汇报医生：天津医科大学肿瘤医院 何丽宏
对于HR+乳腺癌，内分泌治疗非常重要，应贯穿于患者的全部临床过程中，即从早期治疗到复发挽救治疗。纵观HR+乳腺癌内分泌治疗发展历程，当下已经进入“内分泌治疗+时代”，CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗的问世，在内分泌单药治疗的基础上，有望进一步克服耐药，提高治疗疗效。以下带来1例复发性HR+/HER2-内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌，患者接受了一线化疗序贯内分泌治疗维持，二线氟维司群单药治疗，三线西达本胺联合依西美坦内分泌治疗，目前已经累积超过41个月的临床获益。
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
肿瘤学硕士，主治医师
中国抗癌协会乳腺专业委员会会员
从事乳腺癌临床工作近20年，丰富的临床经验，主持与参与多项国自然及各级课题，撰写多篇SCI文章，协助负责多个国际及国内多中心抗癌新药的临床研究，并参与《乳腺肿瘤内科手册》书籍编辑工作。
基本情况
患者女性，首次发病年龄为37岁，1998年（22年前）“发现右乳肿物3个月”就诊于我院。月经初潮12岁，平素月经规律，54岁绝经。已婚已育，G1P1，育一子，有哺乳史。无肿瘤家族史。ECOG 0分，无特殊合并症。
既往乳腺癌治疗情况
手术：患者于1998年初次诊断为乳腺癌，接受CMF方案新辅助化疗1次（病理不详），行右乳癌根治术，术后病理不详。
辅助治疗：术后继续接受CMF方案辅助化疗5次，并接受局部放疗，未接受辅助内分泌治疗。之后定期随诊复查，未见异常。
术后复发转移
患者于2016年9月发现胸腔积液。
2016年10月17日复查胸部CT提示：左侧胸腔积液，左侧胸膜结节样增厚，左侧心膈角区多发结节，考虑转移。首次复发年龄56岁（54岁正常绝经），DFS为18年10个月。
临床诊断
右乳癌术后，左侧胸膜转移、左侧胸腔积液。送检胸水涂片取病理，发现肿瘤细胞，考虑腺癌，支持乳腺来源。免疫组化结果：ER+ 80%，PR+ 80%，Ki-67 50%，Her2（-），CA153+，CA125部分阳性，属于luminal B，Her2-型。
复发后一线化疗
患者合并大量胸腔积液，憋喘症状严重，2016年10月开始TP方案双路化疗，具体方案为紫杉醇 240 mg ivd d1+ 顺铂 100 mg 胸腔注射 d1 治疗1个周期；一周期化疗后胸水明显控制，更换TP联合方案化疗，具体方案为紫杉醇 240 mg d1+卡铂 500 mg d1化疗，21d 为1个周期，治疗5个周期。
一线内分泌治疗
化疗结束后，2017年3月至2019年1月期间序贯内分泌治疗，方案为来曲唑单药，定期复查疾病稳定。
2019年1月8日复查PET-CT提示：较前对比，左侧胸膜及叶间胸膜较前增厚，结节较前增大，考虑病情进展。PFS1为21个月。
二线内分泌治疗
2019年1月开始二线内分泌治疗，方案为氟维司群单药。
2019年8月14日复查PET-CT提示：与2019年1月8日片比较：左侧胸膜仍增厚，左侧叶间胸膜增厚程度较前明显；纵隔内隐窝、左肺动脉旁及双肺门多发结节较前增大，综合评价病情进展。PFS2为7个月。
图1. 二线内分泌治疗后再次复发
三线内分泌治疗
2019年8月更换为西达本胺联合依西美坦治疗，具体方案为西达本胺 30mg biw +依西美坦 25mg qd，目前患者仍在治疗，定期复查中，PFS3 至少为13个月。
用药期间安全性评估显示，患者的主要不良反应为恶心、呕吐，可耐受，未发生严重血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为1、2级的中性粒细胞减少，主要来源于HDAC抑制剂对造血细胞发育的影响。血液学不良反应多为一过性、可逆的。
治疗三周期后，于2019年11月27日复查CT提示：左侧胸膜增厚较前稍减轻，左侧胸腔积液略减少，余未见明显变化。治疗五周期后，于2020年1月31日复查CT提示：与2019年11月27日片比较：整体未见明显变化。治疗九周期后，于2020年5月28日复查CT提示：与2020年1月31日片比较：整体未见明显变化。治疗十三周期后，于2020年9月4日 复查CT提示：与2020.5.28片比较：整体未见明显变化。
图2. 三线内分泌治疗期间复查胸部CT变化
表1. 三线内分泌治疗期间血象监测
总结
图3. 患者的治疗历程总结
表2. HR阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师
天津医科大学肿瘤医院 I 期临床试验病房主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会头颈专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国健康科技促进会生育能力保护与保存专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会常务委员
专家点评
这是一例首诊早期，后出现复发转移的HR+乳腺癌。患者初次发病为1998年，发病时较年轻，未绝经，女性，接受乳腺癌根治术，术后辅助化疗和局部放疗，但未行辅助内分泌治疗。于2016年10月出现复发，表现为胸膜转移、胸腔积液，DFS为18年10个月。复发后分子病理检测为HR+/HER2-晚期乳腺癌，接受一线化疗序贯来曲唑内分泌治疗，取得PFS1 21个月；二线接受氟维司群内分泌治疗，取得PFS2 7个月；三线内分泌治疗选择HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，取得PFS3至少13个月 ，总计延长PFS超过 41个月。患者目前仍在继续治疗过程中，期待取得更长时间的疾病控制。总体而言，这是1例HR+内分泌敏感的乳腺癌患者，治疗过程获益于内分泌治疗，且整体耐受性可。在这例患者的治疗过程中，有如下几点值得总结和思考：
（一）HR+绝经后复发性晚期患者，一线治疗选择
CSCO乳腺癌临床诊疗指南中指出，对于HR+晚期乳腺癌，肿瘤缓慢进展，且无内脏危象的患者，可以首选一线内分泌治疗。关于晚期内分泌治疗方案的选择，需考虑患者的辅助治疗方案，无病间期，复发/转移的疾病负荷选择治疗方案。上述患者首次诊断时为早期乳腺癌，接受了手术和辅助化疗，但未接受辅助内分泌治疗，术后18年10个月后出现首次复发。复发后表现为胸膜转移和胸腔积液，没有严重危及生命的内脏转移，因此可以考虑一线内分泌治疗。由于患者合并大量胸腔积液，憋喘症状严重，故选择了一线化疗，序贯内分泌治疗进行维持，取得了21个月的PFS，临床疗效值得肯定。
（二）一线化疗序贯内分泌治疗后进展，二线治疗如何选择？
考虑到患者病灶仍局限在胸腔，没有内脏危象，一线内分泌治疗也相对敏感，二线治疗可以继续选择内分泌治疗。因此，根据2019年版CSCO-BC诊疗指南推荐CDK4/6联合方案，但患者因经济原因拒绝。最终患者接受了二线氟维司群单药内分泌治疗，取得了7个月的PFS。
（三）二线内分泌治疗进展后，治疗方案如何选择？
从HR+乳腺癌内分泌治疗的发展历程来看，内分泌联合靶向药物已经成为当下的研究趋势。可以说，HR+晚期乳腺癌已经进入了内分泌治疗+时代，如内分泌治疗联合mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂。值得注意的是，即使CDK4/6抑制剂已经问世，仍存在一些待解决的问题，比如耐药、内脏转移预后差等。HDAC抑制剂（西达本胺）作为一种表观遗传调控剂，给这类患者带来了新的治疗选择。临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。既往研究证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺除了抑制肿瘤细胞周期、诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。值得一提的是，由江泽飞教授牵头，中国多个中心参与的ACE研究，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估了西达本胺联合依西美坦的临床疗效和安全性。ACE研究入组了绝经后HR+/HER2-既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI和/或氟维司群治疗失败的晚期1~4线乳腺癌，2:1随机分配接受西达本胺30mg，每周2次联合依西美坦25mg，每天1次或安慰剂联合依西美坦治疗。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR等，以及安全性评估。
研究达到了主要研究终点，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。总体人群中，研究者评估的西达本胺组中位PFS是7.4个月，而安慰剂组为3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58-0.98；P=0.033）。研究者评估的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034）。基于这一研究结果，上述患者在三线治疗时，选择了西达本胺+依西美坦联合治疗，取得持久的疗效，目前PFS已经超过13个月，且临床耐受性良好，不良反应轻微。目前，患者病情持续稳定，应该继续坚持治疗，争取取得更长时间的获益。
1. 《CSCO乳腺癌临床诊疗指南2020版》
2. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(30):4594-600.
3. Jiang ZF et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 806–15.
排版编辑：Frank