导言
Introduction
外阴、阴道黑色素瘤是罕见的妇科恶性肿瘤，由于发病率极低，缺乏前瞻性临床试验依据，治疗原则大多参考皮肤型黑色素瘤，但外阴、阴道黑色素瘤没有明确的高危因素，而且其与皮肤型黑色素瘤在分子生物学及基因变异类型方面互有特点，导致两者的预后迥异。本专家意见对于黑色素瘤的临床表现、诊断与治疗做了详细推荐。
一、
临床表现
推荐意见：在外阴及阴道区域，新发且近期增大的、不对称色素沉着的病灶需警惕黑色素瘤。
· 外阴黑色素瘤的主要临床表现有外阴肿块、疼痛、出血和瘙痒等，少数患者无任何症状。病灶通常为不规则着色且边界不对称的结节、息肉、丘疹或斑点，表面可有溃疡。阴道黑色素瘤最常见的症状是阴道流血，其次有阴道肿块、疼痛或异常排液等。
· 外阴黑色素瘤常为新发病灶，需与色素痣鉴别，但应警惕色素痣的早期恶变症状［2］。鉴别要点归纳为ABCDE原则：
A（asymmetric）非对称性：色素病变不对称；
B（border irregularity）边缘不规则：边缘有切迹或呈锯齿状，正常色素痣常为圆形或椭圆形；
C（color variation）颜色改变：黑色素瘤的颜色较多，主要为污浊的黑色，也可呈褐、棕、白、红、蓝或粉色，正常色素痣常为单色；
D（diameter）直径：黑色素瘤通常直径＞5mm或短期内（几周或几个月内）明显增大；
E（elevation）隆起：早期黑色素瘤的瘤体可有轻微隆起。
二、
诊断
推荐意见：推荐完整切除活检，病灶较大时可行Keyes活检或部分切取活检。推荐腹股沟淋巴结超声、胸部CT和腹盆腔增强CT作为主要的影像学检查方法。存在淋巴或远处转移者需行颅脑增强MRI。晚期、转移患者检测LDH有一定意义。
1. 病灶活检
· 对可疑的色素性病灶建议完整切除，距周边切缘0.1～0.3cm；
· 外阴病灶较大者可考虑打孔活检（如图1）；
· 不推荐冰冻病理检查。
2. 影像学检查
· 腹股沟淋巴结超声检查: 可对浅表淋巴结的形态、边缘、内部结构及异常血流进行评估，协助判定腹股沟淋巴结转移情况（敏感度86%，特异度96%）。
· 超声联合细针穿刺活检（FNAC）：评估阳性淋巴结的敏感度达93%，特异度达100%。
· MRI：平扫及增强扫描能清晰显示病灶及周围组织的浸润情况，可为手术方案的制定提供重要信息。推荐存在淋巴转移或远处转移的患者，进行颅脑增强MRI。
· CT：平扫及增强扫描对黑色素瘤的远处转移、分期及疗效评估具有重要参考价值。
3. 血清肿瘤标志物
黑色素瘤缺乏特异性的血清肿瘤标志物。有研究发现，乳酸脱氢酶（LDH）升高可能预示复发或转移。早期黑色素瘤患者LDH敏感度低。
三、
转移及组织病理学
推荐意见：需认识外阴、阴道各段区域淋巴转移路径，指导手术切除淋巴结部位和范围。规范的病理报告需包括常规病理项目和预后相关的组织学指标。相关免疫组化染色有助于诊断和鉴别诊断。推荐基因检测寻找相关治疗靶点。
· 转移途径
外阴、阴道黑色素瘤除直接浸润外，可通过淋巴或血行转移。约2/3的转移局限于区域淋巴结。区域转移主要表现为卫星转移、中途转移/移行转移、微卫星转移和淋巴结转移。
· 病理报告规范
除肿瘤的部位及大小外，外阴、阴道黑色素瘤的病理报告应包括以下内容：（1）组织学类型。（2）肿瘤的Breslow厚度（mm）。（3）有无溃疡。（4）有丝分裂率。（5）有无微卫星灶。（6）侧切缘及深切缘情况
· 免疫组化检测
常用的黑色素瘤特征性标志物有S-100蛋白、HMB45、Melan A和酪氨酸酶等。黑色素瘤对S-100蛋白的敏感度最高，但特异度差。HMB45、Melan A和酪氨酸酶等特异度较高，但敏感度不一。
· 基因检测
基因检测既能辅助疑难病例的诊断，又能用于指导靶向药物的临床应用。建议所有存在淋巴结转移或远处转移的患者进行基因检测。
四、
分期
推荐意见：外阴黑色素瘤采用AJCC第8版的TNM黑色素瘤分期系统。阴道黑色素瘤尚无推荐的分期系统，可参考FIGO阴道癌及AJCC黑色素瘤2种分期系统。
五、
治疗
黑色素瘤的治疗进入了快速更迭的时代，IFN不再作为首选推荐，化疗仍有一定的价值，放疗仅适宜于无法手术切除的晚期或手术后复发、转移的患者。靶点治疗药物层出不穷，PD-1抗体和靶向治疗在外阴、阴道黑色素瘤中尚需要更多的数据考证，但是手术切除仍然是外阴、阴道黑色素瘤治疗的基石。
· 手术
WLE是外阴、阴道黑色素瘤的主要手术方式。依据Breslow厚度决定阴性切缘距离。推荐Breslow厚度≤1mm，阴性切缘距离为1.0cm；Breslow厚度＞1mm，阴性切缘距离为2.0cm。病灶广泛、弥散的阴道黑色素瘤推荐行全阴道±全子宫（±双附件）切除术。Ⅰ/Ⅱ期患者推荐WLE +SLNB。Ⅲ/Ⅳ期患者推荐WLE +CLND。
· 放疗
放疗用于无法手术切除的晚期患者的初始治疗或手术后复发、转移的患者。不推荐术后常规补充放疗和术前放疗。局部晚期的患者可考虑放疗联合化疗或免疫治疗。
· 细胞因子
1. 干扰素（IFN）
干扰素（IFN） IFN是第一个用于黑色素瘤辅助治疗的药物。高剂量IFN曾用于ⅡB～Ⅳ期高危黑色素瘤患者的术后辅助治疗，推荐治疗1年，具体用药方案为：静脉注射1500万U/m2 ，每周1～5d，共4周；然后皮下注射900万U/m2 ，每周3次，共48周。
2. 白介素-2（IL-2）
IL-2目前作为二线治疗，推荐用于免疫检查点抑制剂和靶向治疗无效的黑色素瘤。
· 化疗
术前或术后化疗（±贝伐珠单抗）对外阴、阴道黑色素瘤有效率低。晚期转移性黑色素瘤在免疫检查点抑制剂和靶向治疗发生耐药时再考虑化疗。
· 免疫检查点抑制剂
KIT抑制剂（伊马替尼）可作为具有KIT突变的不可切除或晚期转移性黑色素瘤的二线治疗用药。达拉非尼联合曲美替尼、维罗非尼联合卡比替尼、康奈非尼联合比美替尼可考虑用于BRAF V600E/K突变的不可切除性或晚期外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗。特瑞普利单抗联合阿昔替尼和（或）抗血管生成药物可考虑用于不可切除性或晚期转移性外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗。
3. 伊匹木单抗（Ipilimumab）
伊匹木单抗能延长不可切除或转移性皮肤型黑色素无进展生存期（PFS）和OS，肿瘤的客观缓解率12%～19%。高剂量伊匹木单抗（10mg/kg）不良反应明显，小剂量伊匹木单抗（3mg/kg）不仅未降低生存获益，而且减少了毒副反应。
4. PD-1抗体-纳武利尤单抗（Nivolumab）与帕姆利珠单抗（Pembrolizumab）
推荐PD-1抗体作为Ⅲ～Ⅳ期外阴、阴道黑色素瘤术后辅助治疗的首选用药。推荐PD-1抗体或联合CTLA-4抑制剂作为不可切除或转移性外阴、阴道黑色素瘤的一线治疗用药。
推荐纳武利尤单抗或帕姆利珠单抗作为术后高危复发黑色素瘤的辅助
疗（2A类证据），并推荐纳武利尤单抗、帕姆利珠单抗、或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗用药（1 类证据），ASCO 推荐该方案也适用于黏膜型黑色素瘤靶向治疗。
5. 酪氨酸激酶抑制剂（KIT抑制剂）
KIT抑制剂推荐作为具有KIT突变的不可切除或晚期转移性黑色素瘤的二线治疗用药，代表药物为伊马替尼（imatinib），400mg每日2次或每日1次，直至肿瘤进展。
6. BRAF/MEK抑制剂
达拉非尼联合曲美替尼（dabrafenib/trametinib）推荐用于具有BRAF V600E/K突变的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤的术后辅助治疗。用法：达拉非尼150mg每日2次+曲美替尼2mg 每日1次，共1年。
7. 抗血管生成药物
不可切除或晚期转移性黏膜型黑色素瘤对血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂相对敏感，代表药物为恩度、贝伐珠单抗（Bevacizumab）和阿昔替尼（Bevacizumab）。
原文链接：
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDAUTO&filename=ZGSF202107011&uniplatform=NZKPT&v=%25mmd2FuWLVYqiTg%25mmd2FZ1mzHSX2JihmEBWF2gY7Tcc94umbwIAtU4%25mmd2BUwVkkj0VJYvelR5cGI
参考文献
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