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汇报医生：江苏省肿瘤医院   袁渊

点评专家：江苏省肿瘤医院   张莉莉

近年来虽然内分泌治疗策略不断更新发展，但约30%~40%的HR+乳腺癌患者经内分泌治疗后出现内分泌耐药，导致治疗失败，成为亟待解决的临床困境，内分泌治疗是指南推荐的HR+晚期乳腺癌的一线治疗方案。但是内分泌单药疗效有限，尤其对于有内脏转移的患者，缓解期短。随着CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，突破了现有的治疗瓶颈，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌+靶向的治疗新时代。本文分享一例HR+/HER2-辅助内分泌治疗出现继发耐药的晚期乳腺癌病例，经一线氟维司群治疗进展后，使用西达本胺联合来曲唑治疗，肺、骨转移灶稳定，脑转移灶缩小，目前PFS已超过12个月，生活质量良好。

袁渊 医生

江苏省肿瘤医院副主任医师，医学博士，硕士生导师

江苏省肿瘤化疗与生物治疗委员会青年委员

江苏省区域与移植免疫专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组委员

江苏省抗癌协会肿瘤病因学及流行病学专业委员会委员

江苏省青年医学人才

2018-2019年在美国梅奥诊所研修一年

基本情况

患者，女，44岁。

2015.5(38岁）行左乳癌改良根治术，

术后病理：乳腺浸润性导管癌，II级，肿块直径1cm，淋巴结（ 22/29 ）见癌转移。

免疫组化：ER++90%，PR++90%，Ki 67+30%，HER-2（2+），FISH 检测HER-2（-），

术后分期：T1N3M0 IIIC期（Luminal B，高危）。

术后辅助治疗

辅助化疗：TEC方案化疗6周期；

辅助放疗；

辅助内分泌治疗：他莫西芬2年序贯OFS+依西美坦。

一线治疗

2019.8 CT：双肺新见散在结节，转移可能大；骨转移可能大。ECT：全身多发骨转移。

2019.8 基线影像学检查

诊断：左乳浸润性导管癌术后化放疗后，肺、骨转移IV期，DFS：50个月。

2019.8 开始亮丙瑞林3.75mg+氟维司群500mg+唑来膦酸 q4w治疗，同时口服碳酸钙D3 1片/日，治疗过程中无骨痛及SRE的发生。治疗3个月后（2019.11），影像学复查CT病情稳定。

2020.4复查，CT:大脑镰偏右侧强化结节，合并转移可能，双肺散在结节，部分增大，仍拟转移。多发骨转移，部分稍明显。患者病情进展，PFS 9个月。

2019.8至2020.4肺部转移灶CT检查

2020.4头颅CT检查

二线治疗方案

2020.5.19开始亮丙瑞林+西达本胺+来曲唑+唑来膦酸二线治疗，治疗过程中仅出现2级中性粒细胞下降，1级食欲下降，1级贫血，血糖、血脂、肝功能均正常，整体耐受性良好。

至2021.2复查CT: 大脑镰偏右侧转移灶较前缩小（后续复查已显示不清）;双肺散在结节同前相仿;多发骨转移灶较前相仿，病情稳定，PFS已超过12个月，仍在治疗中。

二线治疗前后，肺及脑转移灶CT检查

张莉莉 教授

江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师，病区主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长

江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员

主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题

承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

专家点评

这是一例初诊时为38岁的乳腺癌患者，接受左乳癌改良根治术，术后病理分期为IIIC期， Luminal B型，绝经前患者，复发风险为高危，术后给予辅助化放疗及内分泌治疗50个月后，CT检查提示肺部新见多发结节、骨扫描及CT提示多发骨转移，给予卵巢功能抑制联合氟维司群治疗，同时给予唑来膦酸治疗，期间评估病情稳定，9个月后患者新出现脑转移、肺部结节也较前增大；二线治疗选用西达本胺联合来曲唑及OFS治疗，病情稳定，治疗过程中耐受性良好，PFS已超过12月，目前仍在持续治疗中。在这例患者的治疗过程中，有如下体会：

1.HR+/HER2-且无内脏危象的晚期乳腺癌，一线治疗优选内分泌为主的治疗

患者术后分期IIIC期， Luminal B型乳腺癌，绝经前患者，复发风险为高危，予以辅助化疗、放疗及内分泌治疗（OFS+AI），DFS 达50个月。辅助内分泌治疗近4年时CT检查提示双肺新见多发结节，骨扫描及CT提示多发骨转移，因肺部结节较小未行穿刺检查，结合病史及影像学表现诊断为左乳癌术后双肺、多发骨转移，患者为HR+/HER2-转移性乳腺癌，虽有肺转移但无相关症状，骨转移亦无脊髓压迫等需要立即放疗的指证，复发转移发生在辅助内分泌治疗近4年时，属于内分泌继发耐药，此时应优选内分泌为主的治疗，可以选择内分泌联合靶向治疗或单用内分泌治疗，患者因经济原因无法接受靶向药物，因此选择了单用内分泌治疗。

根据多中心III期临床试验Global CONFIRM和China CONFIRM研究结果，对于经AI治疗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，使用500mg氟维司群具有临床获益的优势。该患者治疗选择了OFS+氟维司群治疗，期间复查病情稳定，耐受性良好，9个月后新出现脑转移，肺部病灶较前稍增大，考虑病情进展，氟维司群单药治疗PFS9个月，临床获益。

2. 一线内分泌单药进展后，靶向药物西达本胺与内分泌药物联用，是HR+HER2-晚期乳腺癌治疗的重要选择

患者氟维司群治疗9个月后新出现脑转移，但患者脑转移灶较小且无中枢神经系统相关症状，肺部转移灶也无转移相关症状，加之既往内分泌治疗获益，因此仍可考虑内分泌为主的治疗，应优选内分泌联合靶向治疗，可以选择的靶向药物包括CDK4/6抑制剂、西达本胺、依维莫司等，患者因经济原因无法接受CDK4/6抑制剂治疗。

基础研究提示表观遗传修饰的改变可能会导致耐药的发生和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发，HDAC抑制剂（西达本胺）作为一种表观遗传调控剂实为复发转移患者的重要选择。同时，西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。

值得一提的是，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。研究结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。总体人群中，研究者评估的西达本胺组中位PFS是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。基于这一研究结果，2019年11月西达本胺获批HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症， 结合患者病情、循证医学证据、药物可及性等因素给予西达本胺联合内分泌治疗。

患者经西达本胺+来曲唑+OFS的治疗后，多发肺、骨转移灶较前相似，脑转移灶缩小，病情稳定，目前PFS已超过12个月，仍在获益中。通常情况下，药物治疗对于脑转移病灶疗效有限，该患者经上述治疗后，脑部病灶较前缩小，是否与西达本胺特殊的作用机制相关值得进一步研究。另外，晚期患者尤其需要关注患者的生活质量和用药安全性，该患者整体耐受性良好，仅出现了2级中性粒细胞下降，1级食欲下降，1级贫血，血糖、血脂、肝功能均正常，兼顾了患者获益与生活质量。相对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，中国原创靶向药物西达本胺的药物可及性更高，是HR+/HER2-晚期乳腺癌有效的治疗选择。

西达本胺适应证：

联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。

参考文献：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》

2.Di Leo A, Jerusalem G, PetruzelkaL,etal. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst. 2014 Jan;106(1):djt337.

3.Zhang Q, Shao Z, Shen K, etal. Fulvestrant 500 mg vs 250 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer: a randomized, double-blind registrational trial in China. Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):57301-57309.

4.Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.

5.Wander SA etal. Genetics to epigenetics: targeting histone deacetylases in hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):746-748.

责任编辑：Jo

排版编辑：Jason

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汇报医生：复旦大学附属肿瘤医院   王雅君

点评专家：复旦大学附属肿瘤医院   王碧芸

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，HR+乳腺癌的治疗中最重要的部分就是内分泌治疗，尽管内分泌治疗已经大大降低乳腺癌的复发和死亡，但内分泌耐药仍然是其主要的挑战。随着HDAC抑制剂等新型靶向药物的出现，突破了现有的治疗瓶颈，联合治疗已逐渐成为晚期乳腺癌的首选治疗方案。以下带来一例绝经后HR+/HER2-的晚期乳腺癌案例，患者接受一线CDK4/6抑制剂+氟维司群进展后，使用西达本胺联合依西美坦治疗，疗效达到CR，目前已获得15个月的PFS。

王雅君 医生

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 硕士研究生

中国临床肿瘤学会（CSCO）会员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员

基本情况

患者，女，54岁。

ECOG 1，已绝经，无肿瘤相关家族史。

2016年8月因左乳肿块当地医院行左乳癌改良根治术,术后病理提示：LN1/16，ER(10%+)，PR(10%+)，Ki-67(70%+)，HER-2(2+)，FISH（-）。

诊断：左乳浸润性导管癌（部分为乳头状癌） pTxN1M0；Luminal B型。

术后辅助治疗

辅助化疗：2016年9月至2017年6月外院行AC*4-T*4，共化疗8周期。

辅助放疗：未行。

辅助内分泌治疗：2017年6月起开始阿那曲唑内分泌治疗。

首次进展及治疗

2018年11月外院PET-CT：右侧腋窝、右锁骨上及上纵隔多发高代谢淋巴结，考虑转移。右锁骨上淋巴结穿刺病理示：转移性癌，倾向腺癌，ER(15%+)，PR(10%+)， HER-2(+)，Ki-67(70%+)。

转入我院后行胸部CT示：左乳癌术后，右腋窝、右锁骨区及纵隔淋巴结转移（见图1、图2）。病程中多次复查右乳腺MR未见异常。

图1. 基线靶病灶：右腋窝淋巴结转移灶（1.5cm）

图2. 基线非靶病灶：右锁骨上淋巴结（左），上纵隔淋巴结（右）

诊断：左乳癌术后（pTxN1M1 Ⅳ期），右腋窝、右锁骨上及上纵隔淋巴结转移。

2018年11月27日至2019年12月03日行哌柏西利+氟维司群治疗，开始联合治疗4周期后复查胸部CT示靶病灶右腋窝淋巴结从1.5cm缩小至1.08cm（见图3），非靶病灶右锁骨上淋巴结和上纵膈淋巴结未见明显改变（见图4、图5），疗效评价SD。2019年11月再次复查胸部CT示靶病灶右腋窝淋巴结从1.08cm增大至1.89cm（见图3），非靶病灶右锁骨上淋巴结和上纵膈淋巴结未见明显改变，无内脏转移，疗效评价PD（见图4、图5）。患者治疗过程中不良反应为3级骨髓抑制（HGB），未进行特殊处理。

图3. 2018年1月至2019年11月，靶病灶右腋窝淋巴结影像学检查

图4. 2018年1月至2019年11月，右锁骨上淋巴结影像学检查

图5. 2018年1月至2019年11月，上纵膈淋巴结影像学检查

二线治疗方案

自2019年11月，患者复查胸部CT示右腋窝淋巴结疾病进展后，2019年12月3日至今行西达本胺（30mg po biw）+依西美坦（25mg po qd），治疗6周期后靶病灶右腋窝淋巴结从1.89cm缩小至0.61cm（见图6），疗效评价PR。2020年12月再次复查胸部CT，靶病灶右腋窝淋巴结缩小至0.41cm（见图6），经测量，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径均减少至＜10 mm，疗效评估CR。患者治疗过程中不良反应为1级骨髓抑制（PLT），可耐受，未见严重的血液学不良反应。目前仍在持续获益中。

图6. 2019年12月至2020年12月，靶病灶右腋窝淋巴结影像学检查

图7. 2019年12月至2020年12月，右锁骨上淋巴结影像学检查

图8. 2019年12月至2020年12月，上纵膈淋巴结影像学检查

王碧芸 教授

复旦大学附属肿瘤医院主任医师，硕士生导师

中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，侯任主委，青委主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

上海市抗癌协会青年理事会常务理事

专家点评

这是一例首诊早期，后出现复发转移的激素受体阳性（HR+）乳腺癌病例。患者于2016年初次就诊，发病时54岁，已绝经，接受左乳癌改良根治术，术后予以辅助化疗及内分泌治疗，未行辅助放疗。于2018年11月首次复发，表现为右侧腋窝、右锁骨区及纵膈淋巴结转移，DFS 小于2年。复发后分子病理检测为HR+/HER2-，一线治疗接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群，12个月后靶病灶右腋窝淋巴结增大，无内脏转移，治疗过程中最佳疗效SD，不良反应为3级骨髓抑制（HGB）；二线治疗予以西达本胺+依西美坦，靶病灶右腋窝淋巴结缩小，疗效达到CR，治疗过程中仅出现1级骨髓抑制（PLT），已取得PFS 15个月。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得思考和总结：

1.非甾体类AI治疗失败的患者，一线内分泌治疗联合靶向药物如何选择

根据2020 CSCO乳腺癌诊疗指南，对于HR+晚期乳腺癌，不伴有内脏危象的患者，可以优先选择靶向联合内分泌治疗。在内分泌药物的选择时，可以结合患者既往使用的内分泌药物，治疗敏感性等，选择合适的药物。上述患者在辅助内分泌治疗2年内出现复发进展，且辅助治疗使用的阿那曲唑，根据2020 CSCO BC指南推荐，非甾体类AI治疗失败的患者，可使用HDAC抑制剂联合甾体类AI或者CDK4/6抑制剂联合氟维司群，同为I级 IA类推荐。根据本患者的具体情况和自身意愿等，最终一线治疗选择了CDK4/6抑制剂联合氟维司群，但患者在治疗12个月后即出现了靶病灶腋窝淋巴结增大，最佳疗效仅为SD，同时患者出现了3级骨髓抑制，整体疗效不尽如人意。

 

2. 一线使用CDK4/6抑制剂进展后，使用西达本胺可延缓和克服耐药，其仍是晚期乳腺癌重要选择

根据临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致抗肿瘤治疗中耐药的发生，包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。组蛋白修饰是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、复发密切相关。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了阻滞肿瘤的细胞周期、诱导凋亡，增加抗肿瘤细胞免疫活性、改善肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。

另一方面，回顾现有的基础与临床研究数据，可发现CDK4/6抑制剂耐药的分子机理非常复杂。首先，CyclinD-CDK4/6-Rb调控轴本身的关键分子异常会导致耐药；其次，细胞周期通路的上游调控因子异常也是常见的耐药原因；然后，Cyclin E过表达也是CDK4/6抑制剂耐药机制之一，等等。其中，细胞周期通路上游调控因子异常，如CiP/KiP家族表达的缺失，包括p21表达缺失是乳腺癌发生CDK4/6抑制剂耐药的机制之一。研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对p21有抑制作用，而HDAC抑制剂可上调p21表达，激活CDK抑制因子p21，进而增强CDK4/6抑制剂耐药细胞后续联合内分泌治疗的疗效。同时，抑制HDAC可诱导促凋亡蛋白（如Noxa和Bim），与CDK4/6抑制剂产生协同作用，导致细胞凋亡（不依赖p21)。体外试验证实CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂可恢复CDK4/6抑制剂耐药细胞对药物的敏感性。

总体而言，HDAC抑制剂西达本胺本身可与抗激素治疗协同互补，阻滞肿瘤细胞周期，诱导凋亡。本案例患者使用非甾体类AI辅助内分泌治疗2年内进展，且CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗疗效不佳。结合西达本胺的关键III期临床研究ACE和目前临床可选用的方案，CDK4/6抑制剂联合治疗进展后，选择HDAC抑制剂西达本胺联合治疗方案是当前HR+/HER2晚期乳腺癌的重要选择。在患者使用西达本胺联合依西美坦后，右腋窝淋巴结持续缩小，疗效达到CR，且临床耐受性良好，不良反应轻微。目前患者已获得15个月PFS且继续用药中。

参考文献：

1.《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》

2. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.

3. Zhou Y, Wang YN, Zhang K, et al. Chidamide reverses epidermal growth factor induced endocrine resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Shenzhen Univ Sci Eng 2018;35: 339–44.

4. Lee J, Lim B, et al. The synergistic antitumor activity of entinostat (MS-275) in combination with palbociclib (PD 0332991) in estrogen receptor-positive and triple-negative breast cancer. Cancer Res 2018;78:P5-21-15-P5-21-15.

5. Zupkovitz G, Grausenburger R, Brunmeir R, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21 is a crucial target for histone deacetylase 1 as a regulator of cellular proliferation[J]. Mol Cell Biol. 2010;30(5):1171-81.

6. Pandey K, An HJ, Kim SK, Lee SA, et al. Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int J Cancer. 2019 Sep 1;145(5):1179-1188. doi: 10.1002/ijc.32020. Epub 2019 Jan 7.

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汇报医生：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院   宋英

点评专家：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院   张清媛

内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，近年来虽然内分泌治疗不断更新发展，但约30%~40%的HR+乳腺癌患者经内分泌治疗后发展成内分泌耐药，导致治疗失败，成为亟待解决的临床困境，在过去，内分泌单药治疗是指南推荐的HR+晚期乳腺癌的一线治疗方案，但随着CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，突破了现有的治疗瓶颈，开启了HR+乳腺癌靶向治疗的新时代。以下带来一例复发的HR+/HER2-内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌，患者接受一线化疗序贯内分泌维持治疗，后线化疗、放疗、内分泌治疗及CDK4/6抑制剂靶向治疗进展后，使用西达本胺联合他莫昔芬内分泌治疗，肝脏最大转移灶缩小，目前已经累计超过60个月的临床获益。

               

宋英

副主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内三科   
黑龙江省医学会淋巴瘤分会委员
黑龙江省医师协会乳腺疾病青年专业委员会委员
黑龙江抗癌药物专业委员会委员
主持省自然科学基金二项，参与完成国家自然科学基金六项
主要从事抗肿瘤领域的临床及研究工作，在肿瘤的综合诊治方面积累近二十年经验，擅长于乳腺癌、恶性淋巴瘤等肿瘤的化疗、生物、靶向、内分泌治疗等，尤其对复发难治性乳腺癌、恶性淋巴瘤的治疗方面能够与国际接轨，积累了丰富的临床经验。

基本情况

患者，女，50岁，2010年无意间发现左乳房肿块于哈尔滨医科大学附属第二医院就诊，行“左乳癌根治术”。

术后病理：左乳浸润性导管癌（部分为粘液癌）II级，肿物面积1.8×1.6cm，LN1/12。

IHC：ER（+++），PR（++），HER2（-），Ki67<10%，P53<5%，syn（-），CD56（-），NSE部分细胞（+），CgA（-）。

术后辅助治疗：

辅助化疗：TEC方案（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）6周期；内分泌治疗：待化疗6周期结束后开始枸橼酸托瑞米芬内分泌治疗。

首次进展及治疗：

2014-08-29 CT提示：左侧肋骨改变，转移瘤不除外；右侧肱骨结节，请结合骨ECT检查；左乳术后改变；右肺结节，左侧胸壁结节，转移瘤待除外，建议复查。行左侧胸壁结节穿刺活检。病理结果：<左胸壁>内见腺癌伴粘液癌组织（结合病史，符合乳腺来源）。IHC：ER（+ 95%）PR（+ 30%），CerbB-2（2+） Ki67约10%，P53（-）。FISH：阴性。

2014年8月开始于我院行TP方案化疗6周期，具体用药：紫杉醇270mg+卡铂600mg。2015年1月初至2月底于我院行左侧锁骨上下区、左侧胸壁及内乳淋巴结针对性放疗25次，DT:50Gy；后左侧胸壁及内乳淋巴结继续放疗5次，DT：60Gy。化疗结束后，予以诺雷德联合来曲唑维持治疗。

二次进展及治疗：

2017年10月，患者左侧胸壁出现包块。2017-10-27行CT提示：左乳术后改变；双肺结节，建议复查；左侧肋骨溶骨性破坏，转移瘤可能，结合临床；多发骨质密度减低，结合临床。

予以放疗共30次，剂量不详，放疗部位为左侧肋骨。内分泌维持治疗改为诺雷德联合依西美坦。

多处转移后治疗史：

2018-09-20复查CT提示：左乳术后改变；双肺结节，建议复查；右侧胸膜多发占位，转移瘤可能；肝囊肿；骨多发转移瘤。

化疗：NX方案2周期(酒石酸长春瑞滨 40mg+卡培他滨 1.5g bid)→疾病进展→GP方案2周期（吉西他滨1.6g+卡铂600mg）→疾病进展→TP方案6周期。

放疗：2019年03月于我院门诊行放疗，共20次，剂量不详，放疗部位为：双侧后肋、T11、骶骨转移灶。内分泌治疗：2019年03月开始诺雷德联合氟维司群维持治疗。

2019-09-20复查CT提示：左乳术后改变；双肺多发小结节，建议复查；双侧胸膜多发占位，倾向转移瘤；多发骨转移瘤；肝内多发结节，转移瘤待除外，建议增强检查；右颈部淋巴结肿大。疗效评估为PD。

化疗：2019年10月于我院行AC方案2周期（盐酸表柔比星140mg+环磷酰胺0.9g）→PD→口服依托泊苷胶囊化疗。

2019.11-2020.2，患者口服依托泊苷胶囊期间出现IV骨髓抑制等副反应，停用依托泊苷，换用CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗，3个月后PD。

后线治疗：

2020年2月因疾病进展，改口服西达本胺（30mg biw）联合他莫昔芬（10mg qd）方案治疗。

2020-04-08，患者治疗6周后复查CT提示：多发骨转移瘤，同前；双肺多发结节，同前；肝多发转移瘤（较大者约41*34mm），同前；左侧胸腔积液，疗效评价：SD。

2020-7-14，治疗约5月时复查CT提示：左乳术后改变；肝多发转移瘤（较大者约43*35mm）；多发骨转移瘤；双肺多发结节；左侧胸腔积液，右肺慢性炎症。疗效评价：SD。

2020-10-12,治疗约8个月复查CT提示：双肺多发结节，部分较前增大；双肺炎性改变；双侧胸膜不均匀增厚；双侧胸腔积液，肝脏最大病灶较前缩小，出现新病灶；腹盆腔积液；多发转移瘤。疗效评价：PD，西达本胺+他莫昔芬PFS时间约为8个月。

图1：2020.4.8-2020.10.12，三次CT复查影像

患者服用西达本胺主要不良反应为：头晕、乏力，可耐受；未发生严重血液学不良反应。

总结：

图2：患者的治疗历程总结

               

张清媛

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

专家点评

这是一例首诊早期，后出现复发转移的HR+乳腺癌。患者初次发病为2010年，发病时50岁，女性，接受乳腺癌根治术，术后予以辅助化疗，内分泌治疗维持。于2014年首次复发，表现为骨转移、肺转移、胸壁淋巴结转移，DFS 4年左右。复发后分子病理检测为HR+/HER2-晚期乳腺癌，接受一线化疗、放疗序贯来曲唑内分泌维持治疗，取得PFS1  38个月；二线接受放疗及依西美坦治疗，取得PFS2 11个月；三线治疗选择化疗、放疗后，疾病继续进展，使用放疗联合氟维司群维持治疗6个月后，出现肝脏转移，遂更改为化疗，但由于口服依托泊苷出现严重的骨髓抑制等不良反应，换用哌柏西利治疗，3个月后出现疾病进展；后线治疗使用西达本胺联合他莫昔芬，肝脏转移灶缩小，已取得PFS 8个月，总计延长PFS超过 60个月。总体而言，这是1例HR+内分泌敏感的乳腺癌患者，在多线治疗使用CDK4/6抑制剂3个月进展后，使用西达本胺联合内分泌治疗已取得了8个月PFS，且整体耐受可。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得总结和思考：

（一）  HR+绝经后复发性晚期患者，一线治疗选择

2020 CSCO乳腺癌临床诊疗指南中指出，对于HR+晚期乳腺癌，肿瘤缓慢进展，且无内脏危象的患者，可以首选一线内分泌治疗。关于晚期内分泌治疗方案的选择，需考虑患者的辅助治疗方案，无病间期，复发/转移的疾病负荷选择治疗方案。上述患者首次诊断时为早期乳腺癌，接受手术和辅助化疗，内分泌维持治疗，术后4年出现首次复发，复发表现为肋骨转移、肺转移和胸壁淋巴结转移，没有严重危及生命的内脏转移，因此可以考虑一线内分泌治疗。患者最终选择一线化疗和局部放疗，序贯内分泌治疗维持，取得了38个月的PFS，临床疗效值得肯定。

（二）  一线化疗序贯内分泌治疗后进展，二线治疗如何选择？

考虑到患者仅胸壁淋巴结有所增大，余病灶未见明显进展，一线内分泌治疗相对敏感，二线治疗可以予以局部放疗并继续使用内分泌治疗。因此，根据疾病状况综合考虑，患者接受了依西美坦内分泌治疗，取得了11个月的PFS2。

（三）  多线内分泌治疗进展后，治疗方案如何选择？

从HR+乳腺癌内分泌治疗的发展历程来看，内分泌联合靶向药物已经成为当下的研究趋势。可以说，HR+晚期乳腺癌已经进入了内分泌治疗+时代，如内分泌治疗联合mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂。患者因二线治疗后，胸膜出现多发转移灶，予以化疗、放疗和氟维司群维持治疗后，合并出现肝转移等多个部位转移，为快速控制病灶继续选择化疗，但因为出现严重的骨髓抑制，更改为CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗，但仅仅3个月后就出现了疾病进展。考虑到HDAC抑制剂（西达本胺）作为一种表观遗传调控剂，临床前研究提示表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。因此，西达本胺在体内起作用的过程，并不特别依赖具体内分泌药物的种类。值得一提的是，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。研究结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。总体人群中，研究者评估的西达本胺组中位PFS是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。基于这一研究结果，上述患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后，且已多次选用AI类药物，可能已经发生耐药。因此，患者选择了西达本胺+他莫昔芬联合治疗，取得持久的疗效，肝脏转移病灶持续缩小，PFS达到了8个月，且临床耐受性良好，不良反应轻微。目前，患者病情进展，可以考虑在现有靶向治疗的基础上，进行进一步的优化，如可以开展多学科讨论，探讨是否需要在此时追加局部治疗，如手术或放疗，对局部复发病灶进行处理。

参考文献

1.  《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》

2. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.

3. Wander SA et al. Genetics to epigenetics: targeting histone deacetylases in hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):746-748.

责任编辑：Jo
排版编辑：Frank 

版权声明

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汇报医生：天津医科大学肿瘤医院  何丽宏

点评专家：天津医科大学肿瘤医院  史业辉

对于HR+乳腺癌，内分泌治疗非常重要，应贯穿于患者的全部临床过程中，即从早期治疗到复发挽救治疗。纵观HR+乳腺癌内分泌治疗发展历程，当下已经进入“内分泌治疗+时代”，CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，在内分泌单药治疗的基础上，有望进一步克服耐药，提高治疗疗效。以下带来1例复发性HR+/HER2-内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌，患者接受了一线化疗序贯内分泌治疗维持，二线氟维司群单药治疗，三线西达本胺联合依西美坦内分泌治疗，目前已经累积超过41个月的临床获益。

               

何丽宏

天津医科大学肿瘤医院乳腺内科

肿瘤学硕士，主治医师

中国抗癌协会乳腺专业委员会会员

从事乳腺癌临床工作近20年，丰富的临床经验，主持与参与多项国自然及各级课题，撰写多篇SCI文章，协助负责多个国际及国内多中心抗癌新药的临床研究，并参与《乳腺肿瘤内科手册》书籍编辑工作。

基本情况

患者女性，首次发病年龄为37岁，1998年（22年前）“发现右乳肿物3个月”就诊于我院。月经初潮12岁，平素月经规律，54岁绝经。已婚已育，G1P1，育一子，有哺乳史。无肿瘤家族史。ECOG 0分，无特殊合并症。

既往乳腺癌治疗情况

手术：患者于1998年初次诊断为乳腺癌，接受CMF方案新辅助化疗1次（病理不详），行右乳癌根治术，术后病理不详。

辅助治疗：术后继续接受CMF方案辅助化疗5次，并接受局部放疗，未接受辅助内分泌治疗。之后定期随诊复查，未见异常。

术后复发转移

患者于2016年9月发现胸腔积液。

2016年10月17日复查胸部CT提示：左侧胸腔积液，左侧胸膜结节样增厚，左侧心膈角区多发结节，考虑转移。首次复发年龄56岁（54岁正常绝经），DFS为18年10个月。

临床诊断

右乳癌术后，左侧胸膜转移、左侧胸腔积液。送检胸水涂片取病理，发现肿瘤细胞，考虑腺癌，支持乳腺来源。免疫组化结果：ER+ 80%，PR+ 80%，Ki-67 50%，Her2（-），CA153+，CA125部分阳性，属于luminal B，Her2-型。

复发后一线化疗

患者合并大量胸腔积液，憋喘症状严重，2016年10月开始TP方案双路化疗，具体方案为紫杉醇 240 mg ivd d1+ 顺铂 100 mg 胸腔注射 d1 治疗1个周期；一周期化疗后胸水明显控制，更换TP联合方案化疗，具体方案为紫杉醇 240 mg d1+卡铂 500 mg d1化疗，21d 为1个周期，治疗5个周期。 

一线内分泌治疗

化疗结束后，2017年3月至2019年1月期间序贯内分泌治疗，方案为来曲唑单药，定期复查疾病稳定。

2019年1月8日复查PET-CT提示：较前对比，左侧胸膜及叶间胸膜较前增厚，结节较前增大，考虑病情进展。PFS1为21个月。

二线内分泌治疗

2019年1月开始二线内分泌治疗，方案为氟维司群单药。

2019年8月14日复查PET-CT提示：与2019年1月8日片比较：左侧胸膜仍增厚，左侧叶间胸膜增厚程度较前明显；纵隔内隐窝、左肺动脉旁及双肺门多发结节较前增大，综合评价病情进展。PFS2为7个月。

图1. 二线内分泌治疗后再次复发

三线内分泌治疗

2019年8月更换为西达本胺联合依西美坦治疗，具体方案为西达本胺 30mg biw +依西美坦 25mg qd，目前患者仍在治疗，定期复查中，PFS3 至少为13个月。

用药期间安全性评估显示，患者的主要不良反应为恶心、呕吐，可耐受，未发生严重血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为1、2级的中性粒细胞减少，主要来源于HDAC抑制剂对造血细胞发育的影响。血液学不良反应多为一过性、可逆的。

治疗三周期后，于2019年11月27日复查CT提示：左侧胸膜增厚较前稍减轻，左侧胸腔积液略减少，余未见明显变化。治疗五周期后，于2020年1月31日复查CT提示：与2019年11月27日片比较：整体未见明显变化。治疗九周期后，于2020年5月28日复查CT提示：与2020年1月31日片比较：整体未见明显变化。治疗十三周期后，于2020年9月4日 复查CT提示：与2020.5.28片比较：整体未见明显变化。

图2. 三线内分泌治疗期间复查胸部CT变化

表1. 三线内分泌治疗期间血象监测

总结

图3. 患者的治疗历程总结

表2. HR阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗

               

史业辉

教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师

天津医科大学肿瘤医院 I 期临床试验病房主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会头颈专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员

中国健康科技促进会生育能力保护与保存专业委员会常务委员

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会常务委员

专家点评

这是一例首诊早期，后出现复发转移的HR+乳腺癌。患者初次发病为1998年，发病时较年轻，未绝经，女性，接受乳腺癌根治术，术后辅助化疗和局部放疗，但未行辅助内分泌治疗。于2016年10月出现复发，表现为胸膜转移、胸腔积液，DFS为18年10个月。复发后分子病理检测为HR+/HER2-晚期乳腺癌，接受一线化疗序贯来曲唑内分泌治疗，取得PFS1 21个月；二线接受氟维司群内分泌治疗，取得PFS2 7个月；三线内分泌治疗选择HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，取得PFS3至少13个月 ，总计延长PFS超过 41个月。患者目前仍在继续治疗过程中，期待取得更长时间的疾病控制。总体而言，这是1例HR+内分泌敏感的乳腺癌患者，治疗过程获益于内分泌治疗，且整体耐受性可。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得总结和思考：

 

（一）HR+绝经后复发性晚期患者，一线治疗选择

CSCO乳腺癌临床诊疗指南中指出，对于HR+晚期乳腺癌，肿瘤缓慢进展，且无内脏危象的患者，可以首选一线内分泌治疗。关于晚期内分泌治疗方案的选择，需考虑患者的辅助治疗方案，无病间期，复发/转移的疾病负荷选择治疗方案。上述患者首次诊断时为早期乳腺癌，接受了手术和辅助化疗，但未接受辅助内分泌治疗，术后18年10个月后出现首次复发。复发后表现为胸膜转移和胸腔积液，没有严重危及生命的内脏转移，因此可以考虑一线内分泌治疗。由于患者合并大量胸腔积液，憋喘症状严重，故选择了一线化疗，序贯内分泌治疗进行维持，取得了21个月的PFS，临床疗效值得肯定。

 

（二）一线化疗序贯内分泌治疗后进展，二线治疗如何选择？

考虑到患者病灶仍局限在胸腔，没有内脏危象，一线内分泌治疗也相对敏感，二线治疗可以继续选择内分泌治疗。因此，根据2019年版CSCO-BC诊疗指南推荐CDK4/6联合方案，但患者因经济原因拒绝。最终患者接受了二线氟维司群单药内分泌治疗，取得了7个月的PFS。

 

（三）二线内分泌治疗进展后，治疗方案如何选择？

从HR+乳腺癌内分泌治疗的发展历程来看，内分泌联合靶向药物已经成为当下的研究趋势。可以说，HR+晚期乳腺癌已经进入了内分泌治疗+时代，如内分泌治疗联合mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂。值得注意的是，即使CDK4/6抑制剂已经问世，仍存在一些待解决的问题，比如耐药、内脏转移预后差等。HDAC抑制剂（西达本胺）作为一种表观遗传调控剂，给这类患者带来了新的治疗选择。临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。值得一提的是，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。ACE研究入组了绝经后HR+/HER2-既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI和/或氟维司群治疗失败的晚期1~4线乳腺癌，2:1随机分配接受西达本胺30mg，每周2次联合依西美坦25mg，每天1次或安慰剂联合依西美坦治疗。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR等，以及安全性评估。

研究达到了主要研究终点，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。总体人群中，研究者评估的西达本胺组中位PFS是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。基于这一研究结果，上述患者在三线治疗时，选择了西达本胺+依西美坦联合治疗，取得持久的疗效，目前PFS已经超过13个月，且临床耐受性良好，不良反应轻微。目前，患者病情持续稳定，应该继续坚持治疗，争取取得更长时间的获益。

参考文献

1. 《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》

2. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(30):4594-600.

3. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.

责任编辑：Jo
排版编辑：Frank

汇报医生：唐山市人民医院   崔志超医生

点评专家：唐山市人民医院   马杰教授

雌激素是HR+乳腺癌生长的首要驱动力，雌激素与HR结合并使之活化，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，并抑制肿瘤细胞凋亡。对于HR+乳腺癌，内分泌治疗非常重要，应该贯穿于乳腺癌患者从早期治疗到复发挽救治疗到全部临床过程中。近年来，CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，在内分泌单药治疗的基础上，进一步提高治疗疗效，改善了患者的预后。以下带来1例HR+/HER2-晚期乳腺癌，患者在辅助内分泌治疗期间耐药，属于原发性内分泌耐药人群，接受一线氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前已经获得10个多月的PFS。

               

崔志超

副主任医师   外科学硕士

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会委员
中国性学会乳腺疾病分会委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
河北省预防医学会乳腺癌防治专业委员会委员
河北省预防医学会妇科及乳腺肿瘤多学科诊疗与预防专业委员会委员
中国抗癌联盟河北联盟会员
在乳腺良.恶性疾病的诊治方面具有较高的专业化水平，擅长各种乳腺良.恶性疾病的诊治和手术，对乳腺疑难病例亦有一定专长。于国内核心期刊发表专业论文10余篇。

基本情况

患者女性，52岁，围绝经期，因右乳肿物3年，破溃3个月于2017-07来我院就诊。既往体健，家族史无特殊。

体检及辅助检查

专科检查：右乳房乳头乳晕缺失，右乳可见隆起的菜花状肿物，呈暗红色，占据整个乳腺，肿物面积12.0cm×10.0cm，肿物表面皮肤破溃，破溃范围3.0cm×2.0cm。右腋下可触及直径2.0cm淋巴结，质硬，活动可，左乳腺、左腋下及双侧锁骨上下未触及异常肿物。入院检查阴性结果：血尿常规、凝血、肿瘤标记物等未见明显异常；头颅、胸部、上腹CT未见明显异常；全身骨显像未见异常。

2017-7行乳腺超声：右侧乳腺实性团块，BI-RADS：5级，右腋下多发低回声结节，考虑：异常肿大淋巴结；左侧腋下多发低回声结节（不除外肿大淋巴结）。下颈部彩超：右锁骨上不除外肿大淋巴结。右侧乳腺可见团块状稍长T1长T2信号大小约10.0cm×8.9cm,BI-RADS-MRI 5类，右侧腋窝多发短径1.1cm以下淋巴结影，左侧腋窝可见短径0.7cm淋巴结影。

图1. 乳腺MRI

病理活检

行右乳肿物穿刺，病理：右乳腺非特殊型浸润性癌（浸润性导管癌），组织学分级Ⅱ级，皮肤乳头层见有癌组织浸润，皮肤表面炎性渗出及坏死，伴霉菌菌团形成。ER（弱、中等+70%）、PR（弱、中等+20%）、HER2（0）、Ki-67（+90%）。右侧锁骨上结节穿刺病理：转移性腺癌；左侧腋下：淋巴结穿刺组织未见癌。结合患者影像学和病理检查，临床诊断为：右乳腺癌（cT4N3M0 ⅢC期）

新辅助治疗

整体评估患者状态，结合相关诊疗指南，患者右侧局部晚期乳腺癌，符合新辅助化疗的指征，遂行术前新辅助化疗。新辅助治疗方案为TE：多西他赛140mg、表柔比星150mg，21天一周期。化疗过程中进行疗效评估，影像学评估肿瘤有缩小，患者化疗前后影像学变化如下图。

图2. 化疗前后乳腺MRI变化

图3. 化疗前后胸部CT变化

表1. 化疗前后右腋窝淋巴结变化

手术治疗及术后病理

6周期TE方案新辅助化疗后，2017-12-19行右侧乳腺癌改良根治术（备临近皮瓣转移术），术中做切缘冰冻病理未见癌残留。右乳腺癌改良根治术后病理：右乳腺非特殊型浸润性癌（浸润性导管癌），组织学分级Ⅱ级，肿物呈结节状并相互融合，总体积：9.5cm×5cm×3cm，癌组织侵犯脂肪，脉管见癌栓。切口上下方皮缘未见癌。免疫组化：ER（弱、中等+30%）、PR（弱、中等+20%）、HER2（0），Ki67(+80%)。淋巴结：腋下淋巴结见癌转移（1/11）、癌结节2枚，肌间纤维脂肪组织未见癌，腋尖纤维脂肪组织内见癌结节1枚，其余未见癌。淋巴结总计（1/11转移，癌结节3枚）。化疗评价MP分级：G3（肿瘤细胞减少约50％）。术后诊断为：右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期）。

辅助治疗

患者术后常规放疗＋内分泌治疗，用药：戈舍瑞林＋托瑞米芬。戈舍瑞林3.6mg皮下注射，1次/28天；托瑞米芬60mg口服，1次/日。3个月后改用戈舍瑞林＋来曲唑，2.5mg，1/日。患者术后定期门诊复查，饮食、精神、睡眠可，二便正常，体重无明显变化。

复发进展治疗

2019-09-02门诊复查彩超提示：右侧腋下可见两个低回声结节，建议超声下穿刺。胸部CT、腹部、锁骨上下彩超未见明显异常，遂继续入院治疗。行右腋下结节穿刺活检病理：见转移癌，结合免疫组化考虑来源于乳腺，ER（弱、中+80%）、PR（-）、HER2（0）、Ki-67（+80%）。复发诊断为：右乳腺癌术后，右腋下局部复发。疗效评估进展，DFS：1年9个月。

一线解救治疗

患者在来曲唑治疗期间2年内出现复发，考虑来曲唑耐药以及患者的经济情况，更换为氟维司群+HDAC抑制剂继续内分泌治疗。具体方案为：氟维司群 500mg 肌肉注射，28d/次（第一个月强化）+西达本胺 口服30mg（6片，5mg /片），每周2次。患者治疗后因疫情原因患者未来院复查，电话随访，患者一般状况稳定，精神、饮食、体力均趋于正常，无明显不适。2020-04-26来院复查，血常规、肿瘤标志物、生化大致正常，锁骨上下淋巴结超声、腹部超声、妇科超声大致正常。2019-09-02右腋下可见两个低回声结节，分别为1.5cm*1.0cm、1.1cm*0.8cm，边界清。2020-04-26行右腋下低回声结节，0.84cm*0.38cm，边界尚清。疗效评估为PR，一线治疗前后胸部CT、乳腺超声变化如下。

图4. 一线治疗前后胸部CT变化

图5. 一线治疗前后腋窝淋巴结变化

2020-7-31再次复查血常规、肝功能、乳腺肿瘤标志物未见明显异常。2020-07-31超声提示右腋下低回声结节，0.87cm*0.80cm，边界尚清。2020-07-31 CT提示右腋窝结节状高密度影，短径0.70cm，较前相仿。疗效评估为维持PR，腋下结节超声变化如下。目前，患者已经取得10个多月的PFS，仍在继续治疗和定期随访过程中。

图6. 腋下结节超声及CT复查

总结

患者中年女性，围绝经期。因右乳肿物3年，破溃3个月于2017-07来我院就诊。2017-07-19行右乳肿物穿刺，病理为右乳腺非特殊型浸润性癌，Ⅱ级。HR+、HER2-，临床诊断为右乳腺癌（cT4N3M0 ⅢC期）。2017-07至11-28期间接受TE方案新辅助化疗六周期：多西他赛140mg、表柔比星150mg，21天一周期。2017-12-19接受右乳腺癌改良根治，术后化疗评价G3，右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期）追加两周期TE方案化疗。2017-12至2018-01期间接受胸壁及锁骨区、内乳区放疗；并接受戈舍瑞林＋来曲唑辅助内分泌治疗。在辅助内分泌治疗期间出现腋下局部复发，评估进展，DFS：1年9个月。2019-09-17开始接受氟维司群 500mg 肌肉注射，28d/次；西达本胺口服30mg每周2次治疗，取得PR疗效，同时患者对于联合治疗方案耐受性良好，仅出现了轻度的中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少，未出现粒细胞减少性发热等不良事件。目前患者PFS已经达到10个多月，仍在持续治疗获益中。

               

马杰

教授

唐山市人民医院乳腺一科主任
唐山市乳腺疾病防治中心副主任 
中国临床肿瘤学会 （CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病协会常委
河北省乳腺癌专委会常委
唐山市乳腺癌专委会秘书长兼常委

专家点评

这是一例中年女性，围绝经期患者，首诊局部晚期乳腺癌，cT4N3M0 ⅢC期，HR+/HER2-型。新辅助治疗后肿瘤略有缩小，后接受右乳腺癌改良根治，术后分期为右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期），未达到pCR，在接受戈舍瑞林＋来曲唑辅助内分泌治疗期间出现局部进展，DFS仅1年9个月。一线接受氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前已经获得10个多月的PFS，仍在持续获益中。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得总结和思考：

1. 指南推荐一线内分泌治疗作为首选

CSCO乳腺癌临床诊疗指南中指出，对于HR+晚期乳腺癌，肿瘤缓慢进展，且无内脏危象的患者，可以首选一线内分泌治疗。在内分泌治疗方案的选择上，可以结合患者既往使用内分泌药物，治疗敏感性等，选择单药或联合靶向治疗。上述患者是在辅助内分泌2年内出现复发进展，属于内分泌原发耐药人群。根据2020 CSCO-BC指南推荐，非甾体类AI耐药的患者，推荐接受内分泌联合靶向治疗，其中甾体类AI+HDAC抑制剂作为1A类证据推荐。

 

2. 西达本胺可以延缓和克服内分泌耐药，ACE研究证实其联合内分泌治疗安全有效

临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。HDAC是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发密切相关。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。

 

基于此，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。研究达到了主要研究终点，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月，而安慰剂组为3.8个月(HR=0.71；95%CI：0.53-0.96；P=0.024)。PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。 

动物模型研究显示，氟维司群联合西达本胺对体内ER 阳性肿瘤细胞有显著的联合抑制药效，提示该联合方案可能具有临床治疗价值。

 

上述患者接受氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前PFS已经达到10个多月，且临床耐受性良好，这也从真实世界临床实践层面证实了内分泌+西达本胺治疗的疗效和安全性。目前，患者病情稳定，可以考虑在现有基础上，进行进一步的优化，如可以开展多学科讨论，探讨是否需要在此时追加局部治疗，如手术或放疗，对局部复发病灶进行处理。

参考文献

1. 《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》

2. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15

3. Zhou Y, Wang YN, Zhang K, et al. Chidamide reverses epidermal growth factor induced endocrine resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Shenzhen Univ Sci Eng 2018;35: 339–44

责任编辑：Jo
排版编辑：Frank

 

解读《反光体》参展艺术家 杨熹与李文光 ANALYSING THE WORKS OF YANG XI AND LI WENGUANG

 

 

杨熹 Yang Xi, 移动体 Mobile Object, 2018

 

 

黑客帝国 The Matrix (1999)

 

在《反光体》展览中，SGA沪申画廊独特的中庭经由杨熹和李文光的作品，转变成为充满科幻感的未来世界。至于这个世界的真实与虚构，我们不加评述，在走进中庭入口的墙面上贴着1999年的电影《黑客帝国》The Matrix 中，墨菲斯致意尼奥的台词：欢迎，来到真实的世界 Welcome, to the real world.

 

 

杨熹 Yang Xi, 无题 Untitled, 2021

 

 

杨熹 Yang Xi, 困兽 Trapped Beast, 2021

 

杨熹的作品材质特殊，她将工业化的人造皮革和塑料缝制成具有某种生命体征的合成生物，这些软体的雕塑几乎都有常人的身高，无论从哪个角度看过去，都以一种异端的姿态似乎在提前演示一个终将毁灭的未来世界。画廊中庭的每一个门洞都被这样一个生物体守卫着，让人想到中国古典建筑中三头六臂的护法大力神，也如同是古希腊雕塑《巨人战役》Gigantomachy/ War of the Giants 中那些宏大战斗场景中诸位战神被凝固的最生动的瞬间。

 

 

 

(从上到下) 杨熹 Yang Xi, 海力布 Hailibu, 2020  ▎別迦摩祭坛中雅典娜神与巨人的战斗场景，兴建于公元前2世纪 A scene of Athena battles the giants at Pergamon, created c. 175 BCE.

 

在2017年的电影《银翼杀手2049》Blade Runner 2049 中，普罗米修斯的工程师也是这样一列排开，从尘封的玻璃橱柜向外散发着死亡的气息。就像科幻表达的是今人对未来的想象一样，科幻的另一头根系着先人对未知世界的恐惧和战胜恐惧的解药，神话就是这样诞生的。中国古代夯土城墙的建造中，战死疆场的战士的骨骸会被塑在墙内，城墙上撒上狗血，这最后一道工序如同巫术，寄托着先人相信战士能够死而复生，以魂魄来守卫城池的意愿。杨熹的雕塑张扬着人与非人、机械与生物、神话与科幻的种种角力。让这些处于中间地带的合成物从静止变为鲜活，从异物变为艺术作品的画龙点睛之笔，在于艺术家在直觉的引导下，以自然生长的节奏对空间的塑造。画廊三层楼高的中庭，给了杨熹的作品不断向上生长的可能。

 

 

 

银翼杀手2049 Blade Runner 2049 (2017) 

电影分镜中的对称性 The film’s attention to symmetry in its frame composition 

 

这种螺旋上升的塑形过程中需要不同方向的扭力，艺术家通过棉花、海绵等填塞物使主干丰盈，再利用银色塑料织物覆盖包裹并且旋转缝合，如同锤刀敲击在大理石上砰砰作响，杨熹创造生命体的过程同样发出织物间拉扯的滋滋声，这是自古以来艺术家特有的为无生命的材料赋予生命力的创造之乐。就像意大利文艺复兴时期的艺术家米开朗基罗(Michelangelo)在提到自己的雕塑《大卫》David 时说：

 

“雕像已经存在于大理石中，我做的只是去除   那些不必要的。”   “The sculpture is already complete    within the marble block, …I just have to    chisel away the superfluous material.”

 

杨熹用软树脂皮料和金属支撑起的合成生命体的雕塑，为金属和非肉体的外壳赋予生命感，它们在塑型关系上是对古典主义拟像的反其道行之，但她的创造过程随处闪烁着抗击逻辑关系的无意识和先验性，传递着体验性沉浸式的身体快感。

 

(从上到下) 杨熹 Yang Xi, 69776, 2022  ▎神兽 God Beast, 2020  ▎无题 Untitled, 2020 

 

 

 

李文光 Li Wenguang, 护身符 2021-1 Amulet 2021-1,  2020-2021

 

《黑客帝国》中墨菲斯的第一问便是,你是否相信另外一个世界？如果你相信，假将成真。即使有疑惑，你可以把它想成真的。在有意地混淆现实与幻像的艺术探索中，李文光潜入假想的数学公式营造的奥秘王国，在科学外的世界为图像赋予虚构功能，而作为艺术家和一名图像的制造者，李文光的创作总是围绕着令人目眩的美学体验。他从传统图腾和未来工业感之间有效地汲取灵感，不仰仗于现实世界的塑造，而是依赖几何图案，形成一套自己的方法论。

 

 

李文光 Li Wenguang, 滴水兽-15 Gargoyles no.15 , 2019

 

 

(左)巴黎圣母院的滴水兽 

Gargoyle of Notre Dame

(右)伽利略的同代人所认可的亚里士多德宇宙体系图 

a depiction of the Aristotelian Cosmos 

held by Galileo’s contemporaries. 

图源：Folger Shakespeare Library.

 

本次展览之呈现的《滴水兽》Gargoyles 系列从最初带给李文光创作灵感的上海老房子的花砖出发，发展成为带着有别于我们熟悉的生物体之外的异物，潜伏在李文光用密集的几何图形布下的网格周围。《滴水兽-15》Gargoyles no.15 中的滴水兽，如同软体生物游窜在三只几何图形搭建起的稳定的三角形其间。仔细观察这些图像之间的亲密关系，你会发现它们彼此都在一个绝对对称的关系中相互牵制着，构成图像的神秘性和紧张感。三百多年前，物理学家伽利略·伽利莱 (Galilei Galileo) 提出了对称性 (The Galilean Symmetries) 的概念，揭示给我们一个看似不变的图案在自然界千变万化的运动演化过程中，显现出各式各样的对称性。这也正是这些作品令人着迷的内在吸引力。

 

 

 

 

(从上到下) 李文光 Li Wenguang, 科外幻笔记 2020-22 Science Fiction Notes 2020-22, 2020  ▎作品局部 Artwork detail

 

面对当下越来越魔幻的世界，李文光的《科外幻笔记》Science Fiction Notes 系列作品无疑把分辨真实与虚幻的进程带入了一种仿佛与科学有关的奇妙感觉 (Sense of Wonder)。各种形状的几何图形与散落周边的线条共同构成更加复杂的圆形、三角形、四边形，整幅画面散发着一种研究数学的深奥气质，再加上用红蓝圆珠笔书写在纸上和后面黑板上的各种算式，更增强了图像散发的求索未知的朦胧感。科外幻是指在科学外的世界展开的幻想，它可以抛开现有科学理论来虚构故事，也可以突破叙事习惯，塑造完全混沌的另一种世界秩序。李文光的图像如同连接着某种智能算法，引导人脑在一连串无意识的折返中突然抵达。电影《黑客帝国》的经典画面是长串数字代码和无限网格井字符号交叠，生成意识的图像世界，该艺术家的创作同样是通过交叉点的对接去搜寻不同形态，歧途和重复让这个结构网络慢慢形成各自社群。

 

 

黑客帝国 The Matrix (1999)  

“醒醒，尼欧..”  “Wake up, Neo..”

 

从工业革命以来，几个世纪人类在科学和技术的赋能下展开的祛魅工程，以揭示世界真相为目的努力，导向主客体对峙的技术世界观。如果说杨熹作品中对于异形的探索是一种如海豚般光滑的波段传声，那么李文光的作品就是上帝视角下建筑师的手。以自然、生物和超人类的视角反观人类，人类纪(Anthroposcene)的到来也是人类重塑与万物关系的开始。这里，艺术和幻想都在复魅世界的工具箱里。

 

 

 

 

(从上到下) 李文光 Li Wenguang, 不自然生长 2021-01 Unnatural Growth 2021-01, 2021  ▎不自然生长 2021-02 Unnatural Growth 2021-02, 2021  ▎科外幻笔记 2020-15 Science Fiction Notes 2020-15, 2020-2021 

 

 

*特此鸣谢: 艺术家宣琛昊对本文的贡献

A special thanks to artist Xuan Shenhao

for his contribution to this essay.

 

文/王凯梅 Wang Kaimei

图片提供: 杨熹 , 李文光

Image credit:Yang Xi, Li Wenguang

 

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