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来自22个医院的600位毛支炎患儿随机分为四组：对照组、IFNα1b肌注组、IFNα1b雾化吸入低剂量组、IFNα1b雾化吸入高剂量组，治疗方案详见下表1。

表1. 病人分组及对应治疗方案

· 基础生命体征（体温、呼吸速率、脉搏等）；

· 疗效评价：毛支炎症状，包括咳嗽、喘息、氧合、肺啰音、三凹征等；

· 安全指标：患者的体温变化、流感样症状的发生率、皮疹、疲劳和嗜睡、食欲下降以及治疗期间的其他不良事件。

经Kruskal-Wallis统计得出，在基线期，各组患儿的年龄、咳嗽评分、喘息评分、氧饱和度无明显差异。

Chi-squared统计得出，各组患儿在性别、发烧、胸部影像学、抗生素使用情况在基线期无明显差异，而对照组的三凹征发生率显著比其他组别低（经分析对结果并无影响）。

·  IFNα1b治疗组与对照组咳嗽评分的显著性差异分析

四组患儿在第1和第3天，第3和第5天的咳嗽评分变化在组间存在显著性差异；而在第5和7天的咳嗽评分差异，四组患儿则无显著差别；这说明IFN对咳嗽的治疗效果的差异出现在治疗早期。

对四组患儿的咳嗽评分组间比较：

第1和第3天差别：IFNα1b雾化吸入高剂量组与对照组有明显区别，而另外两组没有。

第3和第5天差别：IFNα1b治疗组均与对照组有明显区别。

这表明IFN治疗均有用，且高剂量IFN α1b治疗在早期疗效更佳。

· IFNα1b治疗组与对照组咳嗽评分（父母评估）的显著性差异分析

四组患儿在第1和第3天的咳嗽评分变化（父母评估）在组间存在显著性差异（P＜0.001）；而在第3和第5天，第5和7天的咳嗽评分差异，四组患儿则无显著差别；这说明IFN对咳嗽治疗效果的差异出现在治疗早期。

对四组患儿的咳嗽评分（父母评估）两两比较：

第1和第3天差别：IFNα1b治疗组与对照组相比，均有明显区别。

第3和第5天差别：IFNα1b组均与对照组无明显区别，且三个干扰素治疗之间也无明显区别。

这表明，经父母评估的结果为IFN在早期治疗有明显的效果，在后期则没有区别。

· IFNα1b治疗组与对照组喘息评分的显著性差异分析

四组患儿在第3和第5天的喘息评分在组间存在显著性差异（P＜0.001）；而在第1和第3天，第5和7天的咳嗽评分差异，四组患儿则无显著差别；这说明IFN对喘息的治疗效果最佳出现在第3-5天。

对四组患儿的喘息评分组间比较：

第1和第3天差别：四组患儿的喘息评分无明显差别。

第3和第5天差别：IFNα1b雾化低剂量组均与对照组有显著性差异，而另外两个IFN组则没有。

这表明在第3和第5天，低剂量的IFN反而对喘息这一症状有较好的治疗效果，但IFN组之间并无显著差异。

·  安全性评价

肌肉注射的患儿中，均无因肌注引发的不良反应发生，如疼痛、红肿。

患儿无支气管痉挛，无严重并发症，缓解后无发热复发，精神状态无减退。

少数患者（5例）出现轻微不良反应，但经对症治疗后均恢复。

参考文献

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1. 定义：

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染：指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或HBV 脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性6个月以上。

慢性乙型肝炎（CHB）：指由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。

2. 传播

HBV主要经母婴、血液和性接触传播。在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划后，母婴传播已大幅度减少。HBV不经过呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触不会传染HBV。

3. 自然史和发病机制

CHB 的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，而是通过免疫应答导致肝细胞损伤及炎症坏死，而炎症坏死的持续存在或反复出现，是慢性HBV感染者进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）的重要因素。

检测方法

1. HBV血清学检测：目前为HBV 感染的首选检测方法

2. HBV DNA定量检测：主要用于判断HBV复制水平，用于抗病毒治疗适应证的选择和疗效判断。

3. 生物化学检查［5］：包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）、血清胆红素、外周血常规检测、甲胎蛋白（AFP）等。

4. 肝纤维化无创性诊断检查： APRI 评分可用于肝硬化的评估；FIB⁃4：FIB⁃4基于ALT、AST、血小板和患者年龄来计算，可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期；TE作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；

检测策略

建议对未进行乙型肝炎免疫的儿童以及既往未进行HBV相关检查的18岁以上人群在健康体检或临床就诊时进行HBsAg 和抗⁃HBs 检测，如HBsAg 阳性，提示存在HBV感染，再进一步检查HBeAg、抗⁃HBe、抗⁃HBc、抗⁃HBc IgM、HBV DNA、肝功能和腹部超声。

慢性HBV感染分类

1. 慢性HBV 携带状态：又称HBeAg 阳性慢性HBV感染。多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT 和AST 在正常范围，HBV DNA 通常处于高水平（>2×107 IU/ml），血清HBsAg 较高（通常>1×104 IU/ml），肝组织学检查无明显炎症坏死或纤维化。

2. HBeAg阳性CHB：患者处于免疫清除期。血清HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBV DNA 阳性（通常>2×104 IU/ml），ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有明显炎症坏死和/或纤维化。

3. 非活动性HBsAg携带状态：又称HBeAg阴性慢性HBV感染。为免疫控制期，血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗⁃HBe阳性或阴性，HBV DNA<2×103 IU/ml，HBsAg<1×103 IU/ml，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常。范围。影像检查无肝硬化征象，肝组织学检查显示组织学活动指数（HAI）评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

4. HBeAg阴性CHB：为再活动期。血清HBsAg阳性，HBeAg 持续阴性，HBV DNA 阳性（通常≥2×103 IU/ml），ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。

5. 隐匿性HBV感染（OBI）：其定义为血清HBsAg 阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性。除HBV DNA阳性外，80% 患者可有血清抗⁃HBs、抗⁃HBe 和/或抗⁃HBc阳性，称为血清学阳性OBI；1%~20%的OBI患者的血清学标志物均为阴性，称为血清学阴性OBI。诊断主要通过HBV DNA 检测，尤其对抗⁃HBc持续阳性者。其发生机制尚不完全明确。

6. 乙型肝炎肝硬化：乙型肝炎肝硬化的诊断符合下列（1）和（2）者为病理学诊断，符合（1）和（3）者为临床诊断。

1) 病史及血液检查有HBV现症感染（HBsAg阳性），或有明确的慢性HBV 感染史（既往HBsAg阳性>6个月，目前HBsAg阴性、抗⁃HBc阳性）且除外其他病因者。

2) 肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现。

3) 符合以下5项中的2项及以上者，并排除非肝硬化性门静脉高压者：

①影像学检查显示肝硬化和/或门脉高压征象。

②内镜检查显示食管胃底静脉曲张。

③肝脏TE测定显示肝脏硬度符合肝硬化。

④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35 g/L）和/或凝血酶原时间延长（较对照延长>3 s）。

⑤外周血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。

当患者出现以下症状，建议转诊：

1.紧急转诊：当CHB患者出现急性发作，需要住院治疗时，应考虑及时紧急转诊。

1) CHB急性发作：患者有明显的腹胀、纳差、黄疸等明显的肝炎临床症状，肝功能化验明显异常，例如ALT>5倍ULN，或1周内血清总胆红素和ALT急剧升高。

2) 重型肝炎（肝衰竭）：加强对重症肝炎的识别，如CHB患者出现极度乏力、食欲明显降低、重度腹胀等症状，神经、精神症状（性格改变、烦躁不安、嗜睡、昏迷等肝性脑病表现），有明显出血、扑翼样震颤等现象时，应紧急转诊。

2.普通转诊：

（1）初诊肝硬化、HCC患者建议转诊专科。

（2）免疫抑制剂治疗或癌症化疗的患者。

（3）CHB 经抗病毒治疗6个月，ALT仍持续异常和/或HBV DNA阳性患者，应转诊到专科，考虑药物治疗应答不佳，并寻找肝功异常其他原因。

（4）肾功能不全患者。

（5）HBV合并HCV、HIV感染。

（6）妊娠期女性（HBV DNA 阳性者）。

（7）青少年及儿童患者。

（8）其他：由于其他因素无法处理者。

Ø 抗病毒治疗的适应证

抗病毒治疗目前主要依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗。

1. 血清HBV DNA阳性的CHB患者：若ALT持续异常（>1倍ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，均应考虑开始抗病毒治疗。导致ALT升高的其他原因包括：其他病原体感染、药物性肝损伤、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、全身系统性疾病累及肝脏等其他因素。同时也应排除应用保肝降酶药物后ALT暂时性正常。

2. 肝硬化：代偿期肝硬化者，无论ALT 和HBeAg状态，只要HBV DNA可检测到，均建议积极抗病毒治疗。对失代偿期肝硬化者，只要HBsAg阳性者，均建议抗病毒治疗。

3. 血清HBV DNA 阳性、ALT正常者有以下情形之一者，疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：

1) 肝组织学存在明显的肝脏炎症（G2级及以上）或肝纤维化（S2级及以上）。

2) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），有肝硬化或肝癌家族史且年龄>30岁者。

3) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），无肝硬化或肝癌家族史，年龄>30岁者，建议行无创肝纤维化检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化者。

4) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），有HBV相关的肝外表现者（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。

Ø 抗病毒治疗的药物

1) Nas治疗：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦为首选的NAs药物，可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，总体的耐药率发生较低，长期应用可显著减低肝硬化并发症和HCC的发生率，减低肝脏相关和全因死亡率。NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、低磷性骨病（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、肌炎或横纹肌溶解（服用替比夫定或拉米夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韦和替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，对肾功能进行评估，以减少风险。治疗中根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶（CK）等，必要时可检测血磷、乳酸和肾小管功能，若出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应及时调整抗病毒方案，并给予积极的相应治疗干预。

2) 干扰素⁃α治疗：我国已批准聚乙二醇干扰素（Peg⁃IFN⁃α）和普通干扰素（IFN⁃α）用于治疗慢性乙型肝炎，前者仅需1周注射1次。由于干扰素的治疗较复杂，建议专科治疗和管理。

1) 加强HBV检测，及早发现HBV感染者鼓励所有医疗机构、社区进行HBV检测服务，并制定和实施有关提高HBV检测率和上下联动管理的策略。一旦确诊慢性HBV感染者，即纳入慢性HBV感染分级管理，初次评估要询问患者的肝硬化和HCC家族史、饮酒史以及免疫接种史，并定期对患者评估和随访。根据各个地区和基层的条件及能力，扩展服务内容，建立起主要的诊断、治疗在医院，筛查、随访、管理在基层的上下联合管理系统。

2) 慢性HBV 携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者的监测建议每6~12个月进行血常规、生物化学、HBV血清学标志物、AFP、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查，必要时进行肝活组织检查，若符合抗病毒治疗指征，及时启动治疗。

3) 抗病毒治疗中的监测定期监测治疗疗效、用药依从性，以及耐药情况和不良反应。应用NAs类药物患者，建议每3~6个月监测血常规、肝脏生物化学指标、HBV DNA 定量和HBV血清学标志物、肝脏硬度值测定；对于无肝硬化者建议每6个月1次腹部超声检查和AFP等，对于有肝硬化者则建议最好每3个月1次；必要时做增强CT或增强MRI 以早期发现HCC。服用富马酸替诺福韦酯治疗者，每6~12 个月监测1 次血磷和肾功能。

原文链接：慢性乙型肝炎基层诊疗指南（实践版·2020） (lcgdbzz.org)

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推荐意见：在外阴及阴道区域，新发且近期增大的、不对称色素沉着的病灶需警惕黑色素瘤。

· 外阴黑色素瘤的主要临床表现有外阴肿块、疼痛、出血和瘙痒等，少数患者无任何症状。病灶通常为不规则着色且边界不对称的结节、息肉、丘疹或斑点，表面可有溃疡。阴道黑色素瘤最常见的症状是阴道流血，其次有阴道肿块、疼痛或异常排液等。

· 外阴黑色素瘤常为新发病灶，需与色素痣鉴别，但应警惕色素痣的早期恶变症状［2］。鉴别要点归纳为ABCDE原则：

A（asymmetric）非对称性：色素病变不对称；

B（border irregularity）边缘不规则：边缘有切迹或呈锯齿状，正常色素痣常为圆形或椭圆形；

C（color variation）颜色改变：黑色素瘤的颜色较多，主要为污浊的黑色，也可呈褐、棕、白、红、蓝或粉色，正常色素痣常为单色；

D（diameter）直径：黑色素瘤通常直径＞5mm或短期内（几周或几个月内）明显增大；

E（elevation）隆起：早期黑色素瘤的瘤体可有轻微隆起。

推荐意见：推荐完整切除活检，病灶较大时可行Keyes活检或部分切取活检。推荐腹股沟淋巴结超声、胸部CT和腹盆腔增强CT作为主要的影像学检查方法。存在淋巴或远处转移者需行颅脑增强MRI。晚期、转移患者检测LDH有一定意义。

1. 病灶活检

· 对可疑的色素性病灶建议完整切除，距周边切缘0.1～0.3cm；

· 外阴病灶较大者可考虑打孔活检（如图1）；

· 不推荐冰冻病理检查。

2. 影像学检查

· 腹股沟淋巴结超声检查: 可对浅表淋巴结的形态、边缘、内部结构及异常血流进行评估，协助判定腹股沟淋巴结转移情况（敏感度86%，特异度96%）。

· 超声联合细针穿刺活检（FNAC）：评估阳性淋巴结的敏感度达93%，特异度达100%。

· MRI：平扫及增强扫描能清晰显示病灶及周围组织的浸润情况，可为手术方案的制定提供重要信息。推荐存在淋巴转移或远处转移的患者，进行颅脑增强MRI。

· CT：平扫及增强扫描对黑色素瘤的远处转移、分期及疗效评估具有重要参考价值。

3. 血清肿瘤标志物

黑色素瘤缺乏特异性的血清肿瘤标志物。有研究发现，乳酸脱氢酶（LDH）升高可能预示复发或转移。早期黑色素瘤患者LDH敏感度低。

推荐意见：需认识外阴、阴道各段区域淋巴转移路径，指导手术切除淋巴结部位和范围。规范的病理报告需包括常规病理项目和预后相关的组织学指标。相关免疫组化染色有助于诊断和鉴别诊断。推荐基因检测寻找相关治疗靶点。

· 转移途径

外阴、阴道黑色素瘤除直接浸润外，可通过淋巴或血行转移。约2/3的转移局限于区域淋巴结。区域转移主要表现为卫星转移、中途转移/移行转移、微卫星转移和淋巴结转移。

· 病理报告规范

除肿瘤的部位及大小外，外阴、阴道黑色素瘤的病理报告应包括以下内容：（1）组织学类型。（2）肿瘤的Breslow厚度（mm）。（3）有无溃疡。（4）有丝分裂率。（5）有无微卫星灶。（6）侧切缘及深切缘情况

· 免疫组化检测

常用的黑色素瘤特征性标志物有S-100蛋白、HMB45、Melan A和酪氨酸酶等。黑色素瘤对S-100蛋白的敏感度最高，但特异度差。HMB45、Melan A和酪氨酸酶等特异度较高，但敏感度不一。

· 基因检测

基因检测既能辅助疑难病例的诊断，又能用于指导靶向药物的临床应用。建议所有存在淋巴结转移或远处转移的患者进行基因检测。

推荐意见：外阴黑色素瘤采用AJCC第8版的TNM黑色素瘤分期系统。阴道黑色素瘤尚无推荐的分期系统，可参考FIGO阴道癌及AJCC黑色素瘤2种分期系统。

黑色素瘤的治疗进入了快速更迭的时代，IFN不再作为首选推荐，化疗仍有一定的价值，放疗仅适宜于无法手术切除的晚期或手术后复发、转移的患者。靶点治疗药物层出不穷，PD-1抗体和靶向治疗在外阴、阴道黑色素瘤中尚需要更多的数据考证，但是手术切除仍然是外阴、阴道黑色素瘤治疗的基石。

· 手术

WLE是外阴、阴道黑色素瘤的主要手术方式。依据Breslow厚度决定阴性切缘距离。推荐Breslow厚度≤1mm，阴性切缘距离为1.0cm；Breslow厚度＞1mm，阴性切缘距离为2.0cm。病灶广泛、弥散的阴道黑色素瘤推荐行全阴道±全子宫（±双附件）切除术。Ⅰ/Ⅱ期患者推荐WLE +SLNB。Ⅲ/Ⅳ期患者推荐WLE +CLND。

· 放疗

放疗用于无法手术切除的晚期患者的初始治疗或手术后复发、转移的患者。不推荐术后常规补充放疗和术前放疗。局部晚期的患者可考虑放疗联合化疗或免疫治疗。

· 细胞因子

1. 干扰素（IFN）

干扰素（IFN） IFN是第一个用于黑色素瘤辅助治疗的药物。高剂量IFN曾用于ⅡB～Ⅳ期高危黑色素瘤患者的术后辅助治疗，推荐治疗1年，具体用药方案为：静脉注射1500万U/m2 ，每周1～5d，共4周；然后皮下注射900万U/m2 ，每周3次，共48周。

2. 白介素-2（IL-2）

IL-2目前作为二线治疗，推荐用于免疫检查点抑制剂和靶向治疗无效的黑色素瘤。

· 化疗

术前或术后化疗（±贝伐珠单抗）对外阴、阴道黑色素瘤有效率低。晚期转移性黑色素瘤在免疫检查点抑制剂和靶向治疗发生耐药时再考虑化疗。

· 免疫检查点抑制剂

KIT抑制剂（伊马替尼）可作为具有KIT突变的不可切除或晚期转移性黑色素瘤的二线治疗用药。达拉非尼联合曲美替尼、维罗非尼联合卡比替尼、康奈非尼联合比美替尼可考虑用于BRAF V600E/K突变的不可切除性或晚期外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗。特瑞普利单抗联合阿昔替尼和（或）抗血管生成药物可考虑用于不可切除性或晚期转移性外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗。

3. 伊匹木单抗（Ipilimumab）

伊匹木单抗能延长不可切除或转移性皮肤型黑色素无进展生存期（PFS）和OS，肿瘤的客观缓解率12%～19%。高剂量伊匹木单抗（10mg/kg）不良反应明显，小剂量伊匹木单抗（3mg/kg）不仅未降低生存获益，而且减少了毒副反应。

4. PD-1抗体-纳武利尤单抗（Nivolumab）与帕姆利珠单抗（Pembrolizumab）

推荐PD-1抗体作为Ⅲ～Ⅳ期外阴、阴道黑色素瘤术后辅助治疗的首选用药。推荐PD-1抗体或联合CTLA-4抑制剂作为不可切除或转移性外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗用药。

推荐纳武利尤单抗或帕姆利珠单抗作为术后高危复发黑色素瘤的辅助

疗（2A类证据），并推荐纳武利尤单抗、帕姆利珠单抗、或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗用药（1 类证据），ASCO 推荐该方案也适用于黏膜型黑色素瘤靶向治疗。

5. 酪氨酸激酶抑制剂（KIT抑制剂）

KIT抑制剂推荐作为具有KIT突变的不可切除或晚期转移性黑色素瘤的二线治疗用药，代表药物为伊马替尼（imatinib），400mg每日2次或每日1次，直至肿瘤进展。

6. BRAF/MEK抑制剂

达拉非尼联合曲美替尼（dabrafenib/trametinib）推荐用于具有BRAF V600E/K突变的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤的术后辅助治疗。用法：达拉非尼150mg每日2次+曲美替尼2mg 每日1次，共1年。

7. 抗血管生成药物

不可切除或晚期转移性黏膜型黑色素瘤对血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂相对敏感，代表药物为恩度、贝伐珠单抗（Bevacizumab）和阿昔替尼（Bevacizumab）。

原文链接：

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDAUTO&filename=ZGSF202107011&uniplatform=NZKPT&v=%25mmd2FuWLVYqiTg%25mmd2FZ1mzHSX2JihmEBWF2gY7Tcc94umbwIAtU4%25mmd2BUwVkkj0VJYvelR5cGI

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篇1：Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19

简述：SARS-CoV-2感染过程中的个体间临床差异是巨大的。研究显示，在987例危重症COVID-19患者中至少有101例患者携带有特异性中和干扰素ω的IgG auto-Abs中和抗体（13例），特异性中和干扰素α的IgG auto-Abs中和抗体（36例）和特异性中和干扰素α和ω的IgG auto-Abs中和抗体（52例）。auto-Abs中和I型干扰素阻断了I型干扰素体外阻断SARS-CoV-2感染的能力。663名无症状或轻度SARS-CoV-2感染者中未发现auto-Abs, 1227名健康人中仅4人存在。携带有auto-Abs的患者年龄分布在25到87岁，其中95例为男性。自身B细胞针对I型干扰素的先天免疫缺陷造成了至少2.6%的COVID-19危重症女性患者和12.5%的COVID-19危重症男性患者。

至少10%的危重症COVID-19肺炎患者具有I型干扰素的中和性自体抗体（auto-Abs）。基于本实验对COVID-19患者的I型干扰素产生缺陷研究，I型干扰素在预防SARS-CoV2免疫中起到了相当的关键作用。患者在感染SARS-CoV-2之前，这些auto-Abs在临床上是没有表征的，患者在感染SARS-CoV-2病毒之后，由于SARS-CoV-2的特性，也几乎不会诱导产生I型干扰素，这表示病毒诱导的少量干扰素对预防严重疾病非常重要。这些对I型干扰素的抗体auto-Abs，如自身I型干扰素产物缺陷，有利于病毒感染，是不足的，甚至是有害的先天和适应性免疫反应，这样的免疫反应会导致毁灭性疾病。

篇2：Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19

简述：本研究数据显示，相对于534名无症状或轻症感染的受试者，659名危重症COVID-19肺炎患者在13个候选基因座中富集了pLOF（predicted to be loss-of-function，预测功能丧失）基因变异（P=0.01），等位基因频率小于0.001。实验检测了携带8种基因的24种有害变异的23名年龄在17至77岁的确诊重症患者的所有在这13个基因座中发现的118个罕见的非同义基因突变（包括pLOF和其他基因突变）。这些基因突变分别导致了4例常染色体隐形（autosomal-recessive，AR）缺陷（IRF7和IFNAR1）患者和19例常染色体显形（autosomal-dominant，AD）缺陷。这些病人从未因其他威胁生命的病毒性疾病住院。研究发现，IRF7缺陷患者的浆细胞样树突状细胞在感染SARS-CoV-2时未产生I型IFN，且在体外，TLR3-/-，TLR3+/-，IRF7-/-和IFNAR1-/-纤维母细胞更易受到SARS-CoV-2感染。

据数据显示，至少有3.5%的危重症COVID-19患者被发现在这13个涉及依赖TLR3和依赖IFR7来诱导和增强I型干扰素的候选基因座中的8个基因座上有隐性（AR IRF7和IFNAR1缺陷）或显性基因缺陷（AD TLR3，TICAM1，TBK1，IRF3，UNC93B1，IRF7，IFNAR1和IFNAR2缺陷）该研究揭示了双链RNA传感器TLR3和I型干扰素细胞固有免疫在控制SARS-CoV-2感染中的重要作用。I型干扰素的使用可能会使特定患者获得临床获益，至少在SARS-CoV-2的感染早期使用会使患者获得临床获益。

（2020.V1）NCCN临床实践指南：骨髓增殖性肿瘤——原发性血小板增多症

骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性红细胞增多症血小板增多症(ET)是一类造血系统异常的疾病统称为骨髓增生性肿瘤(MPN)。在美国，现存的MF、ET和PV患者人数大约分别为13000、134000和148000，在最近的一项调查中，美国（2001-2012）MPN的不同亚类的发病率（IRs）有所差异，其中PV的发病率（IRs=11）最高，ET发病率次之（IRs=10）。

MPN具有复杂的临床表征，不同亚类的MPN临床特征也相应的有所不同，但是大多类似，例如疲劳，瘙痒，体重减轻，脾肿大以及实验室检测项目的一些异常，包括红细胞增多，血小板增多，白细胞增多。SEER-Medicare数据库分析显示MF患者的生存期是明显低于ET患者或PV患者的。此外，MPN患者有几率会转为加速期以及急性髓性白血病（AML）。

自从JAK2、CALR和MPL相关基因突变与疾病的相关性被发现以及靶向治疗技术的新兴和发展，MPN的诊断和治疗水平也在不断提升，对于缓解患者症状以及提高生存质量有十分重要的意义。然而，根据诊断评估患者疾病症状负担以及选择合适的治疗方案仍然是一个不小的挑战。本指南将根据诊断检查、风险分级、治疗方案等几个方面提供建议。本篇将重点介绍原发性血小板增多症（ET）的相关治疗方案。

1 基于危险分层的治疗建议

1.1 极低危原发性血小板增多症（ET）患者（年龄≤60岁，没有JAK2突变，也没有血栓史）和低危患者（年龄≤60岁，存在JAK2突变，没有血栓史），采用观察随诊策略，监测是否有新的血栓形成，血管性血友病，和/或大出血；81-100 mg/d的阿司匹林的剂量可减少血栓等血管症状的风险。

Fig.1 极低危、低危ET患者治疗路线

1.2 中危ET患者（年龄＞60岁，没有JAK2突变，没有血栓史）监测是否有新的血栓形成，血管性血友病，和/或疾病相关的大出血；心血管相关的危险因素；81-100 mg/d的阿司匹林的剂量可减少血栓等血管症状的风险

Fig.2 中危ET患者治疗路线

1.3 高危ET患者（有血栓史的任何年龄患者，或者年龄＞60岁并伴有JAK2基因突变的患者），除监测心血管事件、新发生的血栓和出血情况外应采取降细胞治疗。

Fig.3 高危ET患者治疗路

初始治疗患者的降细胞治疗药物包括羟基脲和阿那格雷联合81-100 mg/d的阿司匹林、干扰素α。

低剂量的阿司匹林在ET患者中治疗的安全性以及有效性仍然未在随机临床实验中得到评估，最近的一篇系统性综述也表明阿司匹林在ET患者的抗血小板治疗中的安全性与有效性仍然是高度不确定的。但是阿司匹林（81-100 mg/d）依然可以考虑在极低危、低危以及中危ET患者中使用，用以降低血栓等并发症的风险。

最近的一份回顾性分析报告表明，阿司匹林的使用对于CALR突变的ET患者并不是有利的，在对多名患者的研究中发现，低剂量的阿司匹林对于降低血栓的形成并无影响却与较高的出血率有关，但是该研究仍然缺乏更进一步的研究证实。因此目前专家组认为没有足够的证据停止阿司匹林在CALR突变的ET患者中的使用。

年轻患者推荐使用干扰素α或者聚乙二醇干扰素。年龄较小的患者、需要降细胞治疗的孕妇更适合选用干扰素进行降细胞治疗，不可使用羟基脲。

参考译文：

Very-low-risk (age ≤60 years without JAK2 mutation and no prior history of thrombosis) or Low-risk (age ≤60 years with JAK2 mutation and no prior history) or Intermediate-risk (age ˃60 years, no JAK2 mutation, and no prior history of thrombosis)

 As discussed above, the efficacy and safety of low-dose aspirin in patients with ET has not been evaluated in randomized clinical trials. The results of a recent systematic review also suggest that the risks and benefit of antiplatelet therapy in patients with ET remains highly uncertain. Observation is appropriate for patients with very-low-risk or low-risk ET.

 Aspirin (81–100 mg/d) could be considered to reduce the risk of thrombotic complications for patients with very-low-risk, low-risk, or intermediate-risk ET. Aspirin should be used with caution in patients with acquired VWD who have an increased risk of bleeding.

A report from a more recent retrospective analysis suggests that the use of low-dose aspirin may not be beneficial in patients with low-risk CALR-mutated ET. In an analysis that evaluated the benefit-to-risk ratio of low-dose aspirin in 433 patients with low-risk ET (271 patients with CALR mutation and 162 patients with a JAK2 V617F mutation) who were on antiplatelet therapy or observation, low-dose aspirin did not affect the risk of thrombosis but was associated with a higher incidence of bleeding in patients with CALR-mutated ET. These findings have to be confirmed in prospective clinical trials. Therefore, at present, the panel feels that there is not enough evidence to recommend withholding aspirin for patients with CALR-mutated ET.

 In carefully selected patients, twice-daily aspirin at a 100-mg dose has been found to be more effective than once-daily aspirin (100 mg), a finding that has yet to be confirmed in randomized controlled studies. The safety and efficacy of different aspirin dosing regimens in patients with ET is being evaluated in a phase II randomized trial. At the present time, the risk and benefits of higher dose aspirin must be weighed based on the presence of vasomotor symptoms and the risk of bleeding. It may be appropriate in carefully selected patients as clinically indicated. High-risk (History of thrombosis at any age or >60 years with JAK2 mutation) Cytoreductive therapy (hydroxyurea or anagrelide) with aspirin (81–100 mg/d) is recommended as initial treatment. Interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, or peginterferon alfa-2b could be considered for younger patients, in pregnant patients requiring cytoreductive therapy, or in those patients requiring cytoreductive therapy that defer hydroxyurea.

RSV是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染的最常见病毒病原体，且年龄越小，感染率越高。2015年一全球RSV研究报告显示，全球约有3310万例5岁以下儿童感染RSV引发急性下呼吸道感染，其中月6万例住院患儿死亡。RSV感染呈全球流行，且其与地理位置有关。北半球国家和地区存在明显的季节性，一般集中于11月至次年2月，而在热带和亚热带，RSV感染在潮湿雨季出现较高。RSV为RNA病毒，只有一个血清型，分为A、B 2个亚型，且该2种亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或两种共流行的特征。RSV的致病机制比较复杂，涉及多个因素，其感染人体后最易累及呼吸系统，其主要机制包括炎症所致的气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应。

RSV感染的临床表现差异很大，从表现症状轻微的上呼吸道感染或中耳炎，到严重的下呼吸道感染均有报道。此外，在某些高危患儿中，还会引起重症感染病累计除呼吸系统外的系统。RSV上呼吸道感染主要临床表现为鼻塞、流涕、咳嗽等，还有鼻粘膜、咽部、鼓膜等处水肿、充血等现象，同时往往伴有发热；而其引发的下呼吸道感染主要表现为毛细支气管炎或肺炎，多见2岁以下的儿童。毛细支气管炎患儿病初通常存在2-4d 的上呼吸道感染症状，随后很快出现典型的下呼吸道症状如喘息、咳嗽，甚至呼吸急促、费力等。大多数受RSV感染的患儿能完全康复，不留后遗症。但婴儿期RSV感染的患儿出现哮喘的概率约为健康婴儿的4倍，早产儿、免疫功能缺陷等疾病患儿出现呼吸系统后遗症几率更大，常表现为持续喘息、哮喘、活动力下降等。可见，RSV感染所引发的疾病给全球患儿造成了严重的疾病负担。

为确定患者是否为RSV感染引起的呼吸道疾病，常需要做一系列的实验室检查，具体的检查项目详见下表1，其中RSV的病原学检查最为重要，确定RSV诊断必需有病原学结果为依据。

表1. RSV感染的实验室检查项目

儿童RSV感染的治疗分为一般治疗和药物治疗。一般治疗需根据患儿病情进行对应治疗措施，对于急性期患儿应动态观察及评估病情变化，当血氧饱和度持续低于90%-92%时，给予氧疗；对于重症患儿，还可选择无创通气或机械通气等进行呼吸支持。若患儿出现呼吸急促、困难，进食后易引起误吸等情况，可给予鼻胃管营养摄入，必要时可给予静脉营养。

药物治疗包括抗病毒药物、支气管舒张剂、糖皮质激素、高渗盐水雾化吸入、白三烯受体拮抗剂和抗菌药物。

· 抗病毒药物为RSV感染的对因治疗，在抗感染、平喘、吸氧补液等常规基础治疗之外起着决定性作用，常用的药物有干扰素α和利巴韦林，其中推荐干扰素α1b的用法用量为2-4μg/（kg·次），一天2次，疗程为5-7d，而利巴韦林因无足够的证据证实其在RSV感染中的有效性，不推荐常规使用。

· 支气管舒张剂（如β2受体激动剂）单独或联合抗胆碱能类药物雾化在RSV 感染后引起喘息患儿中的疗效尚不明确。对于RSV感染伴喘息症状患儿可试用支气管舒张剂，然后观察临床效果，如用药后临床症状有所缓解，可继续应用；如用药后无改善，则考虑停用。

· 不推荐常规应用全身糖皮质激素。对有过敏体质或过敏性疾病家族病史的喘息患儿，可试用雾化吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗，起到抑制气道炎症、改善通气及缓解喘息症状的作用。

· 3%高渗盐水雾化吸入在RSV引起的下呼吸道感染的疗效尚有争议，不推荐作为常规用药。此外，白三烯受体拮抗剂和抗菌药物亦不推荐作为常规用药，特别是抗菌药物也不建议用作预防使用。

近几年，有几种新型 RSV 感染防治药物初步显示具有良好的临床应用前景。根据药物的作用机制主要包括2类：抗体类和融合抑制剂类。抗体类主要包括MEDI18897和ALX-0171及静注免疫球蛋白RI-001，目前已经进入或完成二期临床。融合抑制剂进入二期临床试验的则有Ziresovir、GS-5806及JNJ-53718678等。

关于RSV感染的预防，包括一般预防和特异性预防。一般预防有家庭和医院预防，加强做好家庭和医院中接触感染患儿的卫生消毒工作；特异性预防包括药物预防和一毛，帕利珠单抗是针对RSV的特异性抗体，尚未引进国内临床应用，而疫苗方面，目前尚无可用的疫苗。

参考文献

[1] 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2020(04):241-250.

指南并未给出明确的筛查标准，建议各机构根据医疗资源、患儿的临床表现等具体情况，对患儿做针对性的病原学检测，以便早期识别病毒感染性呼吸道疾病和与其相关的并发症，改善患儿预后。大量研究表明，呼吸道疾病的早期识别和及时治疗与患儿预后密切相关［4］，指南也强调了早期呼吸道病原学检测的重要性。儿科医生还需结合患儿临床表现，对抗病毒药物进行正确的选择，避免抗病毒药物的不合理使用。

临床医生在面临感染性疾病时，要强化早期、个体化治疗的意识，认识到尽早控制感染源的重要性。在防控病毒感染性疾病时，首先需要提高监护人对疾病的健康教育和认知程度，可以通过发放宣传册、健康指导培训等多种健康教育的方法，详细地向公众介绍疾病的防治措施；其次需要健全与完善院内预防控制措施，充分保障患儿病区的清洁。

a) 抗病毒药物在使用中存在的问题

目前存在的抗病毒药物很多，但根据患儿的病理生理情况选择合适的抗病毒药物对用药的安全性及有效性尤为重要。一项研究资料显示，抗病毒药物的使用存在以下问题：

（1）抗病毒药物使用适应证不适宜：临床医师在病原不完全明确情况下误用抗病毒药物，或是未严格遵循药物使用说明书，存在超适应证用药的现象；

（2）抗病毒药物使用疗程不适宜：部分非重症患儿存在超疗程用药，或已明确为细菌感染后仍然继续抗病毒治疗；

（3）给药途径不适宜：未按说明书规定的给药途径规范用药；

（4）联合用药不适宜：在患儿未明确为病毒感染的情况下联合使用抗病毒药物是不合理的，当明确患儿为多种病毒感染时也要恰当联合使用抗病毒药物。

因此，对于儿童病毒感染性呼吸道疾病，儿科医生需要警惕用药的安全性及有效性，严格掌握药物使用的适应证和禁忌证，合理选择抗病毒药物。

b) 药物监测

　指南强调，药物的不良反应监测和耐药性监测是儿童抗病毒治疗的核心问题之一。绝大多数抗病毒药物在治疗疾病的同时，也可能会对人体产生诸多的不良反应。发生药物不良反应和耐药性的原因在于：

（1）大部分儿童药品未开展相应的临床研究，缺乏大量的循证医学证据来指

导临床合理用药，存在严重的安全隐患；

（2）儿童处于生长发育的特殊时期，器官功能尚不成熟；

（3）因抗病毒药物的误用和滥用，导致药物耐药性的产生。

因此，推荐各医疗机构积极开展相关的临床研究，对儿童抗病毒药物的不良反应及耐药性进行监测，积累大量循证医学证据，指导临床规范使用抗病毒药物。

c) 基本原则（5R 原则）

在指南中，专家组提出儿童抗病毒治疗的核心策略，即5R 原则：

（1）正确的病人（right patient）：明确的病原学诊断至关重要，因为病原学阳性结果可能与微生物定植有关，故病原学检测阳性并不能提供确切的病原感染依据［4］。当临床医生对疾病诊断的及时性与准确性难以取舍时，需要结合患儿的病史、临床特点等因素综合考虑，不能为了明确病原学诊断而延误治疗时机。针对某些抗病毒药物疗效模糊的病毒感染，应当慎重选择药物；

（2）正确的药物（right medication）：病原明确者应选择针对性的抗病毒药物，病原不明者可及时选用广谱抗病毒药物，但上述选择均需权衡药物使用的利弊。若发现病毒对药物耐药时，可考虑其他有效抗病毒药物替代治疗；

（3）正确的剂量（right dose）：遵循剂量范围用药，避免超量用药，警惕小量间歇用药。对没有儿童指导性用药剂量的药物，按成人剂量折算用药时，要密切观察药物疗效；

（4）正确的时间（right time）：明确诊断后应尽早使用抗病毒药物，以阻断病情进展。同时儿科医生需注意，药物使用的疗程有赖于疾病的类型和病毒的种类；

（5）正确的给药途径（right route）：儿童给药常采用口服、静脉、喷雾和雾化吸入的方式。在选择给药途径时，局部用药有效者可代替全身用药，轻症患儿应避免给予不良反应大的抗病毒药物，儿科医生在用药过程中均需从药物安全和不良反应方面慎重选择。

d) 抗病毒药物的使用

i. 干扰素（interferon，IFN）

指南指出，IFN是一类具有抗病毒和免疫调节作用的广谱抗病毒药物，根据其与受体的结合可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN（主要为IFN-α/β）在抗病毒感染方面发挥重要作用；临床使用IFN-α 通过喷雾或雾化吸入等方式治疗儿童病毒感染性疾病取得了一定的治疗效果，如：儿童上、下呼吸道感染，疱疹性咽峡炎和手足口病等病毒感染性疾病。有文献表明，IFN-α 对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的治疗具有协同作用，尤其对感染初期患者疗效更佳，建议在确诊COVID-19后48 h 内尽早使用。有专家认为：IFN-α 可作为COVID-19（尤其是新发感染者）的一种试验性抗病毒疗法，应开展临床研究探索IFN-α 治疗COVID-19 的临床效应。此外，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中推荐试用IFN-α 雾化吸入治疗COVID-19 患者。但申昆玲等专家指出，临床在使用IFN-α 时存在给药时间、给药剂量、给药途径等处理的不规范，针对IFN 的使用仍未达成共识，目前临床尚无雾化吸入用IFN-α 制剂，仅是将注射用IFN-α 作为雾化吸入制剂使用，因此在我国IFN-α 的使用属于“超说明书用药”。儿科医生在使用此类药物时必须遵循超说明书用药的管理，严格按照规范要求和专家共识实施。这也符合指南中所提出的儿童抗病毒治疗的核心问题及策略。

ii. 利巴韦林

　利巴韦林是一种合成核苷类广谱抗病毒药物，指南强调利巴韦林虽具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等多种病毒的作用，但因其不良反应较多且严重，不常规推荐治疗儿童病毒感染性呼吸道疾病。尽管也有研究表明，利巴韦林是目前用于治疗呼吸道合胞病毒感染的最佳药物，对治疗流行性出血热也具有很好的临床效果，但临床医生鉴于其严重的不良反应，也不主张使用此类药物。然而冯穗芬等认为，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染初期尽早使用利巴韦林进行治疗，且越早使用利巴韦林疗效越好，但在用药期间需避免使用感冒药、解热镇痛药、激素等抑制机体免疫功能的药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中也明确提出试用利巴韦林治疗COVID-19，但需要与IFN 或洛匹那韦/ 利托那韦联合使用，并且不建议同时使用三种及以上的抗病毒药物。因尚缺乏大量的循证医学证据，利巴韦林在COVID-19 中的安全性及有效性仍需进一步研究。

iii. 奥司他韦

该指南中指出，奥司他韦用于甲型和乙型流感的治疗和预防，其不良反应较轻。并且有文献报道，口服磷酸奥司他韦联用重组人干扰素α1b 雾化吸入可缓解儿童流感症状，有利于疾病的恢复，而且奥司他韦及IFN 的不良反应均较少，临床使用安全有效。因流感的临床表现与COVID-19相似，李铁钢等推测COVID-19 与季节性流感可能存在叠加感染的现象，或短期内先后感染。因此，尽管目前尚无研究证明奥司他韦在COVID-19中的有效性，但其对流感的预防和治疗能有力减少对COVID-19 疫情防控的干扰。

iv. 阿比多尔

指南认为，阿比多尔具有抑制病毒合成、免疫调节的作用，可用于治疗儿童流感。此外，有研究表明，阿比多尔具有抗病毒谱广、靶点明确、显著减轻流感症状及缩短病程等优点。一项对20 例COVID-19 患者进行研究的资料显示，阿比多尔的使用对普通型COVID-19 的治疗具有一定疗效。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》也曾试用阿比多尔治疗COVID-19 患者，然而阿比多尔的安全性和有效性还需要更多大样本、多中心的临床随机对照试验证实。

SARS-CoV-2 引发的呼吸道疾病已成为当今世界关注的焦点，截至目前，SARS-CoV-2 感染还未完全控制。儿童作为COVID-19 的易感人群，为儿童选择合适的抗病毒治疗药物已成为临床迫切需要解决的问题。目前虽已开展了多项临床试验，某些药物经临床研究显示可能具有一定的作用，但仍无研究证实确切有效的抗病毒药物，部分抗病毒药物仅被推荐试用于COVID-19 的治疗。本指南的发布对于儿童病毒感染性呼吸道疾病的诊治具有重要意义，对儿童抗病毒药物的合理使用进行了详细的总结和分析，为临床规范使用抗病毒药物提供一定的参考依据，有助于更好地指导儿科临床实践。

参考文献

［1］刘强，周园红，杨占秋. 病毒感染的特点与病毒性疾病的抗病毒治疗［J］. 医学新知杂志，2014，38（3）：156-158. https://d.anfangdata.com.cn/periodical/yxxzzz201403004.

［2］刘珍，刘芯如，何春花，等. 2010—2016 年中国5 岁以下儿童死亡率及主要死因分析［J］. 中华预防医学杂志，2019，53（4）：411-414.LIU Z，LIU R R，HE C H，et al. Analysis of mortality and leading causes of death in Chinese children under 5-year-old between 2010

原文链接：http://guide.medlive.cn/guideline/21818