空军军医大学唐都医院 病例执笔：曲直；病例指导：刘理礼
病史介绍
患者男性，30岁，无消化道肿瘤家族史，无基础疾病史。主因“不全性肠梗阻1周，发现结肠癌2天”于2018年4月14日入住我科。
2018年4月5日，患者因“腹部绞痛，水样腹泻1天”入住外院。4月8日在该院行全腹及盆腔增强CT扫描检查结果示：结肠脾区占位性病变，不除外降结肠癌；广泛性腹膜增厚；中量腹腔积液。外周血肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）270.6 ng/ml。4月9日在该院行肠镜检查结果示：距肛门35 cm可见菜花样隆起，边界不清，具体大小不易测量，质脆，几乎占据整个肠腔，管腔狭窄致内镜不能通过；此处取活组织病理学检查；结肠镜下诊断：结肠癌。
2018年4月12日结肠镜活组织病理学检查结果示：（降乙交界）小块黏膜绒毛管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。行腹腔穿刺置管引流术，共引流出约1000 ml血性积液。送腹水细胞学检查，2018年4月16日病理学结果示：（腹水）查见腺癌细胞。免疫组织化学染色检测结果示：CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）。根据肠镜、腹水细胞学结合影像学检查结果，患者临床诊断为：结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜转移癌；恶性腹腔积液。
治疗经过
患者既往治疗历程（2018年4月～2019年5月）：
患者于2018年4月14日为行抗肿瘤治疗收住我科。综合评估后，认为无行根治性手术指征，拟给予腹腔热灌注化疗为主的综合抗肿瘤治疗。
通过外周血进行二代基因测序（NGS）结果示：未检测出KRAS、NRAS、BRAF突变；微卫星稳定（MSS）。考虑患者有不全性肠梗阻表现，而氟尿嘧啶类药物胃肠道副作用大，腹腔用药可能加重肠梗阻；且氟尿嘧啶类药物半衰期短，腹腔作用时间短，腹腔局部给药效果不理想，难以发挥较好的抑瘤作用；另，考虑到西妥昔单抗治疗相关性腹泻可能加重或诱发肠梗阻，初始治疗也应避免使用西妥昔单抗。故于2018年4月17日至11月28日给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+腹腔热灌注雷替曲塞一线治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期；共9个周期。首次治疗后患者不全性肠梗阻消失，排便正常，腹痛消失，ZPS评分由2分变为1分；治疗期间患者外周血CEA水平进行性下降，9个周期治疗后降至22.28 ng/ml；每2个周期行一次影像学CT检查评估，最佳疗效评价为疾病稳定（SD）。9个周期治疗后行全身PET/CT检查结果示：降结肠管壁增厚，伴葡萄糖代谢增高，SUVmax 9.1，少量腹水，腹膜增厚，葡萄糖代谢无增高；余躯干及脑部未见异常代谢征象。
2018年12月25日于我院普外科行全麻下腹腔镜探査及腹腔热灌注化疗术，术中见腹腔内少量黄色浑浊黏稠腹水，大网膜与腹壁、肝脏上缘与膈顶、小肠与网膜、结肠与网膜及小肠间形成广泛粘连；膈顶、腹壁、大网膜、小肠系膜可见广泛灰白色密集转移结节，直径0.2～0.7 cm不等；肝脏大小正常、色暗红、肝脏触诊质软，未触及癌结节；降结肠被覆大网膜与网膜紧密粘连，未见降结肠原发灶，降结肠未触及明显包块。术中诊断为降结肠癌伴腹腔广泛转移。无行结肠癌切除术指征，放置氟尿嘧啶植入剂，给予腹腔热灌注洛铂100 mg化疗。
术后再次就诊于我科，2019年1月14日外周血CEA 16.53 ng/ml，考虑继续给予全身化疗。于2019年1月16日至5月2日行第10～15周期一线治疗，方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 3 mg/m2 ivgtt d1，21天为一个周期。治疗期间疗效评价为SD。2019年5月27日外周血CEA降至11.38 ng/ml。建议患者进入贝伐珠单抗+雷替曲塞维持治疗阶段。患者因个人原因放弃维持治疗，要求停止所有抗肿瘤治疗，进入随访观察期。
本次治疗经历（2019年11月至今）：
2019年11月16日患者因消瘦再次返院复查，外周血CEA升至431.7 ng/ml,胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年4月30日比较，降结肠上段管壁增厚范围、程度较前加重，腹膜增厚程度较前未见明显变化，腹盆腔积液增多。疗效评价为疾病进展（PD）。
本次诊断为结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜、腹腔广泛转移；恶性腹腔、盆腔积液。
考虑患者既往治疗有效，继续给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+雷替曲塞治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期。
3个周期治疗后外周血CEA降至136 ng/ml，胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年11月16日比较，降结肠上段管壁增厚程度较前减轻，腹膜增厚程度较前略减轻，腹水减少。
图1 患者CEA变化趋势
图2 降结肠病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月 、2020年3月）
图3 腹膜病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月、2020年3月）
病例体会
腹膜是结直肠癌最常见的转移部位之一，仅次于肝转移、肺转移。有数据表明，发生腹膜转移的结直肠癌患者中位生存时间为6～10个月，被认为是肿瘤患者生存的终末阶段。
腹腔热灌注化疗是预防和治疗结直肠癌种植转移的重要方法，其通过温热对广泛种植在浆膜上的转移癌细胞杀伤，使受累浆膜和积液中癌细胞变性凋亡，达到热疗直接杀伤效应、高温药物增敏效应以及正压循环灌注的冲刷作用三效合一，提高治疗有效率。
水溶性胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞已被证实适用于腹腔化疗，可特异性抑制胸苷酸合酶，且分子量更大、减慢清除速率，可在细胞内长时间发挥细胞毒作用。在已经发布的《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》中，雷替曲塞亦被明确推荐。且雷替曲塞消化道副作用轻，整体耐受性好，适合长疗程化疗。
本例患者伴广泛腹腔转移、腹膜转移，符合腹腔热灌注化疗指征；故应用腹腔热灌注化疗有效控制腹腔内病灶及腹水，防止腹腔外转移，配合后续静脉化疗方案维持患者病情稳定，获益显著。在停止化疗6个月肿瘤进展后，再次启动原方案化疗，仍能使外周血CEA大幅度下降，影像学病灶缩小，为患者长生存期赢得了机会。