导言
Introduction
HBV感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。据估计，目前我国全人群HBsAg 流行率为5%~6%，慢性HBV 感染者约7 000 万例，其中CHB 患者2 000 万~3 000 万例［1］。尽管HBV 相关疾病所致的医疗负担很重，CHB的治疗方法也不断发展，但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低，导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。因此CHB的早期筛查、诊断及后续的关怀管理是防治的关键环节。此基层乙肝诊疗指南由中华医学会牵头撰稿，旨在对基层慢性乙肝的诊疗跟踪做进一步指导说明。
一、
概述
1. 定义：
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染：指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或HBV 脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性6个月以上。
慢性乙型肝炎（CHB）：指由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。
2. 传播
HBV主要经母婴、血液和性接触传播。在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划后，母婴传播已大幅度减少。HBV不经过呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触不会传染HBV。
3. 自然史和发病机制
CHB 的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，而是通过免疫应答导致肝细胞损伤及炎症坏死，而炎症坏死的持续存在或反复出现，是慢性HBV感染者进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）的重要因素。
二、
检测
检测方法
1. HBV血清学检测：目前为HBV 感染的首选检测方法
2. HBV DNA定量检测：主要用于判断HBV复制水平，用于抗病毒治疗适应证的选择和疗效判断。
3. 生物化学检查［5］：包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）、血清胆红素、外周血常规检测、甲胎蛋白（AFP）等。
4. 肝纤维化无创性诊断检查： APRI 评分可用于肝硬化的评估；FIB⁃4：FIB⁃4基于ALT、AST、血小板和患者年龄来计算，可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期；TE作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；
检测策略
建议对未进行乙型肝炎免疫的儿童以及既往未进行HBV相关检查的18岁以上人群在健康体检或临床就诊时进行HBsAg 和抗⁃HBs 检测，如HBsAg 阳性，提示存在HBV感染，再进一步检查HBeAg、抗⁃HBe、抗⁃HBc、抗⁃HBc IgM、HBV DNA、肝功能和腹部超声。
三、
诊断
慢性HBV感染分类
1. 慢性HBV 携带状态：又称HBeAg 阳性慢性HBV感染。多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT 和AST 在正常范围，HBV DNA 通常处于高水平（>2×107 IU/ml），血清HBsAg 较高（通常>1×104 IU/ml），肝组织学检查无明显炎症坏死或纤维化。
2. HBeAg阳性CHB：患者处于免疫清除期。血清HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBV DNA 阳性（通常>2×104 IU/ml），ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有明显炎症坏死和/或纤维化。
3. 非活动性HBsAg携带状态：又称HBeAg阴性慢性HBV感染。为免疫控制期，血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗⁃HBe阳性或阴性，HBV DNA<2×103 IU/ml，HBsAg<1×103 IU/ml，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常。范围。影像检查无肝硬化征象，肝组织学检查显示组织学活动指数（HAI）评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
4. HBeAg阴性CHB：为再活动期。血清HBsAg阳性，HBeAg 持续阴性，HBV DNA 阳性（通常≥2×103 IU/ml），ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。
5. 隐匿性HBV感染（OBI）：其定义为血清HBsAg 阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性。除HBV DNA阳性外，80% 患者可有血清抗⁃HBs、抗⁃HBe 和/或抗⁃HBc阳性，称为血清学阳性OBI；1%~20%的OBI患者的血清学标志物均为阴性，称为血清学阴性OBI。诊断主要通过HBV DNA 检测，尤其对抗⁃HBc持续阳性者。其发生机制尚不完全明确。
6. 乙型肝炎肝硬化：乙型肝炎肝硬化的诊断符合下列（1）和（2）者为病理学诊断，符合（1）和（3）者为临床诊断。
1) 病史及血液检查有HBV现症感染（HBsAg阳性），或有明确的慢性HBV 感染史（既往HBsAg阳性>6个月，目前HBsAg阴性、抗⁃HBc阳性）且除外其他病因者。
2) 肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现。
3) 符合以下5项中的2项及以上者，并排除非肝硬化性门静脉高压者：
①影像学检查显示肝硬化和/或门脉高压征象。
②内镜检查显示食管胃底静脉曲张。
③肝脏TE测定显示肝脏硬度符合肝硬化。
④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35 g/L）和/或凝血酶原时间延长（较对照延长>3 s）。
⑤外周血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。
四、
转诊
当患者出现以下症状，建议转诊：
1.紧急转诊：当CHB患者出现急性发作，需要住院治疗时，应考虑及时紧急转诊。
1) CHB急性发作：患者有明显的腹胀、纳差、黄疸等明显的肝炎临床症状，肝功能化验明显异常，例如ALT>5倍ULN，或1周内血清总胆红素和ALT急剧升高。
2) 重型肝炎（肝衰竭）：加强对重症肝炎的识别，如CHB患者出现极度乏力、食欲明显降低、重度腹胀等症状，神经、精神症状（性格改变、烦躁不安、嗜睡、昏迷等肝性脑病表现），有明显出血、扑翼样震颤等现象时，应紧急转诊。
2.普通转诊：
（1）初诊肝硬化、HCC患者建议转诊专科。
（2）免疫抑制剂治疗或癌症化疗的患者。
（3）CHB 经抗病毒治疗6个月，ALT仍持续异常和/或HBV DNA阳性患者，应转诊到专科，考虑药物治疗应答不佳，并寻找肝功异常其他原因。
（4）肾功能不全患者。
（5）HBV合并HCV、HIV感染。
（6）妊娠期女性（HBV DNA 阳性者）。
（7）青少年及儿童患者。
（8）其他：由于其他因素无法处理者。
五、
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Ø 抗病毒治疗的适应证
抗病毒治疗目前主要依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗。
1. 血清HBV DNA阳性的CHB患者：若ALT持续异常（>1倍ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，均应考虑开始抗病毒治疗。导致ALT升高的其他原因包括：其他病原体感染、药物性肝损伤、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、全身系统性疾病累及肝脏等其他因素。同时也应排除应用保肝降酶药物后ALT暂时性正常。
2. 肝硬化：代偿期肝硬化者，无论ALT 和HBeAg状态，只要HBV DNA可检测到，均建议积极抗病毒治疗。对失代偿期肝硬化者，只要HBsAg阳性者，均建议抗病毒治疗。
3. 血清HBV DNA 阳性、ALT正常者有以下情形之一者，疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：
1) 肝组织学存在明显的肝脏炎症（G2级及以上）或肝纤维化（S2级及以上）。
2) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），有肝硬化或肝癌家族史且年龄>30岁者。
3) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），无肝硬化或肝癌家族史，年龄>30岁者，建议行无创肝纤维化检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化者。
4) ALT 持续正常（每3 个月检查1 次，持续12个月），有HBV相关的肝外表现者（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。
Ø 抗病毒治疗的药物
1) Nas治疗：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦为首选的NAs药物，可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，总体的耐药率发生较低，长期应用可显著减低肝硬化并发症和HCC的发生率，减低肝脏相关和全因死亡率。NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、低磷性骨病（服用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯）、肌炎或横纹肌溶解（服用替比夫定或拉米夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韦和替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，对肾功能进行评估，以减少风险。治疗中根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶（CK）等，必要时可检测血磷、乳酸和肾小管功能，若出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应及时调整抗病毒方案，并给予积极的相应治疗干预。
2) 干扰素⁃α治疗：我国已批准聚乙二醇干扰素（Peg⁃IFN⁃α）和普通干扰素（IFN⁃α）用于治疗慢性乙型肝炎，前者仅需1周注射1次。由于干扰素的治疗较复杂，建议专科治疗和管理。
六、
基层随访
1) 加强HBV检测，及早发现HBV感染者鼓励所有医疗机构、社区进行HBV检测服务，并制定和实施有关提高HBV检测率和上下联动管理的策略。一旦确诊慢性HBV感染者，即纳入慢性HBV感染分级管理，初次评估要询问患者的肝硬化和HCC家族史、饮酒史以及免疫接种史，并定期对患者评估和随访。根据各个地区和基层的条件及能力，扩展服务内容，建立起主要的诊断、治疗在医院，筛查、随访、管理在基层的上下联合管理系统。
2) 慢性HBV 携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者的监测建议每6~12个月进行血常规、生物化学、HBV血清学标志物、AFP、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查，必要时进行肝活组织检查，若符合抗病毒治疗指征，及时启动治疗。
3) 抗病毒治疗中的监测定期监测治疗疗效、用药依从性，以及耐药情况和不良反应。应用NAs类药物患者，建议每3~6个月监测血常规、肝脏生物化学指标、HBV DNA 定量和HBV血清学标志物、肝脏硬度值测定；对于无肝硬化者建议每6个月1次腹部超声检查和AFP等，对于有肝硬化者则建议最好每3个月1次；必要时做增强CT或增强MRI 以早期发现HCC。服用富马酸替诺福韦酯治疗者，每6~12 个月监测1 次血磷和肾功能。
原文链接：慢性乙型肝炎基层诊疗指南（实践版·2020） (lcgdbzz.org)
参考文献：
[1] Liu J, Liang WN, Jing WZ, et al. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230‑238. DOI: 10.2471/BLT.18.219469.
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[5] 中国肝炎防治基金会, 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018 年更新版) [J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(3): 182‑191. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007‑3418.2019.03.004.