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作者  浙江大学医学院附属第二医院  林仙明

患者男性，66岁。因“上腹部疼痛3月余”于1年前来我院就诊，2018年6月15日全麻下行腹腔镜下远端胃大部切除+毕Ⅱ式胃空肠吻合+D2淋巴结清扫术。2018年6月26日病理示:（次全胃）胃窦小弯侧，中分化腺癌，部分为印戒细胞癌（Lauren分型：混合型），大小2.5*1.8 cm，溃疡型，浸润至浆膜下层，脉管及神经侵犯阳性，上、下切缘均阴性，TNM分期：T3N1M0。小弯侧淋巴结2/20阳性，大弯侧淋巴结1/8阳性。免疫组化结果示：c-erbB-2（GC）0，CK7+，CK20-，Mc-1+，Muc-2-，Mc-5AC+，Muc-6+，Ki-67 45%，P53+。

于2018年7月1日~2018年10月17日行紫杉醇（150 mg）+替吉奥（50 mg，2次/日）化疗共5周期，后因患者不能耐受拒绝继续化疗。期间进行复查，2019年1月19日增强CT检查结果见图1。

2019年5月6日因反复腹部疼痛再次来本院就诊，5月7日复查腹部增强CT（图2）示：胃癌术后改变；腹盆腔积液，较前片（2019年1月19日复查CT）增多；肠系膜多发小淋巴结可能大；双肾囊肿；前列腺钙化。

图1  2019年1月19日CT检查情况

图2  2019年5月7日腹部增强CT示可见明显腹水，考虑腹膜转移。

经MDT讨论后，于2019年5月21日~2019年7月23日行紫杉醇（30 mg）+雷替曲塞（4 mg）腹腔灌注化疗共4周期。

3周期腹腔灌注化疗后复查腹部CT（图3）示：胃癌术后改变；腹盆腔积液，较前片（2019年5月7日）稍减少，腹腔引流管留置；双肾囊肿；前列腺钙化。

图3  2019年7月19日CT复查示腹水现象明显减轻

4周期腹腔灌注化疗后复查腹部CT（图4）示：胃癌术后改变；腹盆腔少量积液，较前片（2019年7月19日）略吸收；胆囊底部腺肌症；双肾囊肿；前列腺钙化；腹部部分肠壁水肿增厚；肠系膜浑浊伴多发小淋巴结。

图4  2019年9月8日CT复查情况

后续继续复查腹部CT（图5）示：胃癌术后改变；腹盆腔少量积液，盆腔积液较前片（2019年9月8日）略增多；肠系膜浑浊伴多发小淋巴结。

图5  2019年9月20日CT复查情况

基于影像诊断腹、盆腔少量积液，盆腔积液较前略增多。遂于2019年9月21日行雷替曲塞（2 mg）+紫杉醇（100 mg）腹腔灌注化疗。

后续随访：患者无腹痛，进食及体力情况良好。当地医院CT检查腹腔内未见积液。

聚焦腹腔灌注化疗的用药方案，研究表明，雷替曲塞经腹腔途径给药时腹膜/血浆浓度梯度达到100以上，且无明显个体差异性，符合腹腔化疗药物选择要求。针对雷替曲塞用于胃癌患者腹腔灌注化疗的安全性研究显示，雷替曲塞不增加患者各系统毒性及术后并发症的发生率，安全可行。在已经发布的《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》当中亦明确指出，雷替曲塞作为影响核酸合成的药物被推荐用于腹腔化疗。

针对这例患者的诊疗实践，术后5周期全身化疗结束后半年左右，出现了腹、盆腔积液，此时，给予了紫杉醇+雷替曲塞的联合腹腔灌注化疗治疗，使得腹、盆腔积液得到了有效控制。

亳州市人民医院  王强强

患者女性，82岁。于2018年11月无明显诱因出现进食梗阻，2018年12月就诊我院门诊。行胃镜检查提示：距门齿27~32 cm处见不规则溃疡型新生物突出。病理回报：食管鳞癌。

既往史：既往高血压6年，最高收缩压165 mmHg，舒张压105 mmHg，平日口服吲达帕胺2.5mg po qd治疗，冠心病6年，长期口服拜阿司匹林0.1g qd、 辛伐他汀10mg po qd，间断口服复方丹参滴丸。否认糖尿病史，否认慢性支气管炎等病史。

专科检查：H：158cm  W:65Kg   KPS：80分，无明显阳性体征。

2018年12月21日胸腹部增强CT（图1）示：食管中下段占位，考虑食管癌；两肺少许慢性感染灶，右上肺钙化灶，两侧胸膜稍增厚；左肾小囊肿。

图1  2018年12月21日胸腹部增强CT图像

1.食管中下段鳞癌（cT3N0M0 Ⅱ期）

2.高血压2级（高危）           

3.冠状动脉粥样硬化心脏病

根据国家卫生健康委员会发布的食管癌诊疗规范（2018年版），食管癌患者的诊疗思路和路径如下（图2）。

第一阶段治疗主要包括明确诊断、确定分期、院内多学科讨论（MDT）、家属沟通商议诊疗方案、实施治疗等几个阶段。

在2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南当中，对cT1b-4bN0M0的患者推荐根治性同步放化疗（I级推荐，1A类证据）或对不能耐受同步放化疗的患者推荐根治行放疗（II级推荐，2A类证据）。

考虑患者高龄，手术风险大，患者及家属拒绝手术。2018年12月26日起，给予放疗，计划要求为95%PGTV 60 Gy/28f，PTV 50.4 Gy/28f。放疗过程平稳，期间出现放射性食管炎，Ⅰ度骨髓抑制等轻微副反应。末次放疗时间为2019年2月６日。期间进食哽咽感逐渐缓解，自觉效果可。

2019年2月26日，因“进食梗阻2日”再次入院。2019年3月1日复查胸腹CT（图3），对比患者放疗前影像资料，患者食管肿瘤占位仍明显，导致患者进食哽噎感，患者肿瘤局部控制率欠佳。

图3  2019年3月1日胸腹部增强CT图像

此时，考虑放疗后食管组织僵硬，支架置入有疼痛、出血等风险，完善基线及器官功能评估后，无化疗禁忌，建议化疗。

2019年3月6日~2019年3月29日，给予雷替曲塞（4 mg，d1，21天为1周期）单药全身化疗２周期，期间疗效评估为部分缓解（PR，图4）。

图4  治疗2周期后（2019年4月23日）胸腹部增强CT图像

2019年4月25日~2019年8月28日，继续原方案化疗４周期，期间疗效评估为持续缓解（PR，图5）。

图5  第4周期治疗前（2019年7月2日）胸腹部增强CT图像 

治疗过程中，患者出现1级胃肠道反应，未出现血液毒性、心脏毒性。一般状况良好，进软食无明显哽咽感，无心功能低下表现。 

关于高龄食管癌患者化疗方案的选择，一方面应选用敏感药物，联合足量应用，以期提高肿瘤控制率；另一方面应关注患者的体质状况、生活质量及治疗的依从性等。通过两方面合理的平衡，为患者争取最大程度的受益。本例患者是一位伴基础心脏疾病的高龄患者，通过雷替曲塞治疗，获得了肯定的疗效且不良反应可控。同时应用雷替曲塞具有使用便捷、无需特殊预处理，患者的治疗依从性高等特点。

此外，在患者接受雷替曲塞治疗过程中，也要思考化疗治疗周期如何决定、患者是否需要维持治疗、疾病进展后二线治疗如何选择等问题。通过诊疗指南推荐，抗血管生成药物如阿帕替尼、安罗替尼，免疫检查点抑制剂在食管癌二线及以上治疗中展现了良好前景，这都将为晚期食管癌治疗提供更多选择，使患者获益。

作者：牡丹江肿瘤医院   于政岩 王松 王晶

患者男， 63岁 。直肠癌术后一年半，局部复发12个月。

既往史、肿瘤家族史：平素身体健康， 15年前行阑尾切除术，2年前因外伤出现右胫骨骨折，行内固定术，无特殊异常。

2017年12月19日在北京大学肿瘤医院全麻下行直肠癌低位前切除术，术后出吻合口瘘。

2018年1月27日 患者因肠梗阻行急诊手术、粘连松解、回肠造瘘术，术后恢复尚可。病理回报:直肠隆起型粘液腺癌，伴印戒细胞癌，大小为7x4x4 cm；可见脉管癌栓及神经侵犯，癌组织侵及肠周纤维脂肪组织;伴绒毛管状腺瘤，II级，局灶III级，大小1.5xl.5×1 cm；淋巴结可见癌转移(肠周9/16)，侵及淋巴结被膜外；病理分期: pT3N2b.

2018年3月13日在该院应用XELOX方案化疗一周期，奥沙利铂240 mg+卡培他滨3.5 g (早4片、晚3片)。

2018年4月9日来我院与患者沟通，给予应用上级医院药量维续治疗，在我院开始行全身化疗一周期。化疗后血小板III度下降，给予升血后好转。2018年5月3日开始减量继续化疗四周期。方案为:奥沙利铂200 mg，d1+卡培他滨1.5g，2次/日，口服d1~14，直至2018年8月份结束。

2018年8月复查标记物较前增高，CT示：盆腔呈直肠术后改变，骶尾前可见厚壁持续强化类结节影，与2018年5月23日CT片比较略增大。核磁考虑局部复发。PET-CT示:直肠癌术后改变，右侧腹壁造瘘术后改变，吻合口后旁骶骨前方囊实性密度灶伴糖代谢增高，考虑恶性可能性大（转移）。2018年8月24日复查标记物继续增高（CEA：200.50，CA-72-4:28.17），与放疗科会诊建议转放疗科局部放射治疗及同步卡培他滨口服。

2018年10月完成骶前病灶调强放疗剂量DT6000 cGy/30f，完成盆腔淋巴结调强放疗剂量DT4500 cGy/25f。复查标记物下降（CEA：50.04，CA-72-4:15.8），核磁提示局部增大，考虑为放疗后水肿反应，继续给予卡培他滨口服。

2018年11月12日基因检测结果：基因检测显示为KRAS/BRAF/NRAS野生型。

2018年12月复查标记物增高（CEA:417.90,CA-72-4:111.6），核磁示局部无明显变化，考虑到肿瘤标记物增高，骶前病灶较前无明显变化，仍有病灶残存，另外病人基因检测无BRAF和V600E突变高危因素，故开始给予贝伐珠单抗注射液600 mg靶向治疗及雷替曲塞4 mg静点九周期，期间两周期一复查，标记物持续降低，局部无变化，末次化疗时间2019年9月29日。

2018年05月23日患者双肺可见少许索条影，右侧腹壁可见造瘘口影，直肠区呈术后改变，吻合口见环形致密影，骶前局部软组织略增厚，左肾可见斑状致密影，肝脏、胰腺及脾脏未见明确异常密度，未见明确腹水及腹膜后肿大淋巴结。

2018年08月06日患者双肺可见少许索条影，右侧腹壁可见造瘘口影，直肠区呈术后改变，吻合口见环形致密影，骶前局部软组织略增厚，左肾可见斑状致密影，肝脏、胰腺及脾脏未见明确异常密度，未见明确腹水及腹膜后肿大淋巴结。

2018年12月13日患者盆腔呈直肠术后改变，直肠残端未见具体肿物影;骶尾前可见两类圆形结节影，大小分别为2.5×2.4×1.9 cm及2.1×1.1×2.lcm, T1WI呈稍低信号，T2WI呈不均匀高信号，增强扫描可见持续厚壁强化;右腹壁可见造瘘口。

2019年01月28日盆腔呈直肠术后改变，直肠中段吻合口区未见具体肿物影: 骶尾前可见两类圆形结节影，大小分别为2.5×2.4×1.9cm及2.1×1.1×2.1cm,T1WI呈稍低信号，T2WI呈不均匀高信号，增强扫描可见持续厚壁强化。

肿瘤标记物

近年来，随着靶向治疗药物研发进程以及对肿瘤分子分型相关研究的深入，分子靶向治疗成为晚期结直肠癌(mCRC)综合治疗的新手段，有效改善了mCRC患者的预后，其与化疗药物的联合治疗进一步延长了mCRC患者的生存时间。

患者进行了基因检测显示为KRAS/BRAF/NRAS野生型。对这部分患者来讲，美国国家癌症综合网络(NCCN)结肠癌指南中指出，化疗方案的基础上可加用帕尼单抗或西妥昔单抗。因当时本院帕尼单抗不可及、西妥昔单抗医保报销困难，与患者沟通后给予贝伐珠单抗+雷替曲塞通过化疗联合靶向治疗的方案进一步提高疗效。该联合方案在本例患者的诊疗当中保证了疾病稳定，是临床诊疗实践中可以运用的治疗方案。

我国结直肠癌领域专家共同制定的《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》(以下简称“维持治疗共识”）中指出，对于采用化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗和靶向药物进行维持治疗。

该患者治疗中很好地避免了药物毒性的持续累积，尤其避免了因氟尿嘧啶类药物累积导致的潜在性的心脏毒性的风险，减轻联合化疗+靶向治疗对患者生活质量的影响。目前总生存期（OS）已经21个月。

由此，临床医生需要对mCRC患者进行全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，合理运用各项诊疗手段、选择最恰当的治疗模式。维持治疗这种低毒稳效的治疗策略对于大多数的mCRC患者必不可少，可以显著缓解治疗相关的不良反应，提高患者的生活质量、增加治疗依从性。最终达到保证患者治疗疗效与安全性的双重获益。

山东省立医院  执笔专家：衣巍伟；指导专家：王彩霞

患者男，40岁，既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病病史；无肝炎、结核病病史及密切接触史；否认手术及外伤史，无输血史；无食物及药物过敏史。患者生活规律，无吸烟等不良嗜好，偶尔少量饮酒，育有2女。家人均体健，无家族性遗传病史、肿瘤病史及传染病史。

患者2017年7月3日于我院行腹部CT查体示肝内多发结节灶并远侧肝内胆管扩张，建议活检，遂以“肝占位病变”收入肝胆外科。2017年7月18日结肠镜示，回盲瓣结肠病变（Ca），肠镜病理：（回盲瓣）绒毛状管状高级别腺瘤，可疑取材癌边缘。2017年7月20日行超声引导下肝右叶结节穿刺活检，病理结果为腺癌，组织形态及免疫组化标记不能除外胃肠道来源。免疫组化结果为CK7（+）、CK19（+）、CDX2（+）、CK20（+）、SATB2（+）。结合影像学、肠镜及肝穿刺病理结果，诊断为结肠癌肝转移，遂转入化疗科分别于7月22日、8月13日、8月29日给予奥沙利铂150 mg d1+氟尿嘧啶0.7 g d1+亚叶酸钙700 mg d1+氟尿嘧啶4.25 g civ 46h化疗3周期。

2017年9月15日复查腹部CT示肝内多发结节灶较前明显缩小，评价疗效为部分缓解（PR），于2017年9月16日给予原方案化疗1周期。

经多学科会诊，于2017年10月12日全麻下行腹腔镜辅助右半结肠癌切除术，术后给予对症处理，恢复良好。2017年10月19日病理结果提示为（回盲部升结肠）溃疡型中分化腺癌，切面积2.5 cm×1.5 cm，侵及深肌层；上切线、下切线均未查见癌；肠周淋巴结（2/12枚）查见转移癌；大网膜未查见癌。免疫组化为MS2（+）、MSH6（+）、MLH1（+）、PMS2（+）。

术后于2017于11月4日至2017年12月28日继续给予奥沙利铂150 mg d1+氟尿嘧啶0.7 g d1+亚叶酸钙700 mg d1+氟尿嘧啶4.25 g civ 46h q2w化疗4周期。

2017年11月1日影像图：

2018年1月9日行腹部增强CT示肝左右叶交界处和肝右后叶上段仍可见残留病灶，遂于2018年1月10日行CT引导下肝脏肿瘤微波消融术。消融术后于2018年1月13日给予奥沙利铂150 mg dl+氟尿嘧啶0.7 g dl+亚叶酸钙700 mg dl+氟尿嘧啶4.25 g civ 46h q2w化疗1周期。2018年1月29日给予奥沙利铂150 mg dl+氟尿嘧啶0.7 g dl+亚叶酸钙700 mg dl+氟尿嘧啶4.25 g civ 46h+安维汀400mg d1 q2w方案治疗1周期。因奥沙利铂已达应用总量，遂于2018年2月23日至2018年4月13日给予氟尿嘧啶0.5 g d1+亚叶酸钙700 mg d1+氟尿嘧啶4.25 civ 46h +贝伐珠单抗400 mg d1 q2w治疗3周期。

2018年1月9日影像图：

2018年8月14日行腹部强化CT示肝内见数个类圆形低密度灶，边界模糊，边缘似见强化，病灶较前增大，评价疾病进展（PD）。于2018年8月22日开始行伊立替康340 mg d1+雷替曲塞3.8 mg d1+贝伐珠单抗400 mg d1方案治疗3周期。

2018年10月21日复査胸、腹CT显示，肝脏转移瘤较前缩小，评价为PR，10月22日起再次给予伊立替康340 mg d1+雷替曲塞3.8 mg d1+贝伐珠单抗400 mg d1方案治疗3周期。12月15日查腹部CT显示，左侧斜裂膜结节，较前未见明显变化；结肠癌肝转移术后化疗后改变，评价疾病稳定（SD）。2018年12月18日予以伊立替康360 mg d1+雷替曲塞4 mg d1化疗，计划下周期行肝脏病灶微波消融术。

2018年10月19日影像图：

明确患者无微波消融治疗禁忌，于2019年1月7日行肝脏病灶微波消融术。于2019年1月15日给予伊立替康360 mg d1+雷替曲塞4 mg d1方案进行化疗1周期。于2019年1月29日和2019年2月18日继续给予伊立替康360 mg d1+雷替曲塞4.0 mg d1+贝伐珠单抗400 mg d1方案治疗2周期。

2019年3月4日行胸、全腹（含盆腔）CT提示，患者左侧斜裂胸膜结节，较前未见明显变化；结肠癌肝转移治疗后改变。未见明显肝脏残留与新发病灶，综合评定患者病情稳定。于2019月3月5日和2019年3月21日起继续给予奥沙利铂360 mg d1+雷替曲塞4.0 mg d1+贝伐珠单抗400 mg d1方案治疗2周期。

2019年8月1日复查腹部强化CT示肝内多处低密度灶，边界尚清，增强扫描未见强化。

大约15%~25%的结直肠癌患者同时伴有肝脏转移，其中80%~90%的患者的肝脏转移灶无法手术切除。有一些证据表明与异时性肝转移相比，同时性肝转移常预示着更晚期的疾病状态和更差的预后。因此判断患者是否适宜手术，或是否有可能适宜手术，是处理结直肠癌肝转移过程中的关键问题。该患者初发时为无症状的同时性肝转移，经肝胆外科评估，为可切除的病例。复发风险评分（CRS）为高风险组（原发肿瘤淋巴结阳性、同时性转移、肝转移肿瘤数目＞1个）。对该类患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南I级推荐新辅助化疗+结肠切除术+同期或分期切除/消融等局部治疗手段治疗转移灶+术后辅助化疗。新辅助化疗可减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生，可提高手术根治性切除率。为限制药物性肝损害发生，新辅助化疗的疗程一般限于2~3个月。该患者按照指南推荐，新辅助化疗后行结肠切除术，因个人意愿倾向于微创治疗肝转移，故给予分期肝转移灶微波消融术。术后继续给予辅助化疗。

其新辅助化疗及辅助化疗均采用氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案。故在患者术后辅助化疗后出现肝转移灶的情况下，为避免继续使用氟尿嘧啶类药物的方案而产生交叉耐药导致疗效不佳的情况，挽救治疗给予雷替曲塞联合伊立替康、贝伐珠单抗的方案，仅治疗三周期后患者肝转移灶较前缩小，疗效评价达到PR。在肝转移灶得到明显控制的情况下，暂停贝伐珠单抗的使用，行肝部病灶射频消融术，术后继续应用雷替曲塞联合伊立替康和贝伐珠单抗方案进行治疗。治疗过程中患者耐受性良好，获得良好的疾病控制。

由此可见，结直肠癌肝转移患者全身治疗手段与局部治疗手段时机的把控至关重要，如何制定合理有效的全身治疗手段，积极为患者争取局部治疗机会也值得我们不断深入研究。

江西省肿瘤医院  病例执笔：肖卫云；病例指导：胡爱民

患者自2013年12月无明显诱因出现大便习惯改变，偶尔大便带血，量少、无腹痛腹胀。2014年3月16日，患者在外院行电子肠镜，活组织病理学检查结果提示为（直肠）高级别上皮内瘤变。随后，于2014年3月25日在全身麻醉下行“直肠Dixon术+末端回肠造口+阑尾切除术”，术后病理学检查结果提示为（直肠）中低分化腺癌（隆起型）、浸润至外膜外纤维脂肪组织，脉管内见癌栓、两切缘阴性，淋巴结阳性（7/12）。术后恢复可。

患者为求化疗来我院就诊。门诊以直肠癌术后收治入院，诊断为直肠中低分化腺癌术后，分期T4bN2bM0期。

术后辅助治疗：患者于2014年4月22日至6月12日行mFOLFOX6方案[奥沙利铂150 mg ivgtt d1，亚叶酸钙（CF）400 mg ivgtt d1，5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg iv d1；5-FU 4500 mg civ 46h]进行化疗及同期放疗。但在此过程中出现了过敏性休克，考虑由化疗药物奥沙利铂引起，经抗过敏等治疗后好转。

随后，2014年8月18日至11月11日改行5-FU+CF方案（CF 400 mg ivgtt d1，5-FU 500 mg iv d1；5-FU 4250 mg civ 46h）化疗6个周期。2015年1月9日在外院行“末端回肠造口还纳术”。

一线治疗：2016年8月1日本院胸部CT检查结果示，两肺多发中度强化的小结节较前增大、增多，现最大为1.0 cm×0.9 cm。综合评定为直肠癌术后肺转移复查，较前进展。故于2016年8月3日至9月4日行FOLFIRI方案[伊立替康（CPT-11）290 mg ivgtt d1，CF 400 mg ivgtt d1，5-FU 500 mg iv d1；5-FU 4500 mg civ 46h]化疗3个周期，胃肠道反应I度。后患者因个人原因未行后续化疗。

2016年8月1日胸部CT检查显示肺部病灶：

2017年3月患者来我院复诊，行胸部CT检查，两肺多发结节较前增大，其中大者位于右上肺，大小约为2.0 cm×2.2 cm，综合评定患者疾病进展。

2017年3月27日胸部CT检查结果：

二线治疗：2017年3月30日至9月5日行CPT-11 300 mg ivgtt d1、贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1、雷替曲塞5.1 mg ivgtt d2方案化疗8个周期，胃肠道反应Ⅱ度。2017年6月1日复查CT，原右上肺大小约2.0 cm×2.2 cm结节影现明显缩小，密度较前稀疏，左肺尖一枚结节亦较前缩小，余两肺多发结节较前无明显变化，综合评定患者病情好转。

2017年6月1日胸部CT检查结果：

2017年8月7日再次复查CT提示，两肺多发大小不等结节未见明显变化，部分结节边缘毛糙、分刺，肺内未见明显新增病灶，双侧肺门及纵隔未见明显肿大淋巴结，心膈正常，胸壁诸骨未见明显骨质破坏征象。

2017年9月26日至11月5日行贝伐珠单抗+雷替曲塞方案（贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1，雷替曲塞5.1 mg ivgtt d2）化疗3个周期。2017年12月19日复查胸部CT提示病情稳定，改行贝伐珠单抗维持治疗2个周期。

2018年3月4日复查胸部CT提示，两肺结节稍有增大。遂于2018年3月7日至2019年10月23日改行贝伐珠单抗+ CPT-11+雷替曲塞方案（贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1，雷替曲塞5.1 mg ivgtt d1，CPT-11 300 mg ivgtt d2）化疗25个周期。化疗期间复查胸部CT提示，病灶较前相仿，肿瘤标志物正常。化疗间歇期多次复查病情稳定。

患者直肠癌术后首先采用FOLFOX方案进行术后辅助化疗，后考虑出现奥沙利铂过敏反应，仅使用5-FU+CF方案进行治疗。患者出现肺部转移灶后一线采用FOLFIRI方案进行治疗，后患者病情再次进展，考虑患者既往用药情况，排除化疗禁忌后，决定给患者增加靶向药物的同时，将化疗药物更换为雷替曲塞。令人惊喜的是，患者肺部主要转移灶出现了明显缩小，期间患者始终维持病情稳定，遂单用靶向药物进行维持治疗。

然而，单药靶向治疗不到3个月后复查CT则提示，肺部转移灶再次出现进展征象。综合考虑后，再次加入雷替曲塞、CPT-11进行治疗。随后，治疗期间多次随访，患者病情均较稳定。

由此可见，在目前临床熟知的FOLFOX、FOLFIRI方案效果不佳或患者不耐受的情况下，雷替曲塞联合靶向药物治疗可为患者带来非常好的获益，并且雷替曲塞作为抗叶酸类的细胞毒类化疗药物在联合治疗方案中具有重要作用。

空军军医大学唐都医院  病例执笔：曲直；病例指导：刘理礼

患者男性，30岁，无消化道肿瘤家族史，无基础疾病史。主因“不全性肠梗阻1周，发现结肠癌2天”于2018年4月14日入住我科。

2018年4月5日，患者因“腹部绞痛，水样腹泻1天”入住外院。4月8日在该院行全腹及盆腔增强CT扫描检查结果示：结肠脾区占位性病变，不除外降结肠癌；广泛性腹膜增厚；中量腹腔积液。外周血肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）270.6 ng/ml。4月9日在该院行肠镜检查结果示：距肛门35 cm可见菜花样隆起，边界不清，具体大小不易测量，质脆，几乎占据整个肠腔，管腔狭窄致内镜不能通过；此处取活组织病理学检查；结肠镜下诊断：结肠癌。

2018年4月12日结肠镜活组织病理学检查结果示：（降乙交界）小块黏膜绒毛管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。行腹腔穿刺置管引流术，共引流出约1000 ml血性积液。送腹水细胞学检查，2018年4月16日病理学结果示：（腹水）查见腺癌细胞。免疫组织化学染色检测结果示：CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）。根据肠镜、腹水细胞学结合影像学检查结果，患者临床诊断为：结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜转移癌；恶性腹腔积液。

患者既往治疗历程（2018年4月～2019年5月）：

患者于2018年4月14日为行抗肿瘤治疗收住我科。综合评估后，认为无行根治性手术指征，拟给予腹腔热灌注化疗为主的综合抗肿瘤治疗。

通过外周血进行二代基因测序（NGS）结果示：未检测出KRAS、NRAS、BRAF突变；微卫星稳定（MSS）。考虑患者有不全性肠梗阻表现，而氟尿嘧啶类药物胃肠道副作用大，腹腔用药可能加重肠梗阻；且氟尿嘧啶类药物半衰期短，腹腔作用时间短，腹腔局部给药效果不理想，难以发挥较好的抑瘤作用；另，考虑到西妥昔单抗治疗相关性腹泻可能加重或诱发肠梗阻，初始治疗也应避免使用西妥昔单抗。故于2018年4月17日至11月28日给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+腹腔热灌注雷替曲塞一线治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期；共9个周期。首次治疗后患者不全性肠梗阻消失，排便正常，腹痛消失，ZPS评分由2分变为1分；治疗期间患者外周血CEA水平进行性下降，9个周期治疗后降至22.28 ng/ml；每2个周期行一次影像学CT检查评估，最佳疗效评价为疾病稳定（SD）。9个周期治疗后行全身PET/CT检查结果示：降结肠管壁增厚，伴葡萄糖代谢增高，SUVmax 9.1，少量腹水，腹膜增厚，葡萄糖代谢无增高；余躯干及脑部未见异常代谢征象。

2018年12月25日于我院普外科行全麻下腹腔镜探査及腹腔热灌注化疗术，术中见腹腔内少量黄色浑浊黏稠腹水，大网膜与腹壁、肝脏上缘与膈顶、小肠与网膜、结肠与网膜及小肠间形成广泛粘连；膈顶、腹壁、大网膜、小肠系膜可见广泛灰白色密集转移结节，直径0.2～0.7 cm不等；肝脏大小正常、色暗红、肝脏触诊质软，未触及癌结节；降结肠被覆大网膜与网膜紧密粘连，未见降结肠原发灶，降结肠未触及明显包块。术中诊断为降结肠癌伴腹腔广泛转移。无行结肠癌切除术指征，放置氟尿嘧啶植入剂，给予腹腔热灌注洛铂100 mg化疗。

术后再次就诊于我科，2019年1月14日外周血CEA 16.53 ng/ml，考虑继续给予全身化疗。于2019年1月16日至5月2日行第10～15周期一线治疗，方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 3 mg/m2 ivgtt d1，21天为一个周期。治疗期间疗效评价为SD。2019年5月27日外周血CEA降至11.38 ng/ml。建议患者进入贝伐珠单抗+雷替曲塞维持治疗阶段。患者因个人原因放弃维持治疗，要求停止所有抗肿瘤治疗，进入随访观察期。

本次治疗经历（2019年11月至今）：

2019年11月16日患者因消瘦再次返院复查，外周血CEA升至431.7 ng/ml,胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年4月30日比较，降结肠上段管壁增厚范围、程度较前加重，腹膜增厚程度较前未见明显变化，腹盆腔积液增多。疗效评价为疾病进展（PD）。

本次诊断为结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜、腹腔广泛转移；恶性腹腔、盆腔积液。

考虑患者既往治疗有效，继续给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+雷替曲塞治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期。

3个周期治疗后外周血CEA降至136 ng/ml，胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年11月16日比较，降结肠上段管壁增厚程度较前减轻，腹膜增厚程度较前略减轻，腹水减少。

图1  患者CEA变化趋势

图2  降结肠病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月 、2020年3月）

图3  腹膜病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月、2020年3月）

腹膜是结直肠癌最常见的转移部位之一，仅次于肝转移、肺转移。有数据表明，发生腹膜转移的结直肠癌患者中位生存时间为6～10个月，被认为是肿瘤患者生存的终末阶段。

腹腔热灌注化疗是预防和治疗结直肠癌种植转移的重要方法，其通过温热对广泛种植在浆膜上的转移癌细胞杀伤，使受累浆膜和积液中癌细胞变性凋亡，达到热疗直接杀伤效应、高温药物增敏效应以及正压循环灌注的冲刷作用三效合一，提高治疗有效率。

水溶性胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞已被证实适用于腹腔化疗，可特异性抑制胸苷酸合酶，且分子量更大、减慢清除速率，可在细胞内长时间发挥细胞毒作用。在已经发布的《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》中，雷替曲塞亦被明确推荐。且雷替曲塞消化道副作用轻，整体耐受性好，适合长疗程化疗。

本例患者伴广泛腹腔转移、腹膜转移，符合腹腔热灌注化疗指征；故应用腹腔热灌注化疗有效控制腹腔内病灶及腹水，防止腹腔外转移，配合后续静脉化疗方案维持患者病情稳定，获益显著。在停止化疗6个月肿瘤进展后，再次启动原方案化疗，仍能使外周血CEA大幅度下降，影像学病灶缩小，为患者长生存期赢得了机会。

患者男性，78岁，主因“诊断食管癌1年余，进食梗阻1个月”于2019年3月到亳州市人民医院就诊。患者于2018年1月无明显诱因出现进食梗阻，完善检查后确诊为食管鳞癌；鉴于年龄及心脏问题未行手术治疗，接受4个周期化疗（紫杉醇+顺铂方案，具体剂量不详），末次化疗时间为2018年6月。2019年3月患者自觉进食梗阻，食管造影检查结果示食管狭窄。2019年3月26日胸腹部CT检查结果示：食管癌；肺气肿；左肾囊肿，前列腺增生。自述冠心病史10年，否认高血压病、糖尿病、慢性支气管炎等病史。入院体格检查：一般情况较好，KPS评分为90分，余无特殊。

入院诊断：（1）食管中下段鳞癌（yT3N0M0/Ⅱ期）；（2）冠状动脉粥样硬化性心脏病。

2019年3月26日胸部CT检查：

患者为不可切除局部晚期食管癌，高龄、合并严重心肺疾病，综合院内多学科团队（MDT）讨论意见及患者、家属意愿，决定予根治性放疗。

2019年4月2日开始行放疗，过程平稳，期间出现放射性食管炎、白细胞轻度减少，可控。末次放疗时间为2019年5月13日。放疗期间患者进食哽咽感逐渐缓解。

2019年6月13日复查胸部CT，与放疗前结果对比，食管肿瘤占位仍明显，且患者进食哽咽。疗效评价：肿瘤局部控制欠佳，疾病稳定（SD）。考虑放疗后食管支架置入出血、僵硬等风险，拟行化疗。

2019年6月13日复查胸部CT：

2019年6月14日夜间患者出现两次阵发性心前区不适，每次持续10余分钟，含速效救心丸后缓解。肌钙蛋白正常，心电图检查结果示：窦性心律，ST-T改变。心脏彩超示：左室舒张功能减低，左室下壁基底段心肌收缩增厚率减低，各瓣膜少量反流，心包腔微量积液。心内科急会诊：考虑冠心病、心绞痛；建议口服阿司匹林、辛伐他丁、单硝酸异山梨酯，若症状再发，可硝酸甘油泵入。

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2019版）》对晚期食管癌的一线治疗方案推荐，主要考虑含铂方案或以氟尿嘧啶类药物为基础的方案。鉴于患者既往使用过紫杉醇+顺铂方案，且伴有严重心脏疾病、不适宜选择氟尿嘧啶类药物，《中国食管癌放射治疗指南（2019年版）》中明确推荐“伴有心脏高危因素者可将氟尿嘧啶类药物替换为雷替曲塞”，故自6月17日起予雷替曲塞单药（4 mg，d1，q21d）化疗6个周期，末次化疗时间为2019年11月2日。患者完成前两个周期化疗后进食哽咽感即明显缓解。化疗期间患者心脏情况稳定，仅出现1级胃肠道不良反应；第2、4、6个周期后的疗效评价均为部分缓解（PR）。

2019年12月29日胸部CT检查：

患者目前一般状况良好，进软食无明显哽咽感，无心功能低下表现。

这是一例典型的根据指南/规范推荐意见、充分发挥MDT协作诊疗优势、兼顾患者及家属治疗意愿且最终获得安全、有效治疗的晚期食管癌规范化诊疗病例。此例合并严重心脏基础疾病的高龄患者，2018年1月首次确诊时即为局部晚期食管癌，至今已生存2年余，且目前仍在随访中，生活质量满意。

值得回顾和总结的是，患者在完成第一阶段根治性放疗后1个月（即2019年6月）出现进食哽咽，肿瘤局部控制欠佳，影响生活质量，需要我们谨慎制订下一步治疗策略。其一，从治疗需求层面而言，尽管患者是高龄、晚期食管癌，但一般情况较好、治疗意愿强烈、对生活质量要求较高，下一步的积极治疗无疑是必需的。其二，从方案有效性层面而言，晚期食管癌一线化疗大多采用含铂方案或以氟尿嘧啶类药物为基础的方案，有效率为40%~60%。而患者在2018年1月首次确诊后已使用过紫杉醇+顺铂方案4个周期的化疗，9个月后疾病进展，此次不宜再选择该类方案。其三，从方案安全性层面而言，患者合并有10年冠心病史，且2019年6月入院后冠心病发作，强烈提示不宜选择氟尿嘧啶类药物方案。氟尿嘧啶类药物心脏毒性事件总发生率为30.6%，其中具有心脏病史人群发生率是无心脏病史人群的15.4倍；化疗每增加3个周期，发生率是原来的1.1倍。《中国食管癌放射治疗指南（2019年版）》中明确推荐“伴有心脏高危因素者可将氟尿嘧啶类药物替换为雷替曲塞”，故而我们选择了雷替曲塞单药化疗方案。

雷替曲塞的临床应用范围已非常广泛，除食管癌、结直肠癌等常规消化道肿瘤外，在胸部肿瘤、头颈部肿瘤中也有相应应用。氟尿嘧啶类药物的心脏毒性主要由其代谢机制所致，进入体内后90%经二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)代谢形成F-柠檬酸，竞争性阻断和抑制了三羧酸循环，随着静脉滴注进行，三羧酸循环被抑制的程度不断加深，高能磷酸化合物被耗竭，从而引发心脏毒性。而雷替曲塞作为非氟尿嘧啶类药物，代谢途径不同，不会导致相关代谢产物蓄积，可从根本上避免心脏毒性事件的发生。

从治疗结果来看，本例高龄晚期食管癌患者使用雷替曲塞单药的疗效是确切的，持续获得PR，不良反应轻，无心脏毒性事件发生，耐受性、一般状况、生活质量、依从性都较好；2个周期后进食哽咽即明显缓解，避免了食管支架置入的风险及创伤。有了良好的依从性，患者才能坚持用药，进而才能从治疗中获益。综上，本例患者的治疗经过和结果充分显示，雷替曲塞单药是治疗老年晚期食管癌一种安全有效的方案。

患者女性，61岁，主因 “右下腹胀痛不适半月余，再发加剧2天”于2018年4月23日到当地医院就诊，肠镜检查结果示：结肠肿块；病理学诊断：(升结肠)低级别绒毛状-管状腺瘤，灶区呈高级别改变。全腹部CT检查结果示：考虑回盲部恶性占位性病变并肝脏多发转移。2018年5月9日于外院行肝脏穿刺术，诊断为结肠癌肝转移。患者自述多年前曾行乳腺癌切除术。

2018年5月10日和28日行FOLFOXIRI方案化疗（奥沙利铂110 mg+伊立替康240 mg+5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（CF）560 mg d1+5-FU 3300 mg civ 46h）。因出现Ⅳ度骨髓抑制，6月13日和7月2日行减量化疗（奥沙利铂90 mg+伊立替康180 mg+5-FU/CF 400 mg d1+5-FU 3000 mg civ 46h）。

患者于2018年8月7日到我院复査胸腹部CT结果示：双肺少许纤维灶、小结节；肝脏内团块、结节影。病情评价：疾病进展（PD）。于2018年8月9日和10月10日行肝动脉化疗栓塞术，灌注氟尿嘧啶500 mg+伊立替康200 mg+可载药栓塞微球，栓塞载药100~300 μm微球。2018年8月21日至2019年5月7日予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗共10个周期。期间，第2、4、7、10个周期复查CT评价均为疾病稳定（SD），第10个周期后（2019年5月28日复查）肺内病灶明显好转，建议患者行结肠癌原发灶及转移灶手术切除，但患者及家属鉴于手术风险拒绝。于2019年6月13日和7月4日继续予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗2个周期。

2018年8月7日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

2019年5月28日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

患者因持续低热伴腹部不适，于2019年7月18日接受全麻下右半结肠切除术+肠粘连松解术+腹腔灌注化疗（雷替曲塞联合洛铂）+肠腔减压术+肠吻合术。术后分别于2019年7月19、21和23日行腹腔热灌注化疗。

术后病理学报告：（回盲部）黏液腺癌，符合化疗后改变（Dworak TRG 1级），侵及浆膜下脂肪组织，侵犯回肠及阑尾。脉管内见癌栓，神经未见侵犯。结肠切缘、小肠切缘、环周切缘均未见癌累及。肠旁找及淋巴结6枚，其中2枚见癌组织转移，另见癌结节6枚。（距结肠切缘7.5 cm及4.5 cm）管状腺瘤，腺体轻-中度异型。（距结肠切缘2.0 cm）管状腺瘤，腺体中度异型。送检（腹壁组织）镜下见纤维结缔组织，血管扩张充血及出血，较多慢性炎细胞及组织细胞浸润。

2019年8月30日、10月22日、11月22日、12月18日和2020年1月16日、2月12日，予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗共6个周期。

2020年1月14日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

2020年3月10日复查胸腹部CT结果示：双肺上叶病灶较前增大，子宫直肠陷窝结节较前稍增大；肝内多发病灶及左侧髂窝区结节较前大致相仿。患者病情评价PD，无化疗禁忌证。

2020年3月10日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

于2020年3月11日开始予奥沙利铂200 mg d1+雷替曲塞4.6 mg d1+贝伐珠单抗200 mg d1方案治疗，辅以止吐、护胃等对症治疗。

2020年3月15日血常规检查结果示：白细胞减少（2.51×109/L），血小板降低（71×109/L）。予升血小板、白细胞治疗后好转，患者要求出院。后续拟继续行奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗2~3个周期后进行疗效评价。

目前大肠癌的主流治疗药物种类是明确、经典且有限的，因此，在肿瘤治疗全程中如何科学布局、排兵布阵，通过合理组合药物、优化用药顺序、及早识别和干预毒副反应、充分联合多模式治疗手段，将优秀药物的价值发挥到极致，使患者在每一线治疗中都能接受到相对最安全有效的治疗，对改善患者的总体预后、延长生存时间、提升生活质量是极为重要的，这也是国内中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威学术组织一直致力于及时修订和更新指南的目的和用意。例如，雷替曲塞基于其在国内外随机对照研究（RCT）和真实世界临床实践中良好的疗效、安全性表现和可及性，逐步由最初的三线应用被行业内专家一致在指南中推荐到二线、一线应用。

结合本例患者的治疗经过，总体而言，从其来我院就诊接受二线治疗开始到目前接受三线治疗，我们的治疗思路、策略、模式、方案和结果是规范、综合、安全、有效的，是符合前述的肿瘤治疗趋势的。其一，严格遵循指南推荐意见，在二、三线治疗中都采用了指南推荐的标准方案：伊立替康或奥沙利铂联合雷替曲塞，加上抗血管靶向药物贝伐珠单抗。其二，在二线系统治疗前，合理应用局部治疗手段，针对肝转移灶进行了介入治疗。其三，经系统治疗控制病灶后，适时进行了外科手术治疗，切除原发灶，并于术中、术后进行了腹腔灌注化疗。

可喜的是，尽管患者在外院接受以氟尿嘧啶类药物为基础的FOLFOXIRI方案一线化疗仅3个月就发生了PD，且期间出现了Ⅳ度骨髓抑制，但自二线治疗采用雷替曲塞联合方案到再次发生PD，期间的无进展生存期（PFS）长达17个月，使用10个周期时肺转移灶已明显缩小，使用12个周期后的术后病理学检查显示原发灶Dworak TRG 1级，且安全性、耐受性、生活质量良好——这也是患者得以持续用药的重要因素。作为腹腔灌注化疗的优选药物，雷替曲塞也被应用于本例患者的术中腹腔灌注化疗。

综上，本例患者的治疗结果充分表明，对氟尿嘧啶类药物治疗失败的晚期结肠癌，雷替曲塞无疑是非常安全、有效、可及的选择。在后续的三线治疗中，我们也仍将沿用雷替曲塞联合方案，期待继续观察到惊喜的疗效。