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江苏大学附属医院放疗科  执笔专家：苏玉婷  指导专家：戴春华 

就诊情况

基本情况：患者男，76岁，已婚，2019年6月6日入院。

主诉：食管癌根治术后2年余，发现左锁骨上包块6天。

既往史：患者2017年2月因“进食胸骨后疼痛半月余”，至我院查胃镜示：（距门齿28 cm大弯侧）食管黏膜病变，活检病理：（食管）鳞状上皮中-重度异型增生。于2017年2月23日至上海交通大学医学院附属仁济医院行食管Ⅱb病灶内镜黏膜下剥离术（ESD）。术后病理示：鳞状细胞癌，Ⅰ~Ⅱ级，侵及黏膜肌层，多处脉管内见癌栓。ESD术后仍有进食胸骨后疼痛不适感，体重52 kg（患病前60 kg）。

于2017年4月7日至上海市胸科医院行机器人辅助食管癌根治术。术后病理：食管黏膜局部缺损，周边黏膜下疏松结缔组织内见少量淋巴细胞浸润，局部小血管增生、扩张充血。另送食管圈及贲门切端、食管周围淋巴结1枚（大小为0.8 cm）、“右喉返神经旁”淋巴结4枚（大小为0.3~0.4 cm）、“上段食管旁”淋巴结2枚（大小为0.2 cm）、“左喉返神经旁”淋巴结3枚（大小为0.3~0.6 cm）、“TBL组”淋巴结2枚（大小为1.0 cm）、“隆突下组”淋巴结1枚（大小为0.8 cm）、“贲门左”淋巴结1枚（大小为0.5 cm）、“胃左动脉旁”淋巴结2枚（大小为0.4 cm），未见恶性证据。所送“贲门右淋巴结”、“胃小弯淋巴结”镜检为纤维脂肪组织，未见恶性证据。根治术后1个月出现进食荤菜后腹泻，体重逐渐降低至45 kg，外院定期随访提示病情平稳。

现病史：2019年5月底发现左锁骨上包块，伴下腹隐痛，偶有进食荤菜后腹泻，无进食梗阻，无声嘶、饮水呛咳，无黑便。2019年6月我院门诊查CT提示左锁骨上、腹腔淋巴结肿大，左锁骨上淋巴结穿刺，穿刺涂片示转移性高分化鳞癌。

体格检查：左侧锁骨上淋巴结肿大，大小约为3 cm×3 cm，余全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无明显异常。身高165 cm，体重43 kg，KPS 评分90分。

诊治经过：CT及左锁骨上淋巴结穿刺（穿刺涂片示转移性高分化鳞癌）。

治疗过程

（1）2019年6月7日予替吉奥60 mg d1~14 +奈达铂50 mg d1~2化疗1个周期，化疗前三天予重组人血管内皮抑制素30 mg ivvp×7d抗血管生成治疗。

首次化疗后出现中度胃肠道反应（腹泻、食欲降低，体重降低3 kg），外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度）。

（2）2019年6月10日至7月19日予左锁骨上转移淋巴结60 Gy/30 Fx，腹腔转移淋巴结56 Gy/28 Fx调强放疗，放疗前加甘氨双唑钠增加放疗敏感性。2019年6月28日改为单药替吉奥60 mg d1~14 q3w化疗+重组人血管内皮抑制素1个周期。

放疗结束后下腹隐痛及腹泻逐渐缓解，体重逐渐增至45 kg。2019年7月3日复查CT提示左锁骨上淋巴结及腹腔淋巴结较前稍缩小。

（3）于2019年8月22日和9月12日予信迪利单抗200 mg免疫治疗2次，9月16日予替吉奥60 mg d1~14 q3w化疗+重组人血管内皮抑制素第2程。

期间出现轻度胃肠道反应（腹胀、食欲降低），外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度），无明显免疫相关不良事件（irAEs）。患者诉每天口服化疗药影响食欲，要求改静脉化疗。9月10日复查CT提示左锁骨上淋巴结及腹腔淋巴结较前明显缩小。

（4）2019年10月19日、10月30日、11月22日、12月13日、2020年1月11日予雷替曲塞4 mg d1 q3w化疗5个周期，化疗前三天予重组人血管内皮抑制素30 mg ivvp×7 d抗血管生成治疗，同时于2019年9月30日、10月25日、11月20日、12月13日、2020年1月11日予信迪利单抗200 mg免疫治疗5次。

期间出现外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度），无明显irAEs。2019年12月13日复查CT提示病情平稳，疗效评估达部分缓解（PR）。

（5）2020年3月3日、3月23日、4月15日予重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗200 mg免疫维持治疗。

期间出现外周血白细胞减少（Ⅰ度），无明显irAEs。4月15日复查CT提示病情平稳，疗效评估达PR。

治疗过程梳理

2019年6月：替吉奥+奈达铂+重组人血管内皮抑制素1个周期（腹泻），左侧锁骨上及腹腔转移淋巴结放疗，替吉奥2个周期+重组人血管内皮抑制素（影响食欲），放疗结束后加信迪利单抗。

2019年10月：雷替曲塞5个周期+重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗。

2020年3月：重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗。

患者营养状态（体重、血清白蛋白）在肿瘤治疗过程中的变化：

病例总结

雷替曲塞可应用于老年食管癌患者，毒副作用小，耐受性好；

免疫治疗联合化疗、抗血管生成治疗，使食管癌术后复发患者获益明显。

肿瘤患者治疗中，患者自身感受、营养状况与疗效同样重要。

本共识参照国务院办公厅印发的《国民营养计划 (2017—2030)》中临床营养行动相关内容，以规范临床营养治疗路径应用 FSMP，包括营养筛查、评价、诊断、治疗 4 个步骤，掌握适应证及禁忌证，旨在提高患者个体化营养治疗的质量，从而改善患者的临床结局。针对 FSMP，医疗机构内应设立专门机构实施规范化管理，包含遴选、准入、物流、临床效果评价、不良事件登记以及退出机制。

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特殊医学用途配方食品（food for special medicalpurpose, FSMP）是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群需要的一种配方食品，起到营养治疗的作用。研究和临床实践表明，FSMP 在增强临床治疗效果、促进康复、缩短住院时间、改善患者生活质量方面具有重要的临床意义。

20 世纪 80 年代，国际上就 FSMP 制定了管理措施和（或）相应标准，并形成了较完善的管理体系。2013 年，原国家卫生和计划生育委员会发布了《特殊医学用途配方食品通则》(GB29922—2013)[1] 和《特殊医学用途配方食品良好生产规范》(GB29923—2013) 2 项国家标准 。2015 年发布的《中华人民共和国食品安全法》（以下简称《食品安全法》）中规定：在 FSMP 生产的全过程中，除了需要满足普通食品生产安全要求外，FSMP 的生产企业必须按照有关法律和标准在生产前进行医学和营养学研究，科学证实其产品的安全性及临床应用的效果，以确保生产的产品符合法律和标准。为规范 FSMP 注册行为，国家食品药品监督管理总局 2016 年发布了《特殊医学用途配方食品注册管理办法》（药监局令 24 号），同时针对申请材料、标签要求、稳定性实验、现场核查要点、临床试验要求等，陆续发布了 6个配套文件，形成了“1 个办法 +6 个配套文件”的FSMP 注册管理办法体系 。

本共识参照国务院办公厅印发的《国民营养计划 (2017—2030)》中临床营养行动相关内容，以规范临床营养治疗路径应用 FSMP，包括营养筛查、评价、诊断、治疗 4 个步骤，掌握适应证及禁忌证，旨在提高患者个体化营养治疗的质量，从而改善患者的临床结局。针对 FSMP，医疗机构内应设立专门机构实施规范化管理，包含遴选、准入、物流、临床效果评价、不良事件登记以及退出机制。

患者女性，63岁，主因“直肠癌术后8年余，肺转移1年余”于2019年8月来我院就诊。患者因“直肠癌”在外院于2011年6月1日在全麻下行腹腔镜直肠癌根治术，手术顺利，术后病理学诊断结果不详。自2011年7月起接受XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗8个周期，末次化疗时间为2012年1月。

患者于2017年1月13日在外院行胸部CT检查，考虑肿瘤双肺转移，遂至我院胸外科就诊。住院期间PET/CT及胸部增强CT检查结果示：右下肺占位，考虑恶性病变；右上肺结节，考虑肺内转移。常规病理学检查结果示：（右下肺）腺癌伴坏死。细针穿刺细胞学检查结果示：腺癌。经多学科团队（MDT）会诊讨论，考虑“直肠癌术后肺多发转移”。

于2017年2月12日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg d1+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt，q2w）化疗1个周期。2017年3月24日基因检测结果示：全RAS、BRAF野生型，错配修复（MMR）基因无突变。根据基因检测结果，于2017年4月1日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt）+西妥昔单抗800 mg治疗11个周期。共化疗12个周期，末次化疗时间为2018年3月8日，期间因骨髓毒性延长化疗间期。化疗期间最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。因骨髓抑制反应明显，自2018年3月30日起改用西妥昔单抗800 mg单药维持治疗3个周期。

2017年5月（左）和2018年5月（右）胸部CT检查对比[化疗结束，一线维持治疗3个周期后评估为疾病进展（PD）]：

2018年5月患者复查胸部CT结果示：双肺多发转移灶，评估为PD。自2018年6月1日起行RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗2个周期，其后疗效评估为病灶略有缩小的SD。后继续予此方案治疗4个周期，最佳疗效评估为部分缓解（PR）（第4个周期）。自2018年11月至2019年1月予雷替曲塞4 mg+贝伐珠单抗400 mg方案维持治疗3个周期，其后疗效评估为病灶略有增大的SD。2019年2~5月予RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗4个周期。

2018年5月（左）和2018年8月（右）胸部CT检查对比（二线治疗2个周期后评估为病灶略有缩小的SD）：

 2018年5月（左）和2018年9月（右）胸部CT检查对比（二线治疗4个周期后评估为PR）：

2019年7月22日复查后评估病情为PD。2019年7月30日行经皮穿刺放射性粒子植入术。2019年8月15日胸部CT检查结果示：双肺多发转移灶，部分病灶体积较2019年7月22日检查时增大，且肝内见低密度灶。自2019年8月15日至2020年4月接受瑞戈非尼靶向治疗，发生PD后改为呋喹替尼靶向治疗至今（2020年5月）。

2018年9月（左）和2019年7月（右）胸部CT检查对比（评估为PD）：

2019年7月（左）和2020年3月（右）胸部CT检查对比（三线治疗后评估为SD）：

肺是结直肠癌第二常见的转移部位，仅次于肝脏，且在直肠癌中更易发生。根据本病例的诊断时间来看，当属异时性肺转移。越来越多的证据告诉我们，对于晚期结直肠癌患者，暴露于更多的治疗线数和药物，可显著延长总生存期（OS）。因此，对目前临床可及的化疗方案和靶向药物进行正确应用和合理布局是非常重要的整体治疗策略。

就该例患者自2017年1月首次发现直肠癌术后肺转移、初次到我院就诊至今的整个诊疗过程而言，从最初的一线治疗到目前的三线治疗，无论诊治模式还是治疗方案上，都是规范、标准的。2017年1月，经过充分、完善的影像学、病理学等辅助检查，通过MDT会诊讨论，明确了直肠癌术后肺多发转移的诊断。在基因检测结果明确以前，先予以了转移性结直肠癌标准一线治疗——XELOX方案化疗。治疗时机对肿瘤患者而言尤为宝贵，一线治疗方案的重要性不言而喻。随后根据基因检测结果——RAS野生型，调整了化疗方案，加入了抗血管靶向药物。化疗+靶向方案持续治疗了约1年（13个周期），期间一直为SD状态，能够持续用药1年，可见患者耐受性也是较好的。因此，一线治疗方案的有效性和安全性都无可厚非。随后进入了抗血管靶向单药的一线维持治疗。

但维持治疗仅3个周期，就出现了PD。我们换用了雷替曲塞联合奥沙利铂的化疗方案，抗血管靶向药物也更换为贝伐珠单抗。既往多项研究数据也已充分证实，雷替曲塞用于结直肠癌二线治疗，具有较好的疾病控制率，可使患者更多获益。雷替曲塞虽与氟尿嘧啶都作用于胸苷酸合成酶（TS酶），但作用位点不同，因此不完全交叉耐药；且其半衰期较长（达198 h)，可长时间地发挥抗肿瘤作用。由本病例可看到，二线治疗2个周期后，肺转移病灶就已有所缩小；4个周期后，最佳疗效更是达到了PR，其缩瘤效果显而易见。且二线治疗的无进展生存期（PFS）达1年，一方面显示出含雷替曲塞方案持久的抗肿瘤活性，同时也显示出其良好的安全性、耐受性、可及性和依从性。因为肿瘤治疗是一个长期的过程，除疗效以外，患者的耐受性、生活质量和治疗费用同样是影响其选择治疗药物的重要因素，我们要让患者活得更久的同时还要活得更好。

值得总结的是，二线治疗期间使用6个周期的雷替曲塞+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗、获得PR后，我们随即采用了去奥沙利铂、保留雷替曲塞+贝伐珠单抗的维持治疗，很好地避免了奥沙利铂毒性的持续累积，尽量保证患者较好的生活质量。在3个周期维持治疗后，又再恢复了联合奥沙利铂的方案，保障了疗效。

综上，在晚期结直肠癌治疗过程中，临床医生应对其进行科学的全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，选择最恰当的治疗模式。尤其在一线治疗失败后，这也可谓患者生存期的一个“拐点”，向上还是向下，取决于我们是否能够换用和组合相对最佳的新方案。本例患者的治疗经过表明，对氟尿嘧啶治疗失败后的晚期直肠癌，雷替曲塞联合化疗和抗血管靶向治疗是安全有效的良好选择。

结直肠肿瘤是高发恶性肿瘤，其发病率随年龄增长而逐渐增高。从全世界范围来看，每年 50% 新增结直肠肿瘤患均为 70 岁以上老年患者，其中 25% 是 80 岁以上高龄患者。老年患者术前多有合并症，因而围手术期风险更高。为了更好地应对老年肿瘤患者围术期管理挑战，由中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会围术期医学专委会的相关专家制定老年结直肠肿瘤患者围术期管理专家共识

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结直肠肿瘤在老年人群是高发恶性肿瘤，与中青年相比，老年患者更易罹患其他重要脏器的合并症，并且机体的各项生理储备功能明显降低。因此，老年结直肠肿瘤患者面临更高的围手术期风险，好的营养状态以及积极的营养干预有助于老年结直肠癌患者获得良好临床预后。

结直肠癌患者实施规范化营养治疗首先要筛查营养风险，进而准确评估营养状况，并及时给予营养治疗。营养风险评估 2002（NRS 2002）是由欧洲肠外肠内营养学会于 2002 年提出并推荐使用的一种营养状况评估方法，包括初筛表和终筛表。初筛表包括 4 个问题，简单的反映住院患者的营养状况；终筛表比较详细地评估患者营养状况，根据饮食、体质量、疾病损伤状况的风险及年龄而定。其中，

终筛表得分为 NRS 2002 评分的总得分，总得分≥ 3分者存在营养风险，＜ 3 分者暂无营养风险

术前 2 天鼓励老年结直肠肿瘤患者多饮水且食用碳水化合物丰富的餐食，从而保证患者围手术期处于最佳的合成代谢状态，进而有利于术后伤口愈合和尽快恢复到术前状态。长时间禁食使患者处于代谢的应激状态，可致胰岛素抵抗，不利于降低术后并发症发生率。建议无胃肠道动力障碍患者术前 6 h 禁食固体饮食，术前 2 h 禁食清流质。若患者无糖尿病史，推荐手术 2 h 前饮用 400 mL 含12.5% 碳水化合物的饮料，可减缓饥饿、口渴、焦虑情绪，降低术后胰岛素抵抗和高血糖的发生率。

推荐使用多模式镇痛策略，实施多模式镇痛策略能够促进老年结直肠肿瘤患者术后恢复，将控制术后疼痛的镇痛优势最大化。多模式镇痛策略原则包括通过应用区域阻滞技术和镇痛药物联合使用以控制术后疼痛，使患者早期活动、早期恢复肠道营养以及减轻围手术期应激反应。应该个体化评估每位老年结直肠肿瘤患者术后疼痛的监测情况，并制定相应镇痛方案。

参考文献

[1]中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会. 中国老年结直肠肿瘤患者围手术期管理专家共识(2020版)[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2020, 09(04):325-334

参考文献：

[1]中华医学会外科学分会结直肠外科学组, 中华医学会外科学分会营养支持学组, 中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会. 结直肠癌围手术期营养治疗中国专家共识(2019版)