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【文献速递】复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗Hp感染型消化性溃疡的临床效果

作者

牛敦、王丹

(咸阳市第一人民医院，712000)

来源

临床医学研究与实践 2020年第15期 25-27

摘要

【目的】分析复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗Hp 感染型消化性溃疡（Hp+-PU）的临床效果

【方法】将我院2018年1月至2019年5月收治的100例Hp+-PU患者随机分为对照组（50例，四联治疗）与观察组（50 例，复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法）。比较两组的疗效、Hp根除率、炎症因子水平、胃肠激素水平及生活质量。

【结果】观察组的治疗总有效率及Hp根除率均高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组的IL-8、ET、TNF-α、IL-1β 水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组的PGⅡ、VIP、MTL、CCK 水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组的 PHD、PSD、SOD、TOT 评分均显著升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。

【结论】 复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗Hp+-PU能有效根除 Hp，减轻患者炎症反应，改善胃肠激素水平，提高生存质量，值得临床推广应用。

关键词

消化性溃疡；Hp；复方嗜酸乳杆菌；四联疗法

消化性溃疡（PU）主要指胃及十二指肠发生的慢性溃疡，与幽门螺杆菌（Hp）感染相关，Hp 作用于胃黏膜上皮细胞，促使上皮细胞分泌多种细胞趋化因子，形成炎症浸润，损伤胃黏膜，使胃酸分泌过多，患者出现腹痛、反酸等症状，若不能有效改善溃疡，易发展为消化道出血、癌变等疾病，威胁患者健康^[1]。目前四联疗法是常用治疗方案，通过质子泵抑制剂、抗生素及铋剂联合使用来根除 Hp，修复胃黏膜，但抗生素长期使用易产生耐药性，且会破坏肠道菌群平衡状态^[2]。而复方嗜酸乳杆菌是肠道菌群调整药物，临床常采用其辅助四联疗法治疗 Hp+-PU 患者，可通过各种益生菌抑制 Hp 增殖，又可调节肠道菌群，恢复胃肠动力^[3]。因此，本研究采用复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp+-PU，观察其在根除 Hp、改善炎症水平、胃肠激素水平及生活质量多方面的效果。现报道如下。

资料与方法

1.1 一般资料

将我院2018年1月至2019年5月收治的100例Hp+-PU患者随机分为观察组和对照组，各50例。观察组中，男32例，女18例；年龄32~65岁，平均（46.82±5.47）岁；病程1~4年，平均（3.07±0.42）年；其中胃溃疡25例，十二指肠溃疡14例，复合型溃疡11例。对照组中，男30例，女20例；年龄34~67岁，平均（47.12±5.59）岁；病程 1~5 年，平均（3.13±0.55）年；其中胃溃疡28例，十二指肠溃疡12例，复合型溃疡10例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

纳入标准：符合《消化性溃疡诊断与治疗规范（2016 年，西安）》^[4]中的诊断标准（有规律性的长期胃脘痛，伴有反酸、灼烧感等症状）；经消化内镜及X线钡餐造影检查确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡；经14C-尿素呼气试验（14C-UBT）检测结果显示 C12和C13比值>4，确定为Hp阳性；单个溃疡面积直径<2.0cm；无胃肠手术史。

排除标准：未接受过Hp 根治性治疗，且1周内未服用抗菌药物；1个月内服用过质子泵抑制剂、铋剂；合并消化道出血、胃穿孔等消化系统疾病患者；合并肿瘤、癌变性溃疡；肝肾功能不全等其他器质性疾病患者；妊娠期、哺乳期及精神疾病患者；药物过敏者。

1.2 方法

对照组采用四联疗法。阿莫西林胶囊（厂家：哈药集团制药总厂；批准文号：国药准字H23020932；规格：0.25g），1.0g/次，2 次/d；雷贝拉唑钠肠溶片[厂家：卫材（中国）药业有限公司；批准文号：国药准字J20080040；规格：10 mg]，10 mg/次，1 次/d；盐酸左氧氟沙星胶囊（厂家：上海迪冉郸城制药有限公司；批准文号：国药准字 H20084620；规格：0.1 g），0.2 g/次， 2 次/d；胶体果胶铋胶囊[厂家：海南灵康制药有限公司；批准文号：国药准字H20103071；规格：100mg（以铋计）]，1粒/次， 4次/d，三餐前1h及睡前服用。

观察组在四联疗法基础上服用复方嗜酸乳杆菌片（厂家：通化金马药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H10940114；规格:0.5 g），0.5 g/次，3 次/d。两组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标及疗效评价标准

（1）比较两组患者的疗效及Hp根除率。采用电子胃镜检查患者溃疡愈合情况，疗效评判标准：痊愈为黏膜充血、水肿等症状消失，溃疡面有瘢痕形成，溃疡灶消失；有效为黏膜有轻度充血、水肿症状，溃疡面积减少>50%；无效为症状无明显改善，溃疡面积减少<50%^[5]。治疗总有效率=[（痊愈例数+有效例数）/总例数]×100%。 Hp 根除率以14C-UBT检测（阳性标准：≥100 dpm/mmol CO2）（试验药盒厂家：深圳市中核海德威生物科技有限公司；批准文号：国药准字 H20068129），根除率=（阴性例数/ 总例数）×100%。（2）比较两组患者治疗前、后炎症因子水平。采用 ELISA 法检测白细胞介素-8（IL-8）、内皮素（ET）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平。（3）比较两组患者治疗前、后胃肠激素水平。采用免疫比浊法测定胃蛋白酶Ⅱ（PGⅡ）、血管活性肠肽（VIP）、胃动素（MTL）、胆囊收缩素（CCK）水平。多功能酶标仪（厂家：上海纤检仪器有限公司；型号：M15），试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。（4）比较两组患者治疗前、后生活质量。以我国研制的慢性病患者生命质量测定量表体系共性模块（QLICDGM）量表评估，选择躯体功能（PHD，3 方面），心理功能（PSD，4 方面），社会功能（SOD，3 方面），共 30 个条目，每条目 1~5 分，其中 PHD 40 分，其余两项各 55 分，总分（TOT）150 分，分值越高表明生活质量越好^[6]。

1.4 统计学分析

采用 SPSS22.0 统计学软件进行数据处理，计数资料用 n/%表示，用 χ2 检验，计量资料用x ±s 表示，用 t 检验，以 P<0.05 为差异具有统计学意义。

结果

2.1 两组患者的疗效及 Hp 根除率比较

观察组的治疗总有效率及 Hp 根除率均高于对照组（P<0.05，表1)

【文献速递】复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗Hp感染型消化性溃疡的临床效果

2.2 两组患者治疗前、后炎症因子水平比较

治疗前，两组的IL-8、ET、TNF-α、IL-1β 水平无显著差异（P>0.05）；治疗后，两组的IL-8、ET、TNF-α、IL-1β 水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表2。

【文献速递】复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗Hp感染型消化性溃疡的临床效果

2.3 两组患者治疗前、后胃肠激素水平比较

治疗前，两组的 PGⅡ、VIP、MTL、CCK 水平无显著差异（P>0.05）；治疗后，两组的PGⅡ、VIP、MTL、CCK水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表 3。2.4 两组患者治疗前、后生活质量比较治疗前，两组的 PHD、PSD、SOD、TOT 评分无显著差异（P>0.05）；治疗后，两组的 PHD、PSD、SOD、TOT 评分均显著升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

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讨论

PU 是临床常见的消化系统良性疾病，多发于胃部及十二指肠部位，因胃酸及胃蛋白酶的作用引起黏膜的炎症反应，其发病机制复杂，但Hp感染是学者广泛认同的致病因素。Hp感染后会损伤胃黏膜，使胃壁细胞分泌大量胃酸,加剧溃疡损伤，从而引发慢性萎缩性胃炎、癌变溃疡等病变，影响患者健康状态^[7]。临床治疗以抗 Hp、抑制胃酸分泌、修复黏膜为主，即采用质子泵抑制剂、两种抗生素联合铋剂的标准四联疗法治疗，可有效杀灭Hp，改善胃酸环境，还能保护胃黏膜，具有良好的疗效，但随着耐药菌株的增多，抗生素普遍应用已不能完全根治Hp，且长期用药还会导致肠道菌群紊乱，引发二重感染，而复方嗜酸乳杆菌不仅可抑制Hp增殖，还能纠正肠道菌群，故常辅助四联疗法来促进患者胃肠功能的恢复。张菲^[8]研究显示复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp+-PU 患者能有效根除Hp，且不良反应少，故本研究以此方案治疗患者，显示该方案更有利于根除 Hp、减轻炎症反应及恢复胃肠功能，临床应用价值显著。

溃疡属于免疫炎症反应，Hp感染后会使机体释放大量炎症因子，引起黏膜局部的炎症反应，其中IL-8能促进释放氧自由基损伤黏膜，联导炎症，TNF-α 水平升高会加剧炎症反应，IL-1β 为一种致炎细胞因子，广泛参与机体多种病理损伤过程，ET是在消化道黏膜上合成的内源性缩血管物质，溃疡会使其水平升高，从而减少消化道血流，破坏黏膜屏障作用^[9]。而胃黏膜病变会导致PGⅡ水平降低，MTL主要调节胃肠运动，但水平过高会促进胃酸分泌，加重溃疡病情，CCK 能刺激胃酸分泌，VIP 可舒张胃肠道平滑肌，从而抑制肠道运动，PINP为Ⅰ型前胶原蛋白分解的前胶原肽，Hp感染可引起PINP降低^[10]。本研究结果显示，观察组的治疗总有效率及 Hp 根除率均高于对照组（P<0.05）；治疗后，两组的IL-8、ET、TNF-α、IL-1β 水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；治疗后，两组的PGⅡ、VIP、MTL、CCK水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；治疗后，两组的PHD、PSD、SOD、TOT 评分均显著升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。雷贝拉唑为质子泵抑制剂，可抑制胃酸分泌，迅速提高胃内pH值，发挥显著的杀菌作用，另外阿莫西林和左氧氟沙星具有的广谱抗菌作用，能抑制细菌复制，可有效减轻机体炎症反应；果胶铋可与溃疡面渗出物和黏蛋白结合呈螯合剂，修复胃黏膜损伤，故在四联疗法抗菌、抑胃酸、减轻胃黏膜损伤的治疗基础上联合复方嗜酸乳杆菌通过其中的益生菌群分泌乳酸、细菌素等物质破坏Hp周围的环境，抑制其生长繁殖，加强清除Hp 的效率，同时能促进免疫机制参与抑制反应，具有抑制IL-8、IL-1β等细胞因子的作用^[10]，能有效抗炎、改变胃黏膜微环境、促进溃疡愈合，还能调节肠道菌群、促进胃肠黏膜屏障的修复和胃肠组织的恢复，加快肠道蠕动，促进胃肠激素水平正向恢复，联合使用能充分发挥各药物间的协同作用，增强抗菌作用，改善炎症水平，恢复肠道功能。

综上所述，复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp+-PU 患者能有效清除 Hp，减轻炎症水平，提高胃肠功能，改善生存质量，值得临床推广应用。

参考文献：

[1] 杨艺,孟宪生.消化性溃疡的研究进展[J].世界中医药,2017,12(4): 951-955.

[2] 尚文广.复方嗜酸乳杆菌联合标准三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的临床分析[J].中国现代药物应用,2019,13(6):116118.

[3] 马卉,高辉,黄业斌,等.复方嗜酸乳杆菌联合常规四联疗法治疗幽门螺旋杆菌感染消化性溃疡的疗效观察[J].中华医院感染学杂志, 2017,27(13):2932-2934.

[4] 中华消化杂志编委会.消化性溃疡诊断与治疗规范(2016 年,西安) [J].中华消化杂志,2016,36(8):508-513.

[5] 刘文忠.日本《消化性溃疡循证临床实践指南(2015 年)》解读[J].胃肠病学,2016,21(3):129-137.

[6] 万崇华,周曾芬,段丽萍,等.慢性胃病患者生命质量 QLICD-GM量表测定[J].中国公共卫生,2008,24(12):1451-1453.

[7] 张琪,杨建锋,张筱凤.消化性溃疡患者幽门螺杆菌感染及其耐药率分析[J].中华消化内镜杂志,2015,32(11):751-753.

[8] 张菲.复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp 感染消化性溃疡的疗效及安全性分析[J].基层医学论坛,2019,23(34):4929-4930.

[9] 孟惠茹,黄一茜.内皮素与老年消化性溃疡[J].中国误诊学杂志, 2012,12(7):1627.

[10] 汪湃,冯世兵.PGⅠ、PGⅡ、ET、CGRP 在 Hp 感染的消化性溃疡患者血清中的变化及其意义[J].四川医学,2019,40(1):87-90.

[11] 叶向荣.复方嗜酸乳杆菌对Hp感染消化性溃疡患者胃黏膜IL-8的影响[J].黑龙江医药,2018,31(6):1257-1258.

近期精彩文章：

1、重磅！SCIE期刊证实：复方嗜酸乳杆菌片联合四联方案对难治性幽门螺杆菌感染根除率超过91%

2、新英格兰医学杂志（NEJM）：根治幽门螺旋杆菌，胃癌高危人群患癌风险下降73%

7、益生菌对幽门螺杆菌根除治疗中胃内菌群的影响

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直播进行中：医声无幽·益生无忧——幽门螺杆菌感染专题讲座（三）

本期课程隆重邀请了中山大学第一附属医院曾志荣教授、南京市第一医院张振玉教授、浙江大学医学院附属第二医院杜勤教授，共同探讨如何提高幽门螺杆菌的首次根除率以及幽门螺杆菌耐药后的处理策略！

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直播预告| “高诊无幽”总决赛重磅来袭，谁将问鼎冠军宝座？

10月30日，值此中华医学会第20次全国消化系病学术会议召开之际，我们将在广东省珠海市隆重举办核力欣健“高诊无幽”全国优秀病例演讲大赛总决赛。本次比赛将全程采取线下比赛+线上直播形式。点击识别文末二维码，进入直播界面报名参会，观看直播还有机会领取学分哦！】

“高诊无幽”全国优秀病例演讲大赛是由中国幽门螺杆菌信息中心主办，核力欣健产业（集团）承办的学术项目，希望通过开展幽门螺杆菌优秀临床诊疗病例征集及演讲大赛，鼓励消化领域中青年医师学习与交流，并进一步推动Hp的规范化诊疗。中国幽门螺杆菌消化中心及消化界学术平台将进行全程报道！

披荆斩棘，8位选手成功晋级

核力欣健“高诊无幽”优秀病例演讲大赛于2020年3月底正式启动，从病例征集、筛选、初赛到总决赛共计历时7个月，超过500名消化科的青年医生经过严格筛选，最终20位选手成功晋级初赛。经过4场线上初赛的激烈比拼，最终8位选手凭借优异的案例展示及精彩的演讲脱颖而出晋级全国总决赛。他们分别是来自南京市第一医院朱凯医师、成都市郫都区人民医院徐理茂医师、南京医科大学附属逸夫医院杨焱医师、吉林大学第一医院二部刘广明医师、天津医科大学第二医院江勇医师、海军军医大学第一附属医院吴优医师、西南医科大学附属医院杨丹医师、南京市江宁医院蔡星辰医师。

7月-10月四场线上初赛

学分领取

本次项目设有国家I类/II类学分，观看60min即有机会领取学分哦！

数量有限，发完为止！（需填写报名表单哦）

直播时间

2020年10月30日 13:00-16:00

直播观看方式

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会议日程

直播预告| “高诊无幽”总决赛重磅来袭，谁将问鼎冠军宝座？

《胃癌胃切除手术加速康复外科专家共识(2016)》解读

2016年中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会与《中华消化外科杂志》编辑部共同组织本领域专家，结合文献、专家经验和ERAS在各医疗中心的临床研究结果，通过深入论证，按照循证医学原则制订了《胃癌胃切除手术加速康复外科专家共识(2016)》（以下简称共识），旨在为我国胃癌胃切除手术 ERAS的广泛开展提供依据。

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推荐意见

3.2 术前营养支持治疗

营养不良是患者发生术后并发症的独立预后因素。术前进行必要的营养支持治疗是ＥＲＡＳ的重要内容。

术前营养评估时，出现下列任一种情况，就需要考虑进行≥１周术前营养支持治疗：

（１）血浆Alb＜30.0 g/L。（２）过去６个月内，体质量下降＞10%。（３）BMI＜18.5Kg/m2。（４）主观全面评价(SGA)为 C级。治疗方法首选肠内营养支持治疗。患者Hb＜7.0 g/L 时，是输血治疗的指征。

（证据质量：高；推荐强度：强）

3.4 术前禁食禁饮

胃手术前传统常规处理措施为术前 12 h禁食、6 h禁饮。但有研究结果表明：术前长时间禁食并不能降低术后并发症发生率，反而会引起胰岛素抵抗和术后不适。因此，对无胃肠动力障碍或肠梗阻患者术前6 h可进食固态食物，术前 2 h可饮水。基于大宗病例的研究结果表明：若患者术前未合并糖尿病，麻醉前2 h应口服 12.5%碳水化合物饮品 400 mL；术前 10 h应口服 12.5%碳水化合物饮品 800 mL，此措施可以减轻患者术前饥饿、口渴、焦虑，缩短患者住院时间以及减少术后胰岛素抵抗。（证据质量：高；推荐强度：强）

4.3 放置鼻胃管

胃肠减压与手术并发症无相关关系。已有的研究结果证实：胃切除手术中不放置鼻胃管，可减少患者肺部并发症的发生，缩短肛门排气时间，加快患者恢复经口进食，缩短住院时间。术后应强调恶心、呕吐及腹胀的预防与治疗；若术前就有幽门梗阻、术中胃壁水肿或吻合口存在瘘及出血风险者，建议留置鼻胃管。术后患者如果发生胃潴留、腹胀或严重恶心、呕吐，可以考虑插入鼻胃管进行减压。

（证据质量：高；推荐强度：强）

4.4 放置腹腔引流管

由于胃癌手术淋巴结清扫范围较大，术后清扫创面渗出较多，临床上对胃癌手术患者预防性使用腹腔引流管，期望引流腹腔积液防止腹腔感染，早期发现吻合口瘘以及监测术后出血等。但已有的研究结果证实：胃癌手术后使用腹腔引流管对患者胃胀气、住院间、术后30 d并发症发生率并无影响。因此，建议根据术中情况选择性使用腹腔引流管。如果术中放置了腹腔引流管，患者术后临床恢复正常，建议早期拔除。

（证据质量：中；推荐强度：中）

5.2 围术期液体治疗

液体平衡能够改善胃切除手术患者预后，既应避免因低血容量导致的组织灌注不足和器官功能损害，也应注意容量负荷过多所致的组织水肿和心脏负荷增加。术中以目标导向为基础的治疗策略，可以维持患者合适的循环容量和组织氧供，达到加快术后康复的目的。（证据质量：高；推荐强度：强）

5.3 引流管的管理

尽量减少和尽早拔除各类导管，有助于减少感染等并发症，减少对术后活动的影响。术后不推荐常规使用鼻胃管，仅在发生胃排空障碍时选择性使用。如无特殊情况推荐术后 1~2 d拔除导尿管。不常规推荐留置腹腔引流管，如果留置引流管建议术后早期拔除，在手术创面存在感染以及吻合口漏高风险因素等情况下，建议留置引流管。（证据质量：高；推荐强度：强）

5.4 术后尽快恢复经口进食

胃癌手术患者尽早恢复经口进食及饮水，术后早期肠内营养可促进肠道功能早日恢复，维护肠黏膜功能，防止菌群失调和移位，还可以降低术后感染发生率及缩短术后住院时间。推荐术后清醒即可少量饮水，术后第1天开始口服液体或少量清流质食物 500~1000 mL，以后每天逐渐增量，若口服液体量达到2000~2500 mL/d 的生理需要量时，可以考虑停止静脉输液。一旦患者恢复通气可由流质饮食转为半流饮食。进食量根据胃肠耐受量逐渐增加。术后康复阶段推荐口服营养制剂进行补充。对于术前营养不良患者按原则进行肠内或肠外营养支持治疗，直至口服营养量能满足患者60%能量需要。

（证据质量：高；推荐强度：强）

5.5 术后促进胃肠功能恢复

术后胃肠功能恢复时间是决定患者术后住院时间的主要因素之一。胃手术后由于消化道结构发生改变，以及术中对胃肠的牵拉易引起术后肠麻痹。预防术后肠麻痹的措施包括：多模式镇痛、减少阿片类药物用量、控制液体入量、微创手术、尽量减少留置鼻胃管和腹腔引流管、早期进食和下床活动等。目前缺乏高质量的证据支持使用某种特定药物可刺激胃切除手术后肠功能恢复。（证据质量：高；推荐强度：强）

5.6 术后早期下床活动

早期下床活动可以促进呼吸系统、肌肉骨骼系统等多系统功能恢复，可促进胃肠功能恢复，预防肺部感染、褥疮和深静脉血栓形成。实现早期下床活动应加强术前宣传教育、施行多模式镇痛以及早期拔除胃管、尿管和腹腔引流管等各种导管。推荐术后清醒即可半卧位或适量床上活动，无需去枕平卧 6 h；术后第1天开始下床活动，建立每日活动目标，逐日增加活动量。（证据质量：高；推荐强度：强）

5.7 出院标准及随访

出院基本标准为：无需液体治疗，恢复半流质饮食，经口服镇痛药物可良好止痛，伤口愈合佳，无感染证据，器官功能状态良好，自由活动。针对 ERAS患者应加强出院后的随访和监测，通过电话或门诊指导患者对切口的护理。出院后４８ｈ内应有电话随访；出院后１周进行门诊随访；并且根据病理学检查结果针对患者的辅助治疗进行指导。（证据质量：高；推荐强度：强）

参考文献

[1] 胃癌胃切除手术加速康复外科专家共识(2016版)[J]. 中华消化外科杂志, 2017, 16(001):14-17.

【核力益周秀0043期】药敏试验对Hp根除方案选择重要吗？

【文献速递】微生态制剂在不同人群幽门螺杆菌根除治疗中作用的研究进展

作者

黄雨梅沈成李昌平

(西南医科大学附属医院消化内科，泸州 646000)

来源

中华医学杂志 2020年第100卷第40期3189-3192

摘要

幽门螺杆菌与机体微生物相互影响，共同参与不同疾病的发生发展。在不同人群中，机体微生物群落有所差异，微生物和幽门螺杆菌之间的相互作用对于微生态制剂、微生物群和宿主之间的动力学很重要。本文就不同人群微生物、微生态制剂与幽门螺杆菌的相互关系、治疗作用及研究进展进行综述。

关键词

幽门螺杆菌；人群；微生态制剂；治疗

消化性溃疡（PU）主要指胃及十二指肠发生的慢性溃疡，与幽门螺杆菌（Hp）感染相关，Hp 作用于胃黏膜上皮细胞，促使上皮细胞分泌多种细胞趋化因子，形成炎症浸润，损伤胃黏膜，使胃酸分泌过多，患者出现腹痛、反酸等症状，若不能有效改善溃疡，易发展为消化道出血、癌变等疾病，威胁患者健康^[1]。目前四联疗法是常用治疗方案，通过质子泵抑制剂、抗生素及铋剂联合使用来根除 Hp，修复胃黏膜，但抗生素长期使用易产生耐药性，且会破坏肠道菌群平衡状态^[2]。而复方嗜酸乳杆菌是肠道菌群调整药物，临床常采用其辅助四联疗法治疗 Hp+-PU 患者，可通过各种益生菌抑制 Hp 增殖，又可调节肠道菌群，恢复胃肠动力^[3]。因此，本研究采用复方嗜酸乳杆菌联合四联疗法治疗 Hp+-PU，观察其在根除 Hp、改善炎症水平、胃肠激素水平及生活质量多方面的效果。现报道如下。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一种慢性致病性微生物，大部分时间在胃黏膜层生存，少数时间在唾液、牙菌斑中存在，在蔬菜、水果、水中亦能存活一定时间^[¹^]。一项来自六大洲73个国家的荟萃分析显示，2000至2017年，全球H. pylori感染率约为44.3%，男女感染率分别为46.3%和42.7%，发达国家和发展中国家分别为34.7%和50.8%，成人患病率显著高于儿童（48.6%比32.6%）。感染率最高的地区是拉丁美洲和加勒比地区，感染率最低的是北美洲。尼日利亚感染率最高，为89.7%，而也门感染率较低，为8.9%。不同地区、不同国家感染率不同，可能与年龄、地域、经济、卫生条件、生活习惯等因素相关^[²^]。

近年来，高通量测序技术的迅速发展帮助人们更加清楚地了解胃内存在多种微生物，H. pylori及其他微生物在不同人群中可能不同。H. pylori感染治疗方案中多种抗生素的联合使用可能导致胃肠道菌群失调、产生不同程度的不良反应，可能会降低患者的依从性，这些都导致临床治疗面临一定困难。微生态制剂在不同人群中的应用为防治H. pylori感染、改善人体胃肠菌群失调提供了新的方向。

一、不同人群H. pylori感染与其他微生物的关系

H. pylori感染大多始于儿童时期，在成长过程中，微生物群落逐渐完善，趋近于成人微生物群落。H. pylori感染阴性的儿童和成人胃微生物群的总体组成相似，然而，H. pylori感染阳性儿童的胃微生物群与未感染的同龄人相比有显著差异，根除H. pylori可使儿童胃微生物群落结构恢复到未感染儿童的水平^[³^]。Yang等^[⁴^]发现，H. pylori感染可以诱发儿童胃炎患者肠道菌群移位，与健康对照组（HCG）相比，H. pylori+胃炎组（HPG）和H. pylori-胃炎组（HNG）胃炎患儿粪便标本的厚壁菌/拟杆菌比率明显降低。HPG和HNG粪便中拟杆菌和肠杆菌相对丰度较高，而在HCG粪便中以毛螺菌、双歧杆菌、乳杆菌相对丰度较高。H. pylori感染使儿童胃肠道微生物群落组成结构发生改变，可能与不同抗生素、抑酸剂等药物的耐药性和慢性胃炎、消化不良等慢性胃肠疾病的发生发展有关。

H. pylori感染成年人不同部位微生物群落结构有所差异。在口腔中，当与C14尿素呼气试验（UBT）阴性患者相比，UBT阳性患者中口腔样本假单胞菌和玫瑰单胞菌检出率显著增加，而链球菌、溶血杆菌、嗜血杆菌和梭杆菌检出率明显减少，H. pylori感染改变了人类口腔微生物群^[⁵^]。在H. pylori+/细胞毒素相关蛋白（CagA）+患者中，胃内微生物以变形菌为主，拟杆菌和厚壁菌明显减少，而H. pylori+/CagA-和H. pylori-患者中均以拟杆菌为优势菌群^[⁶^]。在胃组织活检标本中，H. pylori感染伴有消化不良患者以葡萄球菌和乳杆菌为主，H. pylori感染不伴有消化不良患者中链球菌、大肠杆菌、假单胞菌和肺炎克雷伯菌则为优势菌群^[⁷^]。Dash等^[⁸^]发现H. pylori感染的粪便样本肠道微生物群复杂性更高，红蝽菌、肠球菌、琥珀酸弧菌和理研菌在H. pylori感染患者中所占丰度高。但也有研究显示，H. pylori感染阳性和感染阴性人群中胃肠道菌群没有差异^[⁹^]。

肠道微生物与人体健康密切相关，随着年龄的增长，老年人群肠道微生物群落在门的水平上与成年人相似，在属的水平上老年人群肠道菌群稳定性和多样性下降，机会致病菌如肠杆菌和某些变形杆菌增多，产丁酸盐细菌如双歧杆菌和厚壁菌数量明显减少^[¹⁰^]。肠道菌群与代谢系统、免疫系统、神经系统等疾病密不可分，治疗H. pylori可能引起肠道菌群失衡，进一步导致抗生素相关腹泻。

不同国家、不同地区、不同环境、饮食习惯直接或间接影响当地人群胃肠微生物群的组成。来自印度的一项前瞻性研究收集39例快速尿素酶试验（RUT）呈阳性患者的胃窦和胃体黏膜活检标本，用16S rRNA分析其微生物组成，微生物多样性与螺杆菌丰度呈负相关。网络分析表明，H. pylori与胃微生物组分之间存在负交互作用，而其他微生物之间存在正交互作用，表现出较高的簇内共生/协同趋势。跨地域分析比较表明，存在特定区域的微生物丰度分布，根据各地区不同属的样本中位数丰度排序，发现美国和哥伦比亚的样本细菌更相近，印度和中国的样本彼此更相近^[¹¹^]。来自日本的一项研究利用16S rRNA分析粪便样品中乳酸菌的相对丰度，H. pylori感染的重度萎缩性胃炎患者的乳酸菌相对丰度高于轻度萎缩性胃炎患者、非萎缩性胃炎患者（0.591%比0.068%、0.033%，P<0.001）和非H. pylori感染性胃炎患者（0.033%，P<0.001）。在未感染H. pylori的受试者中，性别和年龄与粪便中乳酸菌的相对丰度无关^[¹²^]。也有研究表明，不良饮食生活习惯如吸烟、饮酒与H. pylori感染相关，会增加H. pylori治疗失败的可能性^[¹³^]。

不同治疗方案对于胃肠微生物群落结构有一定影响。与未使用质子泵抑制剂（PPI）的患者相比，接受长期PPI治疗的患者胃液中的微生物群发生了变化，细菌清除率降低，并可能出现细菌过度生长^[¹⁴^]。来自中国台湾地区的最新研究显示，三种方案根除H. pylori治疗结束（第2周）时肠道微生物群的显著变化，伴同疗法和铋剂四联疗法对肠道菌群干扰程度明显大于三联疗法。然而，在治疗的第8周和1年，三联疗法的肠道菌群α和β多样性恢复，伴同治疗和铋剂四联疗法的患者在1年时α和β多样性尚未完全恢复^[¹⁵^]。

慢性H. pylori感染引起的胃炎导致腺体萎缩，导致胃酸分泌受损和胃液pH值升高，从而允许其他细菌、病毒甚至真菌在胃黏膜定植。其他微生物如病毒、真菌也共同参与了机体不同疾病的发生发展。EB病毒（EBV）参与了胃癌发生发展，最新的研究表明，EBV和H. pylori的合并感染与早期胃炎严重程度的增加有关^[¹⁶^]。此外，H. pylori感染与人巨细胞病毒（HCMV）、慢性乙型肝炎病毒（HBV）、慢性丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺陷病毒（HIV）等病毒也有密不可分的关系。老年人和PPI的使用可能会促进人胃中的真菌定植，念珠菌和H. pylori的共同感染或仅酵母菌的感染可能与消化不良疾病有关^[¹⁷^]。

以上研究表明，不同人群的机体微生物组成复杂，处于动态变化之中，H. pylori与机体微生物群共同参与了不同疾病的发生发展。根除H. pylori在短期内会对肠道菌群产生影响，引起肠道菌群内发生变化，但是随着时间的延长，这些改变可以得以恢复。目前还不清楚H. pylori感染本身是否促进了不需要的微生物的生长，或者改变的微生物群是否为H. pylori定植创造了有利条件，未来还需要更多的研究进一步分析H. pylori与微生物之间作用的具体机制，进一步明确对机体的作用。

二、微生态制剂对H. pylori的作用机制

微生态制剂是能促进正常微生物群或抑制致病菌的生长繁殖的一类微生物或微生物制剂。目前，布拉氏酵母菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等是常用的微生态制剂^[¹⁸^]。大量的基础实验已证实，微生态制剂与H. pylori相互作用并可能通过以下作用机制影响H. pylori：（1）分泌代谢产物，抑制H. pylori活性；（2）降低pH值，抑制脲酶活性；（3）竞争黏附宿主，减少H. pylori定植；（4）调节免疫应答，抑制炎症反应等^[¹⁹^,²⁰^,²¹^]。最新研究表明，部分微生态制剂可作为病毒、细菌等的载体，如乳酸菌，尤其是乳酸乳球菌，可以作为抗原载体，用于开发可食用疫苗。Lpp20在乳酸乳球菌中表达并被小鼠血清识别，小鼠经口灌胃感染H. pylori后，血清IgG水平升高，胃脲酶活性降低。此外，H. pyloriCagL基因被克隆到pAMJ2008载体中，并转移到乳酸乳球菌中作为产生CagL抗原的宿主^[²²^,²³^]。微生态制剂有望在未来H. pylori疫苗开发和临床应用中发挥重要作用，为预防H. pylori感染找到新的思路。

三、微生态制剂在不同H. pylori感染人群的临床应用

在H. pylori感染的治疗中，由于抗生素的剂量和不良反应等影响，儿童用药需要引起重视。一项荟萃分析纳入了17项随机对照试验研究，共1 932例儿童患者，比较了加用微生态制剂在亚洲H. pylori感染儿童患者中的疗效和安全性。三联疗法加用微生态制剂显著提高了H. pylori的根除率（RR=1.16，95%CI：1.07~1.26），并降低了总不良反应的发生率（RR=0.40，95%CI：0.34~0.48）。婴儿双歧杆菌+丁酸梭菌对H. pylori的根除率最高（P=0.82），而肠杆菌+丁酸梭菌+粪链球菌对总的不良反应最小（P=0.77），肠球芽孢杆菌+酪酸梭菌+粪便链球菌是14 d三联疗法中最好的补充剂^[²⁴^]。

来自我国的一项多中心、随机、对照研究临床试验招募了234例H. pylori阳性胃炎患者。将患者随机分为三联疗法7 d治疗组（奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林，OCA组）；在OCA组治疗前，每天用含3×107菌落形成单位（CFU）嗜酸乳杆菌进行14 d的治疗（POCA组）；在OCA组治疗后，使用相同的嗜酸乳杆菌治疗14 d（OCAP组）。治疗后经符合研究方案（PP）分析，POCA组（81.6%）和OCAP组（82.4%）的根除率均显著高于OCA组（61.5%）。意向性（ITT）分析显示，POCA组（79.5%）和OCAP组（79.2%）的根除率明显高于OCA组（60.8%）。POCA组、OCAP组和OCA组症状缓解率分别为85.5%、89.2%和87.2%。在标准三联疗法治疗前后联合应用复方嗜酸乳杆菌是提高H. pylori根除率的不错选择^[²⁵^]。2017年世界胃肠病学组织（WGO）益生菌和益生元指南推荐复方嗜酸乳杆菌用于H. pylori根除治疗^[²⁶^]。Cárdenas等^[²⁷^]评估了传统三联疗法添加布拉氏酵母菌对消化道不良反应和微生物群的影响，添加布拉氏酵母菌组降低了可能与肠道菌群变化有关的胃肠道不良反应的发生率，在治疗2周后类杆菌和梭状芽胞杆菌丰富度下降，而肠杆菌丰富度增加。在完成治疗1个月后，两组之间的相对丰度差异保持不变。然而，来自韩国的一项研究显示三联疗法加布拉氏酵母菌既没有增加根除率，也没有减少不良事件的发生^[²⁸^]。

对于老年患者，多个共识指南推荐使用微生态制剂来防治H. pylori根除后引起的肠道菌群失调^[²⁹^]。刘慧敏等^[³⁰^]采用双歧杆菌联合抗H. pylori治疗（枸橼酸铋钾+雷贝拉唑+阿莫西林+克拉霉素）老年溃疡患者，发现联合双歧杆菌组临床有效率（95.71%比82.87%）和H. pylori根除率（92.86%比80.00%）均明显高于对照组（P<0.05），总不良反应发生率（2.86%比14.29%）和复发率（2.86%比15.71%）均明显低于对照组（P<0.05）。治疗后，联合双歧杆菌组治疗后乳杆菌、双歧杆菌数量均明显上升（P<0.05）。然而，对照组肠道内双歧杆菌、乳杆菌数量明显减少（P<0.05），酵母菌、肠杆菌、肠球菌数量明显增加（P<0.05）。双歧杆菌联合常规抗H. pylori治疗老年胃溃疡可有效提高H. pylori根除率和临床疗效，减少不良反应和复发率，改善肠道菌群。老年患者更易耐受微生态制剂，辅助治疗对于老年人缓解症状、提高生活质量有益。

一项荟萃分析纳入18项研究共有3 592例患者，分析了联用微生态制剂在不同年龄、不同地区、不同治疗方案中的疗效及安全性。按研究患者年龄分层的亚组分析显示，补充布拉氏酵母菌可显著提高成人（RR=1.08，95%CI：1.03~1.13，P=0.000 7）和儿童（RR=1.14，95%CI：1.03~1.25，P<0.000 1）的H. pylori根除率。按研究地点分层的亚组分析显示，布拉氏酵母菌补充显著提高了亚洲和非亚洲的根除率（RR=1.07，95%CI：1.03~1.12，P=0.000 3）（RR=1.16，95%CI：1.06~1.28，P=0.002）。按标准根除方案分层的亚组分析显示，补充布拉氏酵母菌可显著提高三联疗法亚组的根除率（RR=1.09，95%CI：1.04~1.14，P=0.000 6），但铋剂四联治疗亚组（RR=1.06，95%CI：0.98~1.16，P=0.14）或序贯治疗亚组（RR=1.15，95%CI：1.00~1.32，P=0.05）的根除率差异无统计学意义。加用布拉氏酵母菌总不良反应的发生率明显低于对照组（18.1%比35.2%，P<0.000 01），尤其是一些胃肠道不良反应如腹泻（RR=0.33，95%CI：0.23~0.47）和便秘（RR=0.37，95%CI：0.23~0.57）^[³¹^]

四、微生态制剂在复发性H. pylori感染中的应用

由于多因素作用，难治性H. pylori感染的治疗成为临床医师面临棘手的问题。难治性H. pylori感染的定义目前国际尚无统一标准，在我国以”标准四联疗法”规范化治疗失败至少3次为基本原则^[³²^]。高昳等^[³³^]对首次根除H. pylori失败的患者发现加用复方嗜酸乳杆菌的三联疗法与对照组相比H. pylori根除率更高（72.9%比54.7%），而口腔异味（5.9%比16.3%）、恶心呕吐（2.4%比12.8%）、便秘（1.2%比10.5%）、腹泻（1.2%比9.3%）等不良反应发生率更低（P<0.05），提示三联疗法加用复方嗜酸乳杆菌对H. pylori感染复发患者疗效更好。一项回顾性研究调查了至少两次根除H. pylori失败的患者。在含四环素和呋喃唑酮的铋剂四联方案治疗10 d作为补救治疗前患者接受了14 d的复方嗜酸乳杆菌治疗。ITT分析根除率为92.0%（95%CI：84.0%~98.0%），PP分析根除率为91.8%（95%CI：83.7%~98.0%）。因此多次根除H. pylori失败的患者可能会受益于微生态制剂的治疗^[³⁴^]。

五、展望

H. pylori与其他微生物、宿主之间有着密不可分的联系。微生态制剂治疗H. pylori感染相关疾病，在不同年龄、不同地区、不同环境、不同治疗方案根除率和不良反应发生率不同，这可能是微生物、宿主、环境共同作用的结果，未来需要进行更深入的基础研究了解微生物、微生态制剂与H. pylori、宿主之间的作用机制，为治疗H. pylori感染相关疾病提供新的治疗靶点，还要设计更多、更严谨的临床研究，探讨最佳方案，为更好地治疗H. pylori感染患者提供更多的依据。

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众口皆碑只因不忘初心，精致典范源于工匠精神。始终坚持以患者为中心，以专业树品牌是益君康^®拥有高度市场认可度和竞争力的根本。未来，核力欣健将继续秉持“让生命更长久，让生活更美好”的企业使命，以优质的产品，专业的推广造福于社会，亦将为塑造优秀的民族医药品牌而不懈努力。

【药品名称】复方嗜酸乳杆菌片

【成份】本品为复方制剂，每片含嗜酸乳杆菌5X10的6次方个；辅料为：淀粉、蔗糖。

【性状】本品为白色或类白色圆形素片，味微甜，有引湿性。　　

【作用类别】本品为消化药类非处方药药品。

【药理作用】本品是由中国株嗜酸乳杆菌，日本株嗜酸乳杆菌，粪链球菌和枯草杆菌等四种菌粉组成的复方片剂。为肠道菌群调整药。可分解糖类产生乳酸，提高肠道酸度，从而抑制肠道致病菌繁殖。

【适应症】用于肠道菌群失调引起的肠功能紊乱，如轻型急性腹泻等。

【规格】0.5g（每1克含嗜酸乳杆菌10的7次方个）

【用法用量】口服。成人一次1-2片，一日3次。

全面改善胃肠功能紊乱，无需冷藏更方便

热烈祝贺“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”顺利召开

2021年5月21日，由天津市医学会消化分会幽门螺杆菌学组及微生态学组主办，核力欣健产业(集团)承办的“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”暨“高诊无幽益君康学术研讨会-天津站”在天津津利华大酒店隆重召开。

中国医师协会消化医师分会常务理事、天津市医师协会消化医师分会会长、天津市医学会消化病学分会及消化内镜分会副主任委员、天津市幽门螺杆菌学组组长、本次大会主席张志广教授作开幕致辞，并进行《幽门螺杆菌治疗进展》的专题报告。

天津医科大学总医院消化科主任医师、中华医学会消化分会幽门螺杆菌学组委员、天津市幽门螺杆菌学组副组长姜葵教授作《关注难治性幽门螺杆菌的诊治及相关菌群失调》的报告。

两位教授在报告中都强调了复方嗜酸乳杆菌片在根除幽门螺杆菌中的重要作用，可配合三联/四联提高根除率，降低抗生素所引发的副作用，还可用于反复根除失败患者的补救治疗。

热烈祝贺“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”顺利召开

武警特色医学中心消化内科兼内镜中心主任、武警部队消化系统疾病研究所所长、天津市肝胰纤维化与分子诊疗重点实验室主任夏时海教授，就《慢性胃炎的诊治进展》进行分享。

天津医科大学总医院徐昕副主任及天津医科大学第二医院江勇副主任介绍了两例幽门螺杆菌的病例，从诊断、治疗到愈后进行了深入浅出的分享与交流互动。

热烈祝贺“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”顺利召开

本次会议，来自天津地区各大医院的六十多位消化科医生汇聚一堂，共同探讨并学习交流幽门螺杆菌的最新诊疗方案。核力欣健产业(集团)大力支持、积极参与学术交流，受到了参会专家及医生、代表的高度认可。

热烈祝贺“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”顺利召开

复方嗜酸乳杆菌片是国内无需冷藏的四联活菌制剂，由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌及枯草杆菌组成。在世界胃肠病学组织（WGO）2017年发布的《益生菌与益生元》全球指南中，复方嗜酸乳杆菌片是国内唯一被推荐在一线治疗方案中提高Hp根除率的微生态制剂。

热烈祝贺“天津市幽门螺杆菌及肠道微生态临床新进展高峰论坛”顺利召开