雌激素是HR+乳腺癌生长的首要驱动力，雌激素与HR结合并使之活化，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，并抑制肿瘤细胞凋亡。对于HR+乳腺癌，内分泌治疗非常重要，应该贯穿于乳腺癌患者从早期治疗到复发挽救治疗到全部临床过程中。近年来，CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，在内分泌单药治疗的基础上，进一步提高治疗疗效，改善了患者的预后。以下带来1例HR+/HER2-晚期乳腺癌，患者在辅助内分泌治疗期间耐药，属于原发性内分泌耐药人群，接受一线氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前已经获得10个多月的PFS。
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会委员
中国性学会乳腺疾病分会委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
河北省预防医学会乳腺癌防治专业委员会委员
河北省预防医学会妇科及乳腺肿瘤多学科诊疗与预防专业委员会委员
中国抗癌联盟河北联盟会员
在乳腺良.恶性疾病的诊治方面具有较高的专业化水平，擅长各种乳腺良.恶性疾病的诊治和手术，对乳腺疑难病例亦有一定专长。于国内核心期刊发表专业论文10余篇。
基本情况
患者女性，52岁，围绝经期，因右乳肿物3年，破溃3个月于2017-07来我院就诊。既往体健，家族史无特殊。
体检及辅助检查
专科检查：右乳房乳头乳晕缺失，右乳可见隆起的菜花状肿物，呈暗红色，占据整个乳腺，肿物面积12.0cm×10.0cm，肿物表面皮肤破溃，破溃范围3.0cm×2.0cm。右腋下可触及直径2.0cm淋巴结，质硬，活动可，左乳腺、左腋下及双侧锁骨上下未触及异常肿物。入院检查阴性结果：血尿常规、凝血、肿瘤标记物等未见明显异常；头颅、胸部、上腹CT未见明显异常；全身骨显像未见异常。
2017-7行乳腺超声：右侧乳腺实性团块，BI-RADS：5级，右腋下多发低回声结节，考虑：异常肿大淋巴结；左侧腋下多发低回声结节（不除外肿大淋巴结）。下颈部彩超：右锁骨上不除外肿大淋巴结。右侧乳腺可见团块状稍长T1长T2信号大小约10.0cm×8.9cm,BI-RADS-MRI 5类，右侧腋窝多发短径1.1cm以下淋巴结影，左侧腋窝可见短径0.7cm淋巴结影。
图1. 乳腺MRI
病理活检
行右乳肿物穿刺，病理：右乳腺非特殊型浸润性癌（浸润性导管癌），组织学分级Ⅱ级，皮肤乳头层见有癌组织浸润，皮肤表面炎性渗出及坏死，伴霉菌菌团形成。ER（弱、中等+70%）、PR（弱、中等+20%）、HER2（0）、Ki-67（+90%）。右侧锁骨上结节穿刺病理：转移性腺癌；左侧腋下：淋巴结穿刺组织未见癌。结合患者影像学和病理检查，临床诊断为：右乳腺癌（cT4N3M0 ⅢC期）
新辅助治疗
整体评估患者状态，结合相关诊疗指南，患者右侧局部晚期乳腺癌，符合新辅助化疗的指征，遂行术前新辅助化疗。新辅助治疗方案为TE：多西他赛140mg、表柔比星150mg，21天一周期。化疗过程中进行疗效评估，影像学评估肿瘤有缩小，患者化疗前后影像学变化如下图。
图2. 化疗前后乳腺MRI变化
图3. 化疗前后胸部CT变化
表1. 化疗前后右腋窝淋巴结变化
手术治疗及术后病理
6周期TE方案新辅助化疗后，2017-12-19行右侧乳腺癌改良根治术（备临近皮瓣转移术），术中做切缘冰冻病理未见癌残留。右乳腺癌改良根治术后病理：右乳腺非特殊型浸润性癌（浸润性导管癌），组织学分级Ⅱ级，肿物呈结节状并相互融合，总体积：9.5cm×5cm×3cm，癌组织侵犯脂肪，脉管见癌栓。切口上下方皮缘未见癌。免疫组化：ER（弱、中等+30%）、PR（弱、中等+20%）、HER2（0），Ki67(+80%)。淋巴结：腋下淋巴结见癌转移（1/11）、癌结节2枚，肌间纤维脂肪组织未见癌，腋尖纤维脂肪组织内见癌结节1枚，其余未见癌。淋巴结总计（1/11转移，癌结节3枚）。化疗评价MP分级：G3（肿瘤细胞减少约50％）。术后诊断为：右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期）。
辅助治疗
患者术后常规放疗＋内分泌治疗，用药：戈舍瑞林＋托瑞米芬。戈舍瑞林3.6mg皮下注射，1次/28天；托瑞米芬60mg口服，1次/日。3个月后改用戈舍瑞林＋来曲唑，2.5mg，1/日。患者术后定期门诊复查，饮食、精神、睡眠可，二便正常，体重无明显变化。
复发进展治疗
2019-09-02门诊复查彩超提示：右侧腋下可见两个低回声结节，建议超声下穿刺。胸部CT、腹部、锁骨上下彩超未见明显异常，遂继续入院治疗。行右腋下结节穿刺活检病理：见转移癌，结合免疫组化考虑来源于乳腺，ER（弱、中+80%）、PR（-）、HER2（0）、Ki-67（+80%）。复发诊断为：右乳腺癌术后，右腋下局部复发。疗效评估进展，DFS：1年9个月。
一线解救治疗
患者在来曲唑治疗期间2年内出现复发，考虑来曲唑耐药以及患者的经济情况，更换为氟维司群+HDAC抑制剂继续内分泌治疗。具体方案为：氟维司群 500mg 肌肉注射，28d/次（第一个月强化）+西达本胺 口服30mg（6片，5mg /片），每周2次。患者治疗后因疫情原因患者未来院复查，电话随访，患者一般状况稳定，精神、饮食、体力均趋于正常，无明显不适。2020-04-26来院复查，血常规、肿瘤标志物、生化大致正常，锁骨上下淋巴结超声、腹部超声、妇科超声大致正常。2019-09-02右腋下可见两个低回声结节，分别为1.5cm*1.0cm、1.1cm*0.8cm，边界清。2020-04-26行右腋下低回声结节，0.84cm*0.38cm，边界尚清。疗效评估为PR，一线治疗前后胸部CT、乳腺超声变化如下。
图4. 一线治疗前后胸部CT变化
图5. 一线治疗前后腋窝淋巴结变化
2020-7-31再次复查血常规、肝功能、乳腺肿瘤标志物未见明显异常。2020-07-31超声提示右腋下低回声结节，0.87cm*0.80cm，边界尚清。2020-07-31 CT提示右腋窝结节状高密度影，短径0.70cm，较前相仿。疗效评估为维持PR，腋下结节超声变化如下。目前，患者已经取得10个多月的PFS，仍在继续治疗和定期随访过程中。
图6. 腋下结节超声及CT复查
总结
患者中年女性，围绝经期。因右乳肿物3年，破溃3个月于2017-07来我院就诊。2017-07-19行右乳肿物穿刺，病理为右乳腺非特殊型浸润性癌，Ⅱ级。HR+、HER2-，临床诊断为右乳腺癌（cT4N3M0 ⅢC期）。2017-07至11-28期间接受TE方案新辅助化疗六周期：多西他赛140mg、表柔比星150mg，21天一周期。2017-12-19接受右乳腺癌改良根治，术后化疗评价G3，右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期）追加两周期TE方案化疗。2017-12至2018-01期间接受胸壁及锁骨区、内乳区放疗；并接受戈舍瑞林＋来曲唑辅助内分泌治疗。在辅助内分泌治疗期间出现腋下局部复发，评估进展，DFS：1年9个月。2019-09-17开始接受氟维司群 500mg 肌肉注射，28d/次；西达本胺口服30mg每周2次治疗，取得PR疗效，同时患者对于联合治疗方案耐受性良好，仅出现了轻度的中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少，未出现粒细胞减少性发热等不良事件。目前患者PFS已经达到10个多月，仍在持续治疗获益中。
唐山市人民医院乳腺一科主任
唐山市乳腺疾病防治中心副主任
中国临床肿瘤学会 （CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病协会常委
河北省乳腺癌专委会常委
唐山市乳腺癌专委会秘书长兼常委
专家点评
这是一例中年女性，围绝经期患者，首诊局部晚期乳腺癌，cT4N3M0 ⅢC期，HR+/HER2-型。新辅助治疗后肿瘤略有缩小，后接受右乳腺癌改良根治，术后分期为右乳腺癌（ypT4N3M0ⅢC期），未达到pCR，在接受戈舍瑞林＋来曲唑辅助内分泌治疗期间出现局部进展，DFS仅1年9个月。一线接受氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前已经获得10个多月的PFS，仍在持续获益中。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得总结和思考：
1. 指南推荐一线内分泌治疗作为首选
CSCO乳腺癌临床诊疗指南中指出，对于HR+晚期乳腺癌，肿瘤缓慢进展，且无内脏危象的患者，可以首选一线内分泌治疗。在内分泌治疗方案的选择上，可以结合患者既往使用内分泌药物，治疗敏感性等，选择单药或联合靶向治疗。上述患者是在辅助内分泌2年内出现复发进展，属于内分泌原发耐药人群。根据2020 CSCO-BC指南推荐，非甾体类AI耐药的患者，推荐接受内分泌联合靶向治疗，其中甾体类AI+HDAC抑制剂作为1A类证据推荐。
2. 西达本胺可以延缓和克服内分泌耐药，ACE研究证实其联合内分泌治疗安全有效
临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。HDAC是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发密切相关。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。
基于此，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。研究达到了主要研究终点，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月，而安慰剂组为3.8个月(HR=0.71；95%CI：0.53-0.96；P=0.024)。PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。
动物模型研究显示，氟维司群联合西达本胺对体内ER 阳性肿瘤细胞有显著的联合抑制药效，提示该联合方案可能具有临床治疗价值。
上述患者接受氟维司群+西达本胺内分泌治疗，取得PR的疗效，目前PFS已经达到10个多月，且临床耐受性良好，这也从真实世界临床实践层面证实了内分泌+西达本胺治疗的疗效和安全性。目前，患者病情稳定，可以考虑在现有基础上，进行进一步的优化，如可以开展多学科讨论，探讨是否需要在此时追加局部治疗，如手术或放疗，对局部复发病灶进行处理。
1. 《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》
2. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15
3. Zhou Y, Wang YN, Zhang K, et al. Chidamide reverses epidermal growth factor induced endocrine resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Shenzhen Univ Sci Eng 2018;35: 339–44
排版编辑：Frank