髂静脉狭窄 (IVS) 是晚期慢性静脉疾病（CVD）的常见病理过程，随着时间的推移还会导致髂静脉完全闭塞。地奥司明作为一种静脉活性药物，临床上被广泛应用于CVD的治疗。
近日，一项发表于知名期刊Frontiers in Cardiovascular Medicine（影响因子：6.050）的研究进一步探索了微粉化地奥司明保护静脉功能的机制，该研究结果显示，微粉化地奥司明（商品名：葛泰®）可通过剂量依赖性的方式改善静脉渗漏，维持静脉内皮完整性，这一结果更深入证实了地奥司明的临床价值，同时也为临床应用地奥司明治疗CVD提供了剂量参考。此外，该研究还显示地奥司明具有改善肌肉系统损伤的效果，有望为CVD的治疗带来新靶点和新思路。
为此，本文特邀南京鼓楼医院冉峰教授对该研究进行解读，以期为CVD治疗提供更多启发。
南京鼓楼医院血管外科行政副主任
主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师
中国医师学会硬化治疗科学组副组长
中国微循环学会周围血管疾病专业委员会
颈动脉学组常务委员
中华医学会生物工程学分会干细胞专业委员
国际血管联盟中国分会血管外科学组委员
地奥司明可有效抑制静脉渗漏，保护血管内皮，在CVD治疗中意义重大
本研究中，研究者构建了模拟髂静脉闭塞的髂静脉结扎小鼠模型，结果显示，在结扎后14天，结扎腿双侧灌注比显著增加，且在28天时依旧维持在较高水平，提示结扎侧血流充盈。与单纯结扎组相比，给予微粉化地奥司明后，可有效消除结扎引起的灌注比增加。
CVD患者由于静脉高压，细胞间隙扩张，使得血管渗漏性增加。研究者应用伊文思蓝检测了小鼠体内的血管通透性，结果发现，与假手术组相比，髂静脉闭塞组小鼠的染料含量增加了约2倍，提示血瘀导致了内皮损伤。而给予地奥司明可有效保护血管内皮免受损伤。应用ZO-1免疫荧光染色试验检测内皮屏障的完整性，结果发现，髂静脉闭塞小鼠的肌细胞的细胞间连接受到损坏，而地奥司明能够维持细胞与细胞的连接，保持静脉细胞完整性，从而起到保护血管渗漏的作用。
以上结果表明了地奥司明具有良好的血管保护作用，其可保护血管内皮免受损伤，抑制静脉渗漏，因此可以在CVD的治疗中发挥重要作用。
图1:微粉化地奥司明维持细胞与细胞的连接
地奥司明临床疗效呈现剂量依赖性，
高剂量优于低剂量
针对以上结果，研究者还分析了不同剂量组地奥司明的临床疗效差异。结果发现，40mg/kg/天剂量组（相当于临床4片/天使用剂量）比20mg/kg/天剂量组（相当于临床2片/天使用剂量）的各方面效果均更佳，包括更好地保护血管通透性，更显著地消除结扎引起的灌注比增加以及更好地维持静脉细胞完整性。
这一结果表明，地奥司明是以剂量依赖性的方式发挥保护血管作用的。这也提示临床，高剂量地奥司明可在一定程度上发挥更佳的治疗CVD的疗效。
图2:微粉化地奥司明临床疗效呈现剂量依赖性
地奥司明可维持周围肌肉的收缩，
或可为下肢静脉溃疡带来新思路
CVD患者常表现出肌肉和血管的损伤，例如静脉曲张、静脉溃疡等。由于对分子机制的研究较少，静脉溃疡的治疗效果不佳，患者往往需要长期用药。本研究还对围绕结扎静脉的半膜肌进行了RNA测序，结果发现，地奥司明可通过调控肌动蛋白丝组织及肌肉收缩，改善肌肉系统损伤。这一结果挖掘了CVD的分子机制，或可为未来CVD的治疗提供新的治疗靶点，为治疗下肢静脉溃疡等难治性情况带来新的思路。
图3:微粉化地奥司明显著改善肌肉系统损伤
【点评与讨论】
本研究中，研究者首先通过髂静脉结扎构建了髂静脉闭塞的小鼠模型，并通过一系列试验分析证实，微粉化地奥司明可以以剂量依赖的方式改善髂静脉闭塞导致的静脉通透性增加和组织损伤，降低静脉闭塞引起的炎症应激水平，同时维持静脉完整性。值得一提的是，药物剂量的增加并未带来不良反应的增多，高剂量的微粉化地奥司明具有较好的肝肾安全性。
地奥司明在临床上已广泛用于治疗慢性静脉疾病和痔疮，通过减轻炎症反应，改善静脉张力、改善微循环、促进淋巴回流。本研究的结果证实了微粉化地奥司明在维持静脉完整性和功能方面的剂量依赖性治疗作用，再一次显示了地奥司明在CVD治疗中的临床价值，同时也为临床上地奥司明治疗剂量的选择提供了理论依据。
值得注意的是，研究中关于地奥司明调控肌肉收缩的发现，从分子机制层面为CVD的治疗提供了新的启发，期待研究者们能够对此做更多探索。
转载于中国医学论坛报
