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汇报医生：复旦大学附属肿瘤医院 王雅君
点评专家：复旦大学附属肿瘤医院 王碧芸
激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，HR+乳腺癌的治疗中最重要的部分就是内分泌治疗，尽管内分泌治疗已经大大降低乳腺癌的复发和死亡，但内分泌耐药仍然是其主要的挑战。随着HDAC抑制剂等新型靶向药物的出现，突破了现有的治疗瓶颈，联合治疗已逐渐成为晚期乳腺癌的首选治疗方案。以下带来一例绝经后HR+/HER2-的晚期乳腺癌案例，患者接受一线CDK4/6抑制剂+氟维司群进展后，使用西达本胺联合依西美坦治疗，疗效达到CR，目前已获得15个月的PFS。
王雅君 医生
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 硕士研究生
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
基本情况
患者，女，54岁。
ECOG 1，已绝经，无肿瘤相关家族史。
2016年8月因左乳肿块当地医院行左乳癌改良根治术,术后病理提示：LN1/16，ER(10%+)，PR(10%+)，Ki-67(70%+)，HER-2(2+)，FISH（-）。
诊断：左乳浸润性导管癌（部分为乳头状癌） pTxN1M0；Luminal B型。
术后辅助治疗
辅助化疗：2016年9月至2017年6月外院行AC*4-T*4，共化疗8周期。
辅助放疗：未行。
辅助内分泌治疗：2017年6月起开始阿那曲唑内分泌治疗。
首次进展及治疗
2018年11月外院PET-CT：右侧腋窝、右锁骨上及上纵隔多发高代谢淋巴结，考虑转移。右锁骨上淋巴结穿刺病理示：转移性癌，倾向腺癌，ER(15%+)，PR(10%+)， HER-2(+)，Ki-67(70%+)。
转入我院后行胸部CT示：左乳癌术后，右腋窝、右锁骨区及纵隔淋巴结转移（见图1、图2）。病程中多次复查右乳腺MR未见异常。
图1. 基线靶病灶：右腋窝淋巴结转移灶（1.5cm）
图2. 基线非靶病灶：右锁骨上淋巴结（左），上纵隔淋巴结（右）
诊断：左乳癌术后（pTxN1M1 Ⅳ期），右腋窝、右锁骨上及上纵隔淋巴结转移。
2018年11月27日至2019年12月03日行哌柏西利+氟维司群治疗，开始联合治疗4周期后复查胸部CT示靶病灶右腋窝淋巴结从1.5cm缩小至1.08cm（见图3），非靶病灶右锁骨上淋巴结和上纵膈淋巴结未见明显改变（见图4、图5），疗效评价SD。2019年11月再次复查胸部CT示靶病灶右腋窝淋巴结从1.08cm增大至1.89cm（见图3），非靶病灶右锁骨上淋巴结和上纵膈淋巴结未见明显改变，无内脏转移，疗效评价PD（见图4、图5）。患者治疗过程中不良反应为3级骨髓抑制（HGB），未进行特殊处理。
图3. 2018年1月至2019年11月，靶病灶右腋窝淋巴结影像学检查
图4. 2018年1月至2019年11月，右锁骨上淋巴结影像学检查
图5. 2018年1月至2019年11月，上纵膈淋巴结影像学检查
二线治疗方案
自2019年11月，患者复查胸部CT示右腋窝淋巴结疾病进展后，2019年12月3日至今行西达本胺（30mg po biw）+依西美坦（25mg po qd），治疗6周期后靶病灶右腋窝淋巴结从1.89cm缩小至0.61cm（见图6），疗效评价PR。2020年12月再次复查胸部CT，靶病灶右腋窝淋巴结缩小至0.41cm（见图6），经测量，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径均减少至＜10 mm，疗效评估CR。患者治疗过程中不良反应为1级骨髓抑制（PLT），可耐受，未见严重的血液学不良反应。目前仍在持续获益中。
图6. 2019年12月至2020年12月，靶病灶右腋窝淋巴结影像学检查
图7. 2019年12月至2020年12月，右锁骨上淋巴结影像学检查
图8. 2019年12月至2020年12月，上纵膈淋巴结影像学检查
王碧芸 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，侯任主委，青委主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
这是一例首诊早期，后出现复发转移的激素受体阳性（HR+）乳腺癌病例。患者于2016年初次就诊，发病时54岁，已绝经，接受左乳癌改良根治术，术后予以辅助化疗及内分泌治疗，未行辅助放疗。于2018年11月首次复发，表现为右侧腋窝、右锁骨区及纵膈淋巴结转移，DFS 小于2年。复发后分子病理检测为HR+/HER2-，一线治疗接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群，12个月后靶病灶右腋窝淋巴结增大，无内脏转移，治疗过程中最佳疗效SD，不良反应为3级骨髓抑制（HGB）；二线治疗予以西达本胺+依西美坦，靶病灶右腋窝淋巴结缩小，疗效达到CR，治疗过程中仅出现1级骨髓抑制（PLT），已取得PFS 15个月。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得思考和总结：
1.非甾体类AI治疗失败的患者，一线内分泌治疗联合靶向药物如何选择
根据2020 CSCO乳腺癌诊疗指南，对于HR+晚期乳腺癌，不伴有内脏危象的患者，可以优先选择靶向联合内分泌治疗。在内分泌药物的选择时，可以结合患者既往使用的内分泌药物，治疗敏感性等，选择合适的药物。上述患者在辅助内分泌治疗2年内出现复发进展，且辅助治疗使用的阿那曲唑，根据2020 CSCO BC指南推荐，非甾体类AI治疗失败的患者，可使用HDAC抑制剂联合甾体类AI或者CDK4/6抑制剂联合氟维司群，同为I级 IA类推荐。根据本患者的具体情况和自身意愿等，最终一线治疗选择了CDK4/6抑制剂联合氟维司群，但患者在治疗12个月后即出现了靶病灶腋窝淋巴结增大，最佳疗效仅为SD，同时患者出现了3级骨髓抑制，整体疗效不尽如人意。
2. 一线使用CDK4/6抑制剂进展后，使用西达本胺可延缓和克服耐药，其仍是晚期乳腺癌重要选择
根据临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致抗肿瘤治疗中耐药的发生，包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。组蛋白修饰是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、复发密切相关。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了阻滞肿瘤的细胞周期、诱导凋亡，增加抗肿瘤细胞免疫活性、改善肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。
另一方面，回顾现有的基础与临床研究数据，可发现CDK4/6抑制剂耐药的分子机理非常复杂。首先，CyclinD-CDK4/6-Rb调控轴本身的关键分子异常会导致耐药；其次，细胞周期通路的上游调控因子异常也是常见的耐药原因；然后，Cyclin E过表达也是CDK4/6抑制剂耐药机制之一，等等。其中，细胞周期通路上游调控因子异常，如CiP/KiP家族表达的缺失，包括p21表达缺失是乳腺癌发生CDK4/6抑制剂耐药的机制之一。研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对p21有抑制作用，而HDAC抑制剂可上调p21表达，激活CDK抑制因子p21，进而增强CDK4/6抑制剂耐药细胞后续联合内分泌治疗的疗效。同时，抑制HDAC可诱导促凋亡蛋白（如Noxa和Bim），与CDK4/6抑制剂产生协同作用，导致细胞凋亡（不依赖p21)。体外试验证实CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂可恢复CDK4/6抑制剂耐药细胞对药物的敏感性。
总体而言，HDAC抑制剂西达本胺本身可与抗激素治疗协同互补，阻滞肿瘤细胞周期，诱导凋亡。本案例患者使用非甾体类AI辅助内分泌治疗2年内进展，且CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗疗效不佳。结合西达本胺的关键III期临床研究ACE和目前临床可选用的方案，CDK4/6抑制剂联合治疗进展后，选择HDAC抑制剂西达本胺联合治疗方案是当前HR+/HER2晚期乳腺癌的重要选择。在患者使用西达本胺联合依西美坦后，右腋窝淋巴结持续缩小，疗效达到CR，且临床耐受性良好，不良反应轻微。目前患者已获得15个月PFS且继续用药中。
参考文献：
1.《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》
2. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.
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4. Lee J, Lim B, et al. The synergistic antitumor activity of entinostat (MS-275) in combination with palbociclib (PD 0332991) in estrogen receptor-positive and triple-negative breast cancer. Cancer Res 2018;78:P5-21-15-P5-21-15.
5. Zupkovitz G, Grausenburger R, Brunmeir R, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21 is a crucial target for histone deacetylase 1 as a regulator of cellular proliferation[J]. Mol Cell Biol. 2010;30(5):1171-81.
6. Pandey K, An HJ, Kim SK, Lee SA, et al. Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int J Cancer. 2019 Sep 1;145(5):1179-1188. doi: 10.1002/ijc.32020. Epub 2019 Jan 7.
责任编辑：Jo
排版编辑：Jason
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