转载自：益相随
一例年轻中危急性淋巴细胞白血病患者的诊疗过程回顾及思考
病例来源：武汉市中心医院
病例执笔：陈莉 教授
一
基本信息
患者，女，41 岁，因“反复腰痛二十天”入院。
二
辅助检查
-
1、血常规（2021-10-22）：WBC 4.41×109/L，HGB 125g/L，PLT 197×109/L。
-
2、生化检查（2021-10-22）：钠 132.1 mmol/L↓，氯 92.0 mmol/L↓，α-羟丁酸脱氢酶 1965 U/L↑，乳酸脱氢酶 2435 U/L↑，葡萄糖 18.71 mmol/L↑，肌酐 40.3 μmol/L↓，血β2-微球蛋白 0.70 mg/L↓
-
3、血清蛋白电泳（2021-10-22）：白蛋白百分比 44.54%↓（47～61.6），α1 微球蛋白百分比 10.01%↑（2.4～4.4），白球比值 0.80↓（1～2.5）。
-
4、血尿免疫固定电泳（2021-10-22）：阴性。
-
5、炎症组合（2021-10-22）：白细胞介素 669.41 pg/ml↑，降钙素原 0.16 ng/ml↑，超敏 C 反应蛋白 31.91 mg/dL↑。
-
6、骨髓常规：淋巴细胞异常增生，占 81%，其中原始、幼稚淋巴细胞占 80.5%。考虑急性白血病（ALL 可能）。
-
7、白血病免疫分型：急性 B 淋巴母细胞白血病（B-ALL），请结合临床及形态学、分子遗传学结果。
-
8、染色体核型：46，XX[20]。未见异常染色体克隆，所分析的核型均为正常核型。
-
9、白血病融合基因：检测到 E2A-PBX1 融合基因，E2A-PBX1/ABL1 比例为：752.49%。
-
10、血液肿瘤相关基因：TET2、SETBP1、STAG2、DNMT3A、TP53 突变阳性。
-
11、心电图 ECG（2021-10-22）：1、窦性心律 2、T 波改变。
-
12、胸部正侧位（2021-10-26 ）：两肺未见明显异常。
-
13、肺部多排 CT+三维重建（2021-11-14） ：右肺多发实性结节，考虑增殖灶，建议 12 个月复查。
三
入院诊断
急性淋巴细胞白血病（DNMT3A，SETBP1，STAG2，TET2，TP53 阳性）
四
治疗经过
2021-10-27
行 DVCP 方案第一次化疗，具体为：长春地辛 4 mg d1, d8, d15, d22；伊达比星 15 mg d1-3, d15-17；地塞米松 10 mg，d1-28；环磷酰胺 1200 mg，d1, d15。
化疗过程中出现感染，予以美罗培南、去甲万古霉素、万古霉素抗感染，氟康唑针、卡泊芬净抗真菌治疗，同时给予止吐、护胃、护肝、营养神经等对症支持治疗。
2021-11-18
复查骨髓细胞学：ALL-CR。期间出现化疗后骨髓抑制，给予粒细胞刺激因子升白细胞治疗。
患者左手出现皮肤感染，血培养提示铜绿假单胞菌感染，调整抗生素为美罗培南、利奈唑胺，患者体温及皮肤感染逐渐控制。
2021-12-20
2022-01-03
2022-01-06
2022-02-21
2022-02-21
2022-02-21
2022-03-30
2022-05-23
五
总结
1、患者的整体治疗过程回顾
本例患者系中年女性（>40 岁），以“腰痛”为主要症状急性起病，MICM 分型检查确认骨髓原始细胞≧20%，表达 CD10、CD19、CD22 等普通型 B 细胞免疫标记，（染色体结果未见，不好表述），TCF3-PBX1 (E2A-PBX1）融合基因阳性，伴 TP53、DNMT3A 等多种基因突变，参照中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021 年版），该患者系伴（t 1;19）（q23;p13.3）；TCF3-PBX1 的 B淋巴母细胞白血病（common B-ALL)（NCCN 2021 细胞遗传学预后分组：中等，非遗传学预后危险度分组：无异常（初诊白细胞计数 4.5））。
治疗策略上，综合考虑年龄、基础状态、疾病预后风险等因素，推荐患者入组临床试验，或采用多药联合化疗的 Ph–ALL 治疗方案。以长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物［如柔红霉素（DNR）等］、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的 4 周方案（如 VDP、VIP）诱导治疗能使大多数 B-ALL 患者获益。该患者接受长春地辛+伊达比星+地塞米松+环磷酰胺（DVCP）的联合诱导化疗即获得完全缓解。
对于年龄较轻、基础状况较好的患者，尽快进行异基因造血干细胞移植是目前可能根治急性白血病的有效方法，而在此之前进行一定程度的中高强度巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高移植疗效。该患者诱导缓解后交替进行Hyper-CVAD（A）和（B）方案巩固化疗 3 次，在白血病残留灶（minimal residual disease，MRD）持续保持阴性的基础上完成了全相合异基因造血干细胞移植术，过程顺利，获得了较为理想的治疗效果。
2、中枢神经系统白血病（CNSL）的预防策略
CNSL 可见于各种类型的急性白血病，以 ALL 最常见，这和原始淋巴细胞特有的组织特性密切相关。治疗效果上，虽然可进行鞘内化疗、局部放疗和全身化疗等多种手段，但 CNSL 的发生与患者的生存期存在明显线性关系，严重影响患者的预后和生活质量的恢复。该患者住院治疗期间予以腰穿鞘注及 Hyper-CVAD（B）方案治疗，达到预防中枢神经系统白血病的作用。
本例患者在 B-ALL 诱导化疗完成、血细胞检查确认至少已经获得血液学缓解后进行了腰穿和鞘内注射，并在 3 次 Hyper-CVAD 方案全身巩固化疗过程中规律进行鞘注，使多次脑脊液检查持续阴性，且并无中枢神经系统异常相关症状出现，起到了早期预防 CNSL 的积极效果。
3、安必健为更多患者带来获益：
伊达比星是国内外指南一致推荐的急性白血病治疗的基石药物，南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者。
陈莉教授
副主任医师
武汉市中心医院血液科副主任医师
湖北省中西医结合血液学会委员
湖北省抗癌协和会血液肿瘤青委会委员
ESCO血液委员会委员
在国内外期刊以第一作者和通讯作者发表论文数十篇。
转载自：益相随
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/Lj8MHOlt8Bi20wPguz7_yw
【强效缓解，安之若素】以伊达比星为基础的“3+7”方案实现 1 例高白细胞急性髓系白血病患者的疗效与安全获益
病例来源：哈尔滨血液病肿瘤研究所
病例执笔：孙萌 医师；病例指导：贡铁军 教授
一、基本情况
患者女性，49岁，因“乏力，周身散在出血点1周”就诊。患者于2022年6月初无明显诱因下出现乏力，周身散在出血点，于当地医院查血常规发现白细胞增高、贫血及血小板减少（具体数值不详）。立即前往国内某知名三甲医院，复查血常规显示WBC 205.36×109/L，HGB 83 g/L，PLT 23×109/L，血涂片见幼稚细胞89%，疑诊为急性白血病，完善骨穿等相关检查（结果尚未回报），暂羟基脲、别嘌醇治疗。患者2022年6月11日就诊于我院血液科。目前无发热，无盗汗，无头晕头痛，饮食睡眠可，二便正常，体重无减轻。
体格检查：T 36.6 ℃，P 94 次/分，BP 115/81 mmHg，身高 169 cm，体重 60 Kg，体表面积 1.7 m2。神清，贫血面容，皮肤黏膜无黄染及皮疹，四肢皮肤可见出血点，浅表淋巴结未触及肿大，眼结膜苍白，头形正，双瞳孔等大同圆，对光反射存在，颈软，气管居中，无颈强，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，全腹无压痛，未触及包块，肝脾肋下未触及肿大，双肾区无叩击痛，双下肢无凹陷性水肿。神经系统检查未见异常。
二、初诊资料
1
血常规（2022-6-11）：WBC 146.40 × 109/L，HGB 77 g/L，PLT 20 × 109/L。
2
血涂片（2022-6-11）：原始+幼稚细胞 80%。
凝血指标：PT 14.5 s（10-13s），APTT 29.4 s，Fbg 3.10 g/L，TT 16.9 s，DDi 2.490 mg/L FEU （0.1-0.55）。
3
生化：LDH 1747 U/L↑（110-240），HBDH 1402 U/L↑（72-182），CRP 7.3 mg/L↑（0-5.0）， β2-MG 2.72 mg/L（1-3）。
4
CT：颅脑未见异常。双肺可见斑索状高密度，右肺胸膜下见点状高密度，系陈旧性病变，心影增大，纵膈及腋下淋巴结轻度肿大。
5
超声：肝、胆、脾、胰、泌尿系、妇科、心脏未见异常。四肢动静脉未见异常。
6
心电图：窦性心律，正常范围。
7
骨髓细胞学分析（2022-6-13）：骨髓有核细胞增生明显活跃，单核细胞恶性增生，以原幼单为主，占 91%，部分细胞可见空泡，粒红二系受抑，分类时罕见有核细胞，成熟红细胞大小不一，淋巴细胞比例减低，全片见巨核细胞 4 只，少见血小板，细胞化学染色：POX 染色（±）。考虑为 AML-M5。
8
流式免疫分型：P8 细胞占有核细胞 83.63%，表型：CD7- CD117+ CD56- cMPO+ CD22- CCD3- CD15- HLA-DR dim CD34+ CD16- CD13+ CD11b- CD14- CD64- CD33 部分+ CD20- CD10- CD19-，为异常髓系原始细胞。
9
细胞遗传学分析：染色体：46，XX[3]，细胞分裂相不佳。
10
基因检测：1）56 种融合基因组套：CBFβ-MYH11 融合基因 阳性，47.1%；WT1 27.24%，余阴性；
2）白血病热点基因标准检测（63 种基因）：ASXL1（1371 位氨基酸位置处发生缺失）48.77%；FLT3-ITD 65.93%；NRAS（G12D）4.66%。
11
诊断：急性单核细胞白血病（M5 型），预后不良组。
三、治疗过程
1.诱导治疗：
2022-06-14 起予 IA 方案诱导化疗，具体方案为安必健 20 mg（12 mg/m2） × 3d + 阿糖胞苷 0.17 g（100 mg/m2）× 7d。
2.诱导治疗期间的不良反应的监测及处理：
骨髓抑制：
患者化疗后出现明显的骨髓抑制，WBC、ANC、HGB、PLT 分别在化疗结束后第10天、第5天、第9天、第9天降到最低值，期间予输注红细胞、血小板，重组人血小板生成素 15000 iu每日一次等对症支持治疗，患者血细胞逐渐恢复。
表1.化疗后骨髓抑制恢复情况
发热和感染：
2022-06-15 出现发热，T 38.8 ℃，无寒战，无咳嗽咳痰，其余生命体征平稳，予退热对症处理，血培养发现铜绿假单胞菌 G– 杆菌阳性，结合药敏结果，予加用美罗培南（1 g q8h）抗感染。2022-06-18 患者仍持续高热（T > 38 ℃），予加用康替唑胺（800 mg q12h）抗感染。2011-06-22 患者体温仍未恢复正常，CT 证实双肺感染伴左侧胸腔少量积液，病原微生物高通量基因检测（PMseq-DNA）回报曲霉属-米曲霉/黄曲霉阳性，立即调整方案为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g q8h）+ 康替唑胺（800 mg q12h）+ 卡净（50 mg qd）继续抗感染治疗。后患者体温逐渐恢复正常，肺部感染灶逐渐吸收。
3.诱导治疗疗效评估：
血常规（2022-07-11）：
WBC 1.34 × 109/L，ANC 0.43 × 109/L，HGB 67 g/L， PLT 335 × 109/L。
血涂片：
未见原始幼稚细胞。
骨髓细胞形态学分析（2022-07-12）：
骨髓有核细胞增生欠活跃，粒系比例减低，各阶段细胞均见，细胞核形较规则，原始幼稚单核细胞未见；红系比例增高，以中晚幼红细胞增生为主，成熟红细胞大小较一致；淋系比例正常；环周边见巨核细胞 9 只，易见血小板且成堆存在。疗效评价为完全缓解。
流式 AML 微小残留（MRD）：
阴性。
细胞遗传学分析：
骨髓染色体：46，XX[20]。
基因检测：
CBFB-MHY11 1.64%。
四、后续治疗计划
01
患者系 AML 伴 CBFB-MYH11 融合基因，携带高负荷 FLT3-ITD 和 ASXL1 突变，虽不应作为预后不良标志，但患者发病时高白细胞白血病，疾病评估仍为预后不良组，予 IA 方案诱导化疗，本次复查骨穿提示已完全缓解；于下次化疗前进行腰穿及化疗药物鞘内注射，以防止中枢神经系统白血病的发生。
02
择日予 IA 方案进行巩固治疗，具体方案为 20 mg（12 mg/m2） × 3 d + 阿糖胞苷 0.17 g（100 mg/m2）× 7 d。
03
AML 是恶性程度较高的血液肿瘤，目前异基因造血干细胞移植是唯一可能根治 AML 的方法。患者中年女性，基础状态较好，经济条件允许下，建议其积极进行配型、完善体检，为异基因造血干细胞移植作准备。
04
注意监测患者血象、生化、三大常规、心电图等指标变化，嘱加强营养，注意休息。
五、治疗体会
该患为高白细胞急性白血病，属于高危难治性白血病，病情进展迅速，早期死亡率高，在治疗期间需防治包括脑出血、肺栓塞、心肾功能不全、离子紊乱及 DIC。该患者 AML 伴 CBFβ-MYH11，该细胞遗传学对诱导化疗相对敏感，虽然患者伴高等位基因比的 FLT3-ITD 突变及 ASXLI 突变，但是根据 2021 年中华医学会 AML 指南，这两项异常如果发生于预后良好组时，不应作为不良预后标志，但患者发病时高白细胞白血病。综合以上情况，该患仍属于高危组患者，诱导治疗以标准方案或中剂量阿糖胞苷联合的方案。基于年龄及高危预后因素，诱导缓解后应尽快行异基因造血干细胞移植，期间使用大剂量阿糖胞苷做巩固。
对于患者治疗方案的选择，根据指南推荐，对于成人<60 岁 AML（非 APL）患者，IA“3+7” 方案仍是诱导缓解治疗的标准方案；伊达比星相对于柔红霉素，不良反应更轻，心脏毒性更小，安全性高。多个国际临床试验证实，伊达比星可应用于不同年龄段、不同危险分层的 AML 患者，CR 率均≥80%，且伊达比星 CR 率高于柔红霉素，是高缓解率和长生存期的有效保障。因而选择含伊达比星的治疗方案。
与原发病治疗同等重要的是并发症的预防和治疗，化疗后骨髓抑制期的感染的治疗是重中之重，患者的宿主因素、粒缺持续时间、前期抗生素的暴露史都是我们需要考虑的因素。由于白血病患者血培养检出率低，侵入性操作风险大，所以及时性和经验性治疗至关重要。
南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者。
专家简介
贡铁军 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
副所长
● 中华医学会血液学分会青年委员会第九、十届委员
● 中国医师协会血液科医师分会委员
● 中国医师协会多发性骨髓瘤专委会、组织细胞疾病专委会委员
● 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
● 中国抗癌协会血液病转化专委会常委
● 中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系学组、多发性骨髓瘤学组委员
● 中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病淋巴瘤联盟青委会副主任委员
● 中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会秘书、淋巴瘤专家委员会委员
● 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
● 《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病 淋巴瘤》编委
● 黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员
● 中国临床肿瘤学会(CSCO)黑龙江省抗白血病淋巴瘤联盟副主任委员
● 黑龙江省中西医结合学会血液学分会副主任委员
孙萌 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
血液科三病房 主治医师
● 2005年毕业于哈尔滨医科大学，一直从事血液病临床诊疗工作，尤其在白血病、骨髓瘤等恶性血液疾病领域，有着丰富的临床经验。
● 中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟＆抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
● 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会第一肿瘤临床协作组委员
● 黑龙江省医师协会淋巴瘤.骨髓瘤专业委员会委员
● 哈尔滨市医师学会血液学分会委员
转载自：益相随
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/MXDy07iMLWfAVDNcBEHcqA
【强效缓解，安之若素】以伊达比星为基础的联合方案实现 1 例早期复发急性早幼粒细胞白血病再诱导缓解后巩固治疗获益
病例来源：哈尔滨血液病肿瘤研究所
病例执笔：李思 医师；病例指导：梁红 教授
一、基本情况
患者男性，21岁，因“急性早幼粒细胞白血病九月余，复发趋势两周”就诊。患者一年余前剧烈活动后出现胸闷喘憋伴双下肢肿胀疼痛，活动后加重，当地考虑肺栓塞，行下腔静脉滤器植入术并吸栓，术后胸闷喘憋减轻，但造影提示下腔静脉仍有大量血栓，于2020-06-18行经皮选择性静脉造影术+机械性血栓清除术+滤网取出术+下腔静脉滤器植入术+置管术，滤网取出失败，但胸闷喘憋已缓解，嘱其每日口服利伐沙班10 mg进行抗凝维持并建议日后前往北京进一步诊疗。于九月余前出现恶心、呕吐、腹泻伴发热，血常规提示白细胞升高伴贫血、血小板减低，脾大，经MICM分型检查确诊为急性早幼粒细胞白血病。立即予维甲酸联合蒽环类药物化疗，复查骨穿达完全缓解，予“维甲酸+HA”方案巩固化疗三次后停药，于患病第九个月时复发，2021年5月31日首次就诊我院。目前无发热，无胸闷喘憋，无恶心呕吐，无腹痛腹泻。体格检查：T：36.3℃，BP：142/81 mmHg，R：20次/分，P：76次/分，身高：180cm，体重：110kg，体表面积：2.3m2。神清，无贫血貌，皮肤黏膜未见瘀点瘀斑、黄染。浅表淋巴结未触及肿大。眼结膜无苍白，巩膜无黄染。胸骨无压痛，心肺正常。腹平软，无压痛，肝脾未触及。四肢活动正常。
二、初诊资料
1
血常规：WBC：75.5×109/L，HGB：86 g/L，PLT：57×109/L
2
外周血涂片细胞学、血凝常规、DIC筛查、肝胆胰脾超声、心电图、血栓相关检查结果不详（患者未带全部化验单）
3
骨髓涂片细胞学：骨髓增生极度活跃，似颗粒增多的异常早幼粒细胞占83.5%，大部分细胞浆中颗粒细小或不见，少部分细胞浆中密布粗大的紫黑色颗粒，Auers小体偶见，符合急性髓系白血病骨髓象（AML-M3b可能）。
4
流式免疫分型：可见异常髓系细胞，占有核细胞88.16%，符合AML表型，CD33强+，CD9+，MPO+，CD34-，HLA-DR-，符合APL表型特点，但SSC偏小，特异性荧光不明显，需除外颗粒或少颗粒APL。
5
细胞遗传学分析：染色体：46，XY，ins(15；17)(q21；q14q24)【20】。
6
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：18.31%。
2）1种与AML相关基因筛查组套（二代测序，NGS）：FLT3-ITD突变：45%。
7
诊断：急性早幼粒细胞白血病（M3）伴FLT3-ITD突变。（ECOG评分：2分，高危组）
三、初治过程
1.诱导治疗：
2020-08-28起，予维甲酸+蒽环类药物（具体方案及用量不详）化疗。
2.诱导治疗期间的不良反应的监测及处理：
患者化疗期间出现Ⅳ级骨髓抑制，WBC、PLT在化疗结束第7-14日明显减低，予升白细胞、升血小板等对症治疗后，血象逐渐恢复。
出血和感染：患者在骨髓抑制期出现黑便、腹痛、发热、咳嗽，考虑合并消化道出血、脾梗死、肺部感染、阴囊黏膜溃疡，予抗感染治疗后好转。
于2020-10予“HA+维甲酸”方案化疗。
3.诱导治疗疗效评估：
血常规、血涂片结果不详。
骨髓细胞学（2020-11-10）：符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象。
流式MRD、细胞遗传学：均未提供报告单。
基因检测（2020-12）：PML/RARa融合基因：（-）。
4.后续治疗过程
予“HA+维甲酸”方案（进行每月一次巩固治疗，共3个循环，后给予停药。病程中持续口服利伐沙班10 mg qd抗血栓维持治疗（诱导期间、及巩固阶段抗血栓均口服利伐沙班10 mg qd）。
5.末次疗效评估（2021-05）
骨髓细胞学：符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象。
基因检测：PML/RARa融合基因：6.43%，考虑M3复发。
四、复发资料
（我院，2021-5-31）
1
血常规：WBC:4.91×109/L，HGB：156 g/L，PLT：249×109/L。
2
外周血涂片细胞学：分叶：71%，淋巴：28%，单核：1%
3
DIC筛查：D-二聚体：1.110 mg/L↑（0.1-0.55），余无明显异常。
4
生化全项：ALT：60 U/L↑，CRP：5.1 mg/L，UA：617 umol/L↑，TG：2.83 mmol/L↑，LDL：3.19 mmol/L↑。
5
自身免疫性抗体全套、尿及大便常规：均无明显异常。
6
腹部超声：肝实质轻度弥漫性改变，胰腺脾及门静脉系统均未见明显异常。
7
心电图：窦性心律，正常心电图。
8
超声心动图：未发现异常。
9
骨髓涂片细胞学：有核细胞增生II级，颗粒异常早幼粒细胞占16%，符合急性非淋巴细胞白血病M3复发趋势骨髓象。
10
流式免疫分型：CD117细胞占有核细胞11.55%，比例增高，表型：CD117+，cMPO+，CD13+，CD33+；CD7-，CD56-，CD22-cCD3-CD15-，HLA-DR-，CD34-，CD16-，CD11b-，CD14-，CD64-，CD20-，CD10-，CD19-，CD2-。结论：髓系原始/幼稚细胞比例增高。
11
细胞遗传学分析：
1）染色体分析：46，XY【20】；
2）荧光原位杂交技术(PML/RARa-FISH)：（+）。
12
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：13.71%；
2）56种融合基因：PML/RARa(L型)：（+）；WT1：56.81%；
3）60种与AML相关基因组套（NGS)：与疾病相关基因突变：DNMT3A（M78V）：49.25%；NCOR2（R2192H）：48.06%；可能与疾病相关基因突变：MECOM（Q583H）：47.33%；TTN（R11193H）：48.65%。
诊断：
1）急性早幼粒细胞白血病复发趋势-高危伴FLT3-ITD突变；
2）下肢深静脉血栓滤器植入术后；
3）肝功能异常；
4）高尿酸血症；
5）高脂血症。
五、再诱导治疗
1.再诱导治疗：
2021-06-01 起予维甲酸：25 mg bid po+亚砷酸：15 mg qd ivgtt进行双诱导化疗。
2.再诱导治疗期间的不良反应的监测及处理：
骨髓抑制：
患者化疗期间出现轻度骨髓抑制，仅WBC出现明显降低（最低降至1.27×109/L，ANC：0.20×109/L），予间断升白治疗后逐渐恢复。
感染：
患者在化疗第2-3周出现流涕、发热、乏力、阵发性咳嗽咳痰及受呼吸影响的胸痛，肺部CT确认双肺部感染（感染灶贴近胸膜），予美罗培南 1.0 g q8h+伏立康唑 0.2 g bid抗感染两周，体温逐渐恢复正常，临床症状和影像学表现均好转。
未发现分化综合征迹象。
3.双诱导28天后疗效评估（2021-6-29）：
血常规：
WBC：1.31×109/L，ANC：0.30×109/L，HGB：136 g/L，PLT：236×109/L。
血涂片：
中性粒：23%，淋巴：71%，单核：6%，未见原始幼稚细胞。
骨髓细胞学：
骨髓增生活跃程度Ⅱ级，原粒细胞：1%，早幼粒细胞：13%。
细胞遗传学分析：
PML/RARa-FISH：（+）。
基因检测：
PML/RARa(L)融合基因：53.92%。
4.追加化疗：
由于该患者携带多种基因突变，对靶向药物治疗可能有效，故予维奈克拉 100 mg d1-3，200 mg d4-6，400 mg d7-21进行追加化疗。
5.疗效评估（2021-8-31）：
血常规:
WBC：7.00×109/L，ANC：5.01×109/L，HGB：147 g/L，PLT：290×109/L.
血涂片：
中性粒：72%，淋巴：19%，单核：9%，未见原始幼稚细胞。
DIC筛查：
Fbg：4.080 g/L↑（2-4），余无明显异常。
生化全项：
ALT：78 U/L↑，ALT：95 U/L↑，UA：503 umol/L↑，TG、LDL及其他指标均无明显异常。
骨髓细胞学：
有核细胞增生 II 级，未见原始及幼稚细胞，符合急性非淋巴细胞白血病完全缓解骨髓象。
流式MRD：
CD117+细胞占有核细胞0.23%，MRD（-）。
细胞遗传学分析：
PML/RARa-FISH：（-）。
基因检测：
PML/RARa(L)融合基因：0%；WT1：0.24%；DNMT3A（M78V）：51.63%(考虑胚系突变)，NCOR2（R2192H）：43.88%；可能与疾病相关基因突变：MECOM（Q583H）：49.20%；TTN（R11193H）：46.47%。
六、巩固治疗
巩固治疗1
2021.09.01
IA+Bcl-2抑制剂方案：伊达比星 7.5 mg/m2/d×3，阿糖胞苷 87 mg/m2/d × 7，维奈克拉 400 mg qd po 抗凝，腰穿+鞘内给药。
骨髓象CR；PML/RARa(L)：0%；MRD：阴性。
AZA+Ara-c+Bcl-2抑制剂（阿扎胞苷 43 mg/m2/d×7；阿糖胞苷 217 mg/m2/d×4，维奈克拉 400 mg qd po）、抗凝。腰穿+鞘内给药。
巩固治疗2
2021.11.01
巩固治疗3
2021.12.27
骨髓象CR；PML/RARa(L)：0%；MRD：阴性。
IA+Bcl-2抑制剂方案：（伊达比星 7.5 mg/m2/d×3，阿糖胞苷 87 mg/m2/d×7，维奈克拉 400 mg qd po）、抗凝。腰穿+鞘内给药。
七、维持治疗
1.维持治疗方案（2022-2-15）：
第一个月：
维甲酸14天，停14天；
第二个月：
复方黄黛片14天，停14天。
2.末次疗效评估（2022-05-16）：
骨髓细胞学：
符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象（M3-CR）。
流式MRD：
（-）。
细胞遗传学分析：
染色体：46，XY【20】；PML/RARa-FISH：（-）。
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：0%；
2）56种融合基因检测：WT1：0%
八、后续治疗计划
01
针对APL，采用化疗联合维甲酸+亚砷酸双诱导方案交替使用，定期复查。
02
目前患者继续每日口服利伐沙班，待血象恢复进一步就诊。
03
护肝、降脂、降尿酸等对症处理。
九、病例要点总结
治疗方案选择
1.1 以伊达比星为基础的“3+7”方案诱导治疗缓解率高
“3+7”方案是成人AML诱导治疗的标准方案，3+7方案中常用含伊达比星的IA方案，相对于柔红霉素，伊达比星的不良反应更轻，心脏毒性更小，是一种优良的临床用药。
经多个国际临床验证，伊达比星可应用于不同年龄段、不同危险分层的AML患者，CR率均≥80%，且伊达比星CR率高于柔红霉素，是高缓解率和长生存期的保障。Sweden研究中共入组279例原发或继发AML患者，中高危患者比例达93%，所有患者诱导治疗均接受伊达比星联合阿糖胞苷，结果表明伊含达比星的诱导治疗方案总体CR率高达80%。中位随访90个月，患者4年OS为44%，获得CR患者的中位OS为5.9年【1】。ALFA-9801研究将468名AML患者随机分为标准剂量阿糖胞苷联合伊达比星(12 mg/m2×3d)或柔红霉素(80 mg/m2×3d)诱导治疗组。结果伊达比星组患者获得更高的完全缓解率(83%vs70%；p=0.007)、4年无事件生存率(21%vs12%；p=0.19)和生存率(32%vs23%；p=0.19)【2】。
1.2 伊达比星联合Bcl-2抑制剂治疗AML
MCL1和BCL-2都被认为是AML细胞存活的关键促生存因子【3】【4】，与正常造血细胞相比，BCL-2和MCL1在AML细胞中表达水平更高【5】。研究表明，MCL1与BCL-2抑制剂的耐药关系密切，体外研究证实了靶向MCL1可以延迟维奈克拉的获得性耐药【6】，而高浓度伊达比星可抑制MCL1。这些研究为伊达比星联合BCL-2抑制剂治疗AML提供了理论依据。
目前，已有临床前研究证实了伊达比星+阿糖胞苷联合维奈克拉对于AML的抗肿瘤治疗具有协同作用【5】，在此基础上，CAVEAT研究纳入51例≥65岁、既往未接受过强化疗、新诊断的原发性或继发性的AML患者（≥60岁的单体核型AML患者也被纳入其中），患者中位年龄为72岁，诱导及巩固治疗阶段均给予伊达比星+阿糖胞苷+维奈克拉的治疗方案，整体ORR为72%，中位OS为11.2个月，相比于继发性AML，原发性AML患者的中位OS更长（31.3个月vs6.1个月）。最常见的非血液学不良反应包括粒细胞减少性发热（55%）、脓毒症（35%）、腹泻（35%）【7】。以上研究表明，伊达比星+阿糖胞苷+维奈克拉在老年fit AML患者中是安全可耐受的，能够为患者带来更高缓解，更长生存。
急性早幼粒细胞白血病合并血栓的处理原则、用药注意事项和监测要点
APL合并静脉血栓（VTE）包括两种：
APL未治疗即出现VTE：⑴发生率：APL是VTE发生最高的急性白血病亚型，发生率约6.5%，而急性白血病（总体）发生VTE是2%。⑵发生机制：急性白血病发生VTE可能与DIC诱发的凝血系统激活相关，尤其是APL细胞能分泌促凝因子。
APL治疗后出现VTE：⑴发生率：维甲酸联合化疗诱导治疗的APL，约8.9%患者出现VTE；而单用化疗诱导治疗APL未见VTE发生。⑵临床特征：发生VTE的APL患者特点：bcr3型PML-RARA，高WBC，表达CD2、CD15、FLT3-ITD阳性。⑶发生机制：维甲酸诱导分化综合征，促进血栓形成。
APL合并VTE的临床处置：1）目前缺乏研究数据。2）严重血栓情况下可以使用普通肝素，但是存在出血风险。3）如果使用低分子肝素，应该根据血小板水平调整剂量（e.g.血小板＜30，停止使用）。
安必健为更多AML患者带来获益
伊达比星是国内外指南一致推荐的AML治疗的基石药物，南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者。
参考文献
1、Eur J Haematol. 2009 Aug; 83(2): 99-107.
2、J Clin Oncol. 2010 Feb 10; 28(5): 808-14.
3、Genes Dev. 2012 Jan 15; 26(2): 120-5.
4、Cell. 2012 Oct 12; 151(2): 344-55.
5、Leukemia. 2018 Feb; 32(2): 303-312.
6、Sci Rep. 2016 Jun 10; 6: 27696.
7、J Clin Oncol. 2020 Oct 20; 38(30): 3506-3517
专家简介
梁红 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
血液五科室主任 主任医师
● 中国临床肿瘤协会CSCO抗白血病联盟常务委员
● 哈尔滨市医师协会血液学分会会长 主任委员
● 黑龙江省肿瘤学会理事
● 黑龙江省医师协会血液学分会委员
● 黑龙江省自体干细胞移植委员会常务委员
● 中国临床肿瘤协会CSCO黑龙江省抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟常委
● 黑龙江省慢性淋巴细胞白血病（CLL）工作组规范化诊疗组成员
● 哈尔滨市医学会职业病专业委员会委员
● 从事血液病临床工作三十余年，擅长各类贫血性疾病,出血性疾病，骨髓增生异常综合症（MDS），白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤等的诊断及治疗，对于疑难血液病有很深的认知，能很好地掌握最新的国内外进展，掌握最新的诊疗手段，临床经验丰富。
李思 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
医学硕士 主治医师
● 黑龙江省老年医学研究会血液病专业委员会委员
● 擅长专业领域：从事血液病临床工作14年，尤其擅长恶性血液系统疾病的诊治，包括慢性粒细胞性白血病，急性白血病，骨髓增生异常综合征等疾病等。
转载自：益相随
【强效缓解，安之若素】以伊达比星为基础的“3+7”方案用于一例年轻低危 AML 患者诱导化疗及抗感染的诊疗经过
病例来源：华中科技大学同济医学院附属协和医院
病例指导：张敏 教授
一、基本情况
患者男性，46岁，因“确诊急性髓系白血病5天”入院。患者2021-11-20因胸痛就诊当地医院，查血常规示WBC 90.4×109/L，HGB 66.0 g/L，骨穿结果提示急性髓系白血病-伴成熟型。予输血、羟基脲降白、阿糖胞苷150mg qd化疗。患者因出现乏力，为求进一步诊疗，于2021-11-25入住我院血液科。患者目前无发热、头晕、头痛、心慌、腹泻等不适。起病以来，患者精神饮食睡眠尚可，二便如常，体力有所下降，体重无明显改变。平素体健，无手术外伤史、过敏史、输血史、肿瘤家族史:父亲肺癌，预防接种史无特殊。
体格检查：T：36.5 ℃，BP：126/91 mmHg，R：20次/分，P：88次/分，体重：69kg，身高：170Cm，体表面积为1.77 m2。神清，无病容。皮肤黏膜无黄染，散在出血点及皮疹未见。浅表淋巴结不大，胸骨无压痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肾脏未触及，双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常，神经系统病理征（-）。
二、初诊资料
1
血常规（2021-11-25）：WBC 76.88×109/L，ANC 1.74×109/L，HGB 73g/L，PLT 33×109/L。
2
生化（2022-11-25）：TG 2.67 mmol/L ↑，HDL 0.78 mmol/L↓，LDH 1060 U/L ↑，K+ 3.42 mmol/L ↓，余无明显异常。
3
心肌酶谱（2021-11-25）：LDH 1067 U/L ↑，余无明显异常。
4
凝血指标（2021-11-25）：DDi 11.14 mg/L FEU ↑，余无明显异常。
5
CRP+PCT（2021-11-25）∶CRP 19.30 mg/ ↑，PCT无明显异常。
6
心电图（2021-11-26）：窦性心动过速。
7
心脏超声（2021-11-26）：左房稍大，余心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常。
8
腹部超声（2021-11-26）：肝肋下23 mm; 轻度脂肪肝；脾脏厚度测值临界（112 mm × 40 mm）；胆未见明显异常；胰腺显示不清。
9
骨髓细胞形态学检查（2021-11-29）：骨髓有核细胞增生活跃，原始粒细胞占比86%，成熟淋巴细胞占比13%，极少量单核细胞，幼红少见，未见巨核细胞。血片示成熟红细胞轻度大小不等，血小板散在、少见。细胞化学染色：POX（94%），PAS（细颗粒+），ANAE（-），CE（-）。考虑AML未成熟型。
10
骨髓活检（2021-11-30）：幼稚细胞显著增生，巨核细胞可见，考虑为AML。免疫组化结果：CD34（少量+），CD117（少量+），MPO（+），CD68（少量+），CD13（+），CD61（+），CD163（少量+）。考虑AML。
11
流式免疫分型（2021-11-20）：原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的85.5%，主要表达CD13、CD33、CD117、CD123、MPO。淋系增殖明显受抑。
12
细胞遗传学：结果不详。
13
基因检测：查96种白血病相关基因组套示NPM1（W288fs）：35.82%。
三、初步诊断与思路
1
急性髓系白血病，不伴成熟型，分子遗传学预后分级为低危。
骨髓细胞形态学检测可得，原始粒细胞占比达86%，单核细胞与幼红少见，未见巨核细胞；免疫分型报告可得，原始细胞主要表达CD13、CD33、CD117、CD123、MPO。这些特征较为符合AML WHO分型中“不伴成熟迹象AML”的分型条件，故考虑诊断为“急性髓系白血病，不伴成熟型”。
根据中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版），该患者NGS基因测序可得存在NPM1基因突变，符合分子遗传学预后良好的定义，故其分子遗传学的预后危险度等级为“低危”。
2
轻度脂肪肝
3
高脂血症
4
低钾血症
四、初治过程
1.诱导治疗：
2021-11-26起，予IA方案进行诱导化疗，具体方案为伊达比星10 mg/m2/d × 3d+阿糖胞苷150 mg/m2/d × 7d。
2.诱导治疗期间不良反应监测及处理：
骨髓抑制：
2021-12-01至12-13期间患者持续处于骨髓抑制状态（三系降低），予输注红细胞、血小板，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白等对症处理，患者血象逐渐恢复。
感染：
2021-11-27患者首次出现发热，Tmax 37.7 ℃，立即予头孢他啶他唑巴坦2.4g q12h（覆盖院内感染常见革兰阴性CRE）+ 替考拉宁800mg（覆盖院内感染常见革兰阳性菌和厌氧菌）进行经验性抗感染治疗，并进行一般细菌培养。2021-11-30患者发热，Tmax 39.2 ℃，血常规提示严重粒缺，一般细菌培养回报：未检出CRE，2021-11-29胸部CT平扫回报：双肺散在结节影；双肺下叶胸膜下炎性病变。予特尔立200μg qd，艾多6 mg积极升白，同时停用头孢他啶他唑巴坦，调整抗生素为美罗培南1.0g q8h（对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，覆盖院内感染常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌），因肺部可见结节影考虑曲霉菌感染而加用伏立康唑0.3g q12h（覆盖曲霉菌、念珠菌等常见机会性致病的真菌）进行经验性抗感染治疗。患者持续发热，多次同步行血细菌、真菌培养及真菌G试验，结果回报均为阴性。予复查心脏彩超无殊，排除链球菌引发的亚急性心内膜炎。2021-12-01至12-13期间患者骨髓抑制状态逐渐解除，中性粒细胞计数逐渐恢复正常，体温逐渐控制。
3.诱导治疗疗效评估
骨髓细胞形态学检查（2021-01-05）：骨髓有核细胞增生活跃，原始粒细胞占2%，其他粒细胞占比32.5%，幼红细胞占48%，成熟单核细胞占比4%。可见原始粒细胞占比＜5%，红细胞及巨核细胞系占比正常。骨髓象达CR。
4.后续治疗：
2021-12-31起，予IAE方案化疗，具体方案为伊达比星10 mg/m2/d × 3d+阿糖胞苷150 mg/m2/d × 7d+依托泊苷80 mg/m2/d × 2d。
5.后续治疗期间的不良反应监测及处理：
骨髓抑制:
2022-01-02至01-13期间患者持续处于化疗后骨髓抑制状态，予输注成分血细胞、升白、升血小板对症治疗。2022-01-14血常规示WBC 0.75 × 109/L，中性粒细胞占比2.7%，血小板23 × 109/L，予加用新瑞白进行升白对症处理。2022-01-17复查血常规：WBC 0.74 × 109/L，血红蛋白54 g/L，中性粒细胞0.03 × 109/L，血小板28 × 109/L，患者血象逐渐恢复。
感染：
2021-12-30入院起，患者出现连续感染，低热不退，2022-01-02起患者进入化疗骨髓抑制状态，肺部可见感染灶，持续予以抗感染治疗，2022-01-11考虑患者可能为复杂院内感染，予美罗培南1.0g q8h（对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，覆盖院内感染常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌）+ 万古霉素1.0g q12h（覆盖以MRSA为代表的革兰阳性菌）加强抗感染治疗。2022-01-13起，患者骨髓抑制状态逐渐解除，白细胞和中性粒细胞计数逐渐恢复，体温逐渐得到控制。
五、病例总结讨论
AML的临床和实验室特征、治疗策略和预后现状
目前急性白血病的诊断分型、治疗选择及预后判断已经进入了分子生物学时代。形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学的综合评估是AML诊断的基石，分子生物学信息对于AML分子亚型的判断、临床结局的预测、治疗的选择以及分子靶点的发现都具有重要意义，已成为AML临床诊治过程中不可或缺的内容。
外周血或骨髓原始细胞≥20％是诊断AML的必要条件，本病例中患者骨髓细胞形态学检测显示原始粒细胞占比达86%，经综合评估可诊断为AML。
AML诊断一旦成立，应对其进行预后评估，依据AML患者外周血白细胞计数、年龄、染色体核型、前驱疾病及突变基因情况，可将AML分为预后良好、预后中等、预后不良三组。细胞遗传学方面，表现为inv（16）（p13q22）或（t 16；16）（p13；q22）（t 8；21）（q22；q22）的患者预后良好。分子遗传学方面，NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变，或者伴有低等位基因比FLT3-ITD突变或CEBPA双突变的患者预后良好。本病例中患者二代测序结果显示存在NPM1突变而无FLT3-ITD突变，故可判断预后良好。
国内外多个权威指南共识一致认为，阿糖胞苷（Ara-C）与去甲氧柔红霉素（IDA）组成的IA/DA“3+7”方案作为非早幼粒细胞（非APL）型AML的一线化疗方案。在上世纪80年代，IDA用于临床治疗以后，多项研究发现，与Ara-C联用治疗AML时，标准剂量的IDA（12mg/m2/d，3天）比标准剂量的DNR（45~60mg/m2/d，3天）疗效更好。此外，相对于柔红霉素，伊达比星的不良反应更轻，心脏毒性更小，且CR率更高，对于不同年龄段和危险分层的AML患者CR率可高达80%以上，是一种优良的临床用药。
IDA、Ara-C等传统化疗药物已在临床上使用了几十年至今，仍然没有新的重磅炸弹能够取代他们的一线疗法的地位。因此，对于年轻AML患者的诱导治疗方案选择，伊达比星+阿糖胞苷的标准方案是治疗基石。基于既往循证证据和临床经验，本病例中患者在诱导治疗中采用了IA方案。
AML化疗后骨髓抑制期感染的处理策略和抗生素的使用原则
AML患者诱导治疗期间骨髓抑制不可避免，粒缺患者是感染的高危人群，其感染的发生率与粒缺的程度和持续时间呈正相关。聚焦在“3+7”方案中，中大剂量阿糖胞苷往往应用于患者的缓解期，而非诱导期，因此患者发生不良反应的发生率及严重程度相比诱导期已得到较大程度的缓解。另外，中大剂量阿糖胞苷带来的血液学毒性并不是即时产生的，大多于化疗结束一周后发生，患者血小板、白细胞降低，严重者需要进行生长因子输注、成分输血，甚至发生感染时会应用抗生素。
在选择抗菌药物之前，需要对粒缺感染患者进行详细的病史询问和体格检查，尽可能发现隐匿的感染部位；同时评估基础体征和实验室指标，了解感染的严重程度；此外需要对血液科院内感染的常见病原体有所把握，并针对患者感染体征和症状进行病原体排查，如真菌培养、细菌培养和病毒核算测试等。国内的流行病学资料显示，常见的粒缺感染部位是肺部、上呼吸道、肛周、血流感染等，常见机会感染病原体则是曲霉菌、念珠菌等深部真菌，以及溶链菌、金葡菌、CRE等常见院内感染细菌。故而，治疗过程中需密切监测感染的发生，以上述case为例，患者在第一周接受完毕“3+7”方案后骨髓抑制风险显著上升，这在连续血常规监测和体温监测中可以体现，而应对出现粒缺发热问题的常规手段是予以经验性抗真菌/抗细菌治疗，并在严重骨髓抑制出现后予以成分血输注或者升白治疗，同步运用病原体培养、影像学方法和G试验等感染相关生物学标志物检测手段来探索感染源为何，这些方面主治医生都处理得很到位。
AML化疗后骨穿复查时机的选择、疗效判定和后续治疗的应对策略
AML患者诱导治疗后的恢复期，也就是停化疗后第 21～28 天左右，应复查骨髓以评价疗效，根据骨髓情况决定下一步的治疗方案。对于接受标准剂量，尤其是接受低强度诱导治疗的患者，可以在诱导治疗骨髓抑制期，即停化疗后第7～14天左右复查骨髓，可以根据骨髓原始细胞残留情况，调整治疗方案。本病例中患者诱导治疗后骨髓象达完全缓解，后续治疗时依旧采取IA方案，并在其基础上添加依托泊苷。患者在治疗后取得了良好的治疗效果，感染等相关不良事件也在采取合理应对措施后，得到了有效控制。
AML患者以中老年人为主，有些患者可能无法耐受强化疗方案，不过近年来AML新药以及新的治疗方案不断发展，不能耐受常规化疗的AML患者可以应用去甲基化药物阿扎胞苷及地西他滨等药物，IDH1、IHD2的抑制剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、CD33单抗等靶向药物的出现，也为这些患者提供了更多新的选择。
总而言之，随着医疗新技术和新药的开发应用，AML精准诊疗时代已经到来，我国AML领域诊疗水平也得到了迅猛提升。在现阶段的临床实践中，AML治疗仍以经典的IA “3+7”方案为基础，并在持续的学习交流中，不断探索更新更有效的治疗方案或手段，造福更多患者，为他们带去源源不断的新希望。
伊达比星作为国内外指南一致推荐的AML治疗的基石药物，南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，
具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者 。
专家简介
PROFILE
张 敏 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科
医学博士 主任医师 教授 博士生导师
2004年毕业于华中科技大学同济医学院，获内科学博士学位。
2008~2010年于美国佛罗里达大学医学院血液病理从事博士后研究。研究方向为“髓系肿瘤发病的分子机制研究和靶向治疗”。
学术任职：中华医学会血液病分会第十一届白血病淋巴瘤学组委员，第二届全国MDS/MPN协作组委员、湖北省医学生物免疫学会血液学分会MDS/MPN分会主委、亚太医学生物免疫学会血液病分会常委，湖北省医学生物免疫学会血液病分会副主委，湖北省抗癌学会血液肿瘤分会青年委员会委员、ESCO血液肿瘤专委会常委，湖北省抗癌协会血液肿瘤分会MDS/MPN协作组成员。
作为项目承担人，分别获国家自然基金、教育部博士点基金、湖北省自然基金和教育部财政专项基金的资助。作为项目组主要成员，参与多项国家自然基金的申请实施。迄今为止，已在国内外权威期刊上发表论文四十余篇。
转载自：益相随
多发性骨髓瘤合并复杂感染一例——曲折救治之路
一、基本信息
患者男，70岁，身高158cm，体重57kg，因“诊断多发性骨髓3+年，高热1天“于2021-10-9入院。
二、现病史
-
2018-8：因气促、骨痛院外就诊，完善骨髓提示多发性骨髓瘤（未见报告），血免疫固定电泳示IgA-K型M蛋白血症，诊断“MM、肺部真菌感染”。予以抗真菌、硼替佐米+地塞米松方案3疗程；感染好转，因明显腹泻伴皮肤疱疹，停用硼替佐米。
-
2019-1：因咳嗽于院外就诊，诊断“急性血行播散型肺结核”，并予以HRZE(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)抗结核，3月后症状好转，自行停用抗结核药物。
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2019-4：自行口服中药治疗，肌酐100-200umol/L之间，院外改为来那度胺10mg qd 治疗至今；未规律监测血分析、肝肾功，未随访，疾病控制不详。
-
2021-7至2021-9：因尿频、尿急、血尿于我院就诊，尿查抗酸杆菌2+，肾功肌酐266umol/L。痰X-pert阴性；尿液X-pert阳性。诊断“继发性肺结核（陈旧性）、泌尿系结核”；2021-8-11予以异烟肼+利福平+乙胺丁醇+莫西沙星抗结核治疗；2021.8.7血分析：WBC 3.13×10^9/L，HGB 94g/L、PLT 154×10^9/L。2021.9.14血分析：WBC 2.4×10^9/L，HGB 90g/L，PLT 89×10^9/L。
-
2021-10-9：患者发热，Tmax 39.4℃，伴全腹疼痛，伴恶心、乏力、尿混浊。我院急诊血分析：WBC1.15×10^9/L，HGB90g/L，PLT8×10^9/L。急诊入院。
三、既往史
2017年院外诊断“脑梗塞”，治疗1月后好转出院。
四、入院后检查
体格检查
T39℃，P124次/分，R24次/分，BP78/50mmHg。贫血貌，精神差，全身黏膜、睑结膜、甲床苍白。全身浅表淋巴结未及肿大。桶状胸，肋间隙增宽，双肺可闻及少许湿啰音 。腹软，全腹无压痛，无反跳痛及肌紧张。肾区叩痛，肝脾不大，双下肢水肿。
辅助检查
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血常规：WBC 1.07×10^9/L、 N 0.86×10^9/L、HGB 84g/L、 PLT 3×10^9/L。C反应蛋白217 mg/L。
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生化：肝功正常，肌酐361 μmol/L，LDH 187 U/L，ALB 31.6g/L，β2微球蛋白 6 mg/L。
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凝血：PT 13.7 sec、APTT 43.3 sec、 FIB 6.491 g/L。
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降钙素原：PCT＞100 ng/ml。
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BNP：NTpro-BNP 14604.00 pg/ml。
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尿常规：红细胞总数308/ul、白细胞总数2809/ul，尿隐血3+，尿白细胞3+，尿蛋白阴性。
结核检查
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尿X-pert：
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痰X-pert：阴性
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抗酸杆菌：多次痰查抗酸杆菌阴性
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其他：结核感染T细胞检测阴性、结核DNA阴性。
病原学检查
尿培养、血培养、痰培养、大便培养均阴性。
影像学检查
胸部CT：1.右肺上叶条片、索条状密度增高影，周围示纤维条索影，与邻近胸膜粘连，余双肺散在斑片状磨玻璃样密度影，考虑为慢性炎症可能。2.双侧胸腔少量积液。胸椎多个椎体密度减低，部分椎体压缩骨折（病理性？）。3.双侧多根肋骨陈旧性骨折；右侧锁骨外侧端骨折。
全腹部CT：1.膀胱壁广泛稍增厚，伴膀胱壁多发斑点状钙化灶（部分小结石待排），多为慢性膀胱炎，并双侧输尿管稍扩张及双肾轻度积水；双肾周筋膜稍增厚。2.前列腺结构欠佳，请结合临床。3.脊柱退变；T10、11椎体压缩骨折。
骨髓检查
骨髓涂片：骨髓有核细胞增生减低，粒：红=3.18:1，粒系35%，红系11%，淋巴47%，浆细胞比例稍高占5%，可见双核浆细胞。
骨髓流式：未查见异常克隆性浆细胞。
骨髓活检：骨髓增生活跃，单克隆浆细胞增多（约15%）。
M蛋白检查
2018-8-1（初诊时）：血免疫固定电泳：IgA-K型M蛋白血症；尿免疫固定电泳：k轻链单克隆条带；血M蛋白定量15g/L；血游离轻链k 10202mg/L、λ 6.41、K/λ 1591、dFLC 10196mg/L。
2021-10-12（此次入院）：血免疫固定电泳：阴性；尿免疫固定电泳 ：k轻链单克隆条带；血游离轻链k 103mg/L、 λ 45.49、K/ λ 2.26、 dFLC57.51mg/L。尿游离轻链：K 572mg/L 、λ 149mg/L、 K/ λ 3.84(正常)，疗效评估为VGPR。
五、入院诊断
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多发性骨髓瘤IgA-k轻链型；ISS分期III期
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脓毒血症、感染性休克
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泌尿系感染合并泌尿系结核
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凝血障碍
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陈旧性肺结核
六、治疗过程
2021-10-21前：抢救脓毒性休克
治疗考虑：1.患者结核进行性加重，为什么反复感染，甚至脓毒性休克？2.抗结核药一用就血细胞减低、血细胞减低又导致感染加重，怎么处理？3.抗不抗结核？
治疗经过：脓毒性休克：美罗培南+卡泊芬净+替考拉宁；支持治疗：补液、扩容、升压、升血小板、粒细胞、丙球。
治疗转归：PCT、BNP下降、血细胞上升、肾功好转。
2021-10-31前：再次感染加重
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病情变化（2021-10-21）：出现发热、气促。
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胸部CT（2021-10-21）：1.右肺上叶条片、索条状密度增高应，周围示纤维条索影，与邻近胸膜粘连，余双肺散在斑片状磨玻璃密度影，考虑为慢性炎症可能，较前相似。2.右侧胸腔大量积液，较前增多。3.心包少量积液。
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胸水检查（2021-10-21）：1.胸腔彩超：提示胸腔积液、伴明显分隔。2.胸水常规: 多核75%，单核：25%，有核细胞1700*10^6/L，红细胞3+，透明度：浑，颜色：淡红色，李凡它试验：1+。3.胸水生化：白蛋白：21.7g/L，球蛋白：11.90g/L。4.外送胸水二代测序提示: 大肠埃希菌感染。5.胸水流式、培养阴性。6.胸水X-pert：阴性。
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治疗思考：1.感染性休克好转后患者为何再次感染加重？2.该不该抗结核？3.抗结核药物会不会再次导致血细胞减低，怎么处理？
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治疗经过：舒普深+替加环素抗细菌感染；异烟肼+乙胺丁醇+莫西沙星抗结核；支持治疗：升血小板、粒细胞，丙球。
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治疗转归：胸腔积液好转。
2021-10-31后：出现血尿
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病情变化（2021-10-31）：血小板明显下降，出现血尿。
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治疗思考：1.加用抗结核药后血小板明显下降？2.能否继续使用抗结核药？3.血尿是否与结核有关？
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MDT会诊检查：泌尿外、结核科、肾内、呼吸MDT会诊，查：1.泌尿系CT示膀胱壁广泛稍增厚。2.膀胱镜检查示粘膜异常、毛燥，视野内未见正常粘膜。病检：为少量增生的纤维组织伴广泛钙化，并可见较多炎细胞浸润，未见确切肿瘤性病变及肉芽肿构象。明确血尿主要为结核所致+血小板减低所致。
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治疗经过：短暂停抗结核药；小剂量强的松20mg qd+TPO升板，血小板逐渐上升至70×10^9/L；加异烟肼+乙胺丁醇（逐渐加量）；观察血小板稳定，加丙硫异烟胺。
七、出院转归及随访情况
出院时情况（2021-11-25）：血尿改善；尿红细胞从28110下降至10919；血常规：WBC 5.89×10^9/L，HGB 91g/L，PLT 72×10^9/L；复查胸部CT示右侧胸腔积液较前减少；出院后继续口服抗结核药物及小剂量强的松10mg qd治疗。
门诊随访（2021-12-20）：尿红细胞下降至303、白细胞25；血常规：WBC 3.29×10^9/L，HGB 88 g/L，PLT 196×10^9/L；生化：蛋白31.5g/L，肌酐174umol/L；复查胸部CT示右侧胸腔积液较前减少。
八、治疗总结和体会
本患者2018-2021年间院外诊断为多发性骨髓瘤、肺部真菌感染、急性血行播散型肺结核、泌尿系结核，期间未规律监测，未随访，疾病控制不详，2021-10因发热伴全腹疼痛，伴恶心、乏力、尿混浊经急诊入院转至血液科，系列检查后疾病诊断为多发性骨髓瘤IgA-k轻链型 ISS分期III期；脓毒血症、感染性休克；泌尿系感染合并泌尿系结核；凝血障碍；陈旧性肺结核。
患者入院后出现复杂感染，期间经历了曲折的抗感染历程：首先，鉴于脓毒血症和脓毒性休克是紧急医疗事件，患者入院后立即开始治疗以抢救脓毒性休克，经治疗患者的感染性休克好转后，继续出现发热、气促，经检查明确患者再次感染加重、胸腔积液，经抗细菌感染、抗结核和对症支持治疗患者的胸腔积液好转。随后，患者又出现血小板持续降低和血尿，经泌尿外、结核科、肾内、呼吸MDT会诊，明确患者的血尿为结核+血小板降低所致，因此短暂停抗结核药，予以升血小板治疗，治疗后患者的血尿改善，血小板上升。
回顾该病例的救治过程，患者经历两次感染好转后再次出现血尿，同时伴血小板严重减少，经短暂停抗结核药并予以升血小板治疗后逐渐恢复。从这个病例中我们认识到，抗结核治疗亦会导致血液系统损害，经查，结核引起血小板减少的可能机制是：①抗结核药物引起药物性血小板减少症；②结核感染促进了潜伏的特发性血小板减少性紫瘫；③结核性脾炎伴脾亢； ④全身网状内皮系统增生，扣留了过多的血小板，或由于抗血小板抗体的释放使血小板遭到破坏；⑤由于骨髓被肉芽肿和纤维组织所代替，使血小板的生成减少。
因此，对于合并结核的血液肿瘤患者，在其抗结核治疗期间，需要更加密切观察患者的肝肾功能及血象变化，及时处理。
特别鸣谢 宜宾市第二人民医院血液科 曹九芳
转载自：益相随
我国高血压诊断标准是否做了调整，国家卫生健康委最新回应来了！
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近日，国家卫生健康委对“我国高血压诊断标准是否做了调整？”这一标题发布消息，原文如下。
高血压是严重危害我国居民健康的慢性疾病。国家不断加大高血压防治工作力度，以高危人群为重点推进健康管理，推动防控关口前移。经过多年努力，高血压的知晓率、治疗率、控制率水平持续提高，防治工作取得长足进步。
国家对于高血压等疾病诊断标准的制发有规范程序要求。由专业机构、行业学协会、个人等自行发布的指南、共识等，为专家的研究成果，不作为国家疾病诊断标准。
关于高血压诊断标准，2005年、2010年、2017年国家卫生行政部门发布的宣传教育要点、防治指南、临床路径等均明确：成人高血压的诊断标准为非同日3次血压超过140/90mmHg。目前，国家未对成人高血压诊断标准进行调整。
国家将继续做好高血压的预防和早期干预，加强高危人群和患者的健康管理，有效减少由高血压导致的心脑血管疾病的发生发展，切实保障人民群众身体健康。
来源：健康中国 国家卫生健康委员会
文献解读： Sutureless aortic valve replacement in pure aortic regurgitation: expanding the indications 免缝合主动脉瓣膜置换术应用于单纯主动脉瓣返流的患者：扩大适应症
AML容易忽视的感染难点——毛霉菌感染
基本情况
患者男性，57岁，因进行性乏力3月余就诊。
初诊资料
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血常规（2021-07-13）∶WBC 8.72*109/L，HB 44g/L，PLT 70*109/L。
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BM细胞学（2021-07-20）∶分类见白血病细胞占21%，类型以M2可能。
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BM流式∶髓系幼稚细胞约占有核细胞11.82%，主要表达CD33，CD38，CD64，cMPO,部分表达CD34，CD117，HLA- DR，单核细胞比例增高（约占有核细胞20.52%）。
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BM活检：AML，CD34+ 20%,MPO部分细胞阳性。
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白血病43种融合基因∶全阴性。
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AML相关34种基因NGS检测∶检出RUNX1、SF3B1。
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染色体（2021-07-22）：46，XY[20]
诊断：急性髓系白血病AML（M2伴RUNX1，SF3B1突变，预后中危）
诱导及巩固治疗过程
1、诱导治疗：
2021-07-21地西他滨+HAG （共两疗程）
2021-09-16复查骨髓：白血病细胞占1%
评估：CR
2、巩固治疗：
2021-09-18 地西他滨+IAG(伊达比星 10mg d3/5/7+阿糖胞苷 15mg q12h +粒细胞集落刺激因子G-CSF 300ug) 14d
治疗期间的感染监测及处理
首次发热（T：39℃）（2021-10-02）伴严重粒缺：血培养，大肠埃希菌，予伏立康唑预防抗真菌，美罗培南+左氧氟沙星抗感染。CRP 210.92mg/L，PCT 0.59ng/ml，血常规：0.22*109/L，HB 64g/L，PLT 16*109/L，用药后发热症状减缓。
再次发热（2021-10-06）：血培养G，GM实验（-），CRP 150.9 mg/L
反复高热（2021-10-11）：升级抗感染治疗为美罗培南+莫西沙星+替加环素
胸部CT（2021-10-15）：两肺见多发斑片状、结节状高密度影及软组织肿块影。两肺多发斑片灶、结节及肿块影，部分病灶考虑真菌性感染可能。肺穿刺组织NGS：小克银汉霉菌
两性霉素B爬坡剂量应用，终剂量60mg/d，治疗过程中出现顽固性低钾血症，低蛋白血症。
胸部CT（2021-10-28）：两肺多发大小不等结节及团块状软组织密度影，左肺上叶病灶空洞范围增大;左肺多发纤维灶。
胸部CT（2021-11-25）：两肺见结节状高密度影及软组织肿块影，病灶内见空洞形成，两肺多发大小不等结节及团块状软组织密度影。继续头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星联合两性霉素B抗感染治疗。血常规∶WBC 3.69×109/L，Hb 73g/L，PLT 157×109/L，生化常规∶ALT 54 U/L，AST 55 U/L，白蛋白 33.4g/L，K+2.73 mmol/L，CRP 152.40mg/L。院外持续使用两性霉素B治疗。
治疗评价（2021-12-03）：复查骨髓细胞学∶分类原幼细胞占5%，流式免疫分型∶原始细胞占3.26%，白血病相关表型细胞MRD细胞数为0.03%，院外继续抗感染，两性霉素B抗真菌治疗。
复发后的治疗过程
患者出现发热（2022-01-22）：T：38.5℃，服用布洛芬后体温降至正常;后患者再次出现发热，体温38.2℃，自感喉咙堵塞，呼吸憋喘，面部发紫。血常规示∶ WBC 10.31*109/L，Hb 77g/L，PLT 38*109/L。
胸部CT（2022-01-25）：两肺多发结节、团块影及斑片索条影。
骨髓细胞学（2022-01-22）：分类见白血病细胞占50%
流式：原始细胞群占22.46%，主要表达CD117，HLA-DR，少量表达CD34。
染色体：46，XY[20]。
考虑为AML复发伴肝功能损伤，拒绝继续使用两性霉素B
血常规（2022-02-10）∶WBC 3.51*109/L，HB 72g/L，PLT 17*109/L。
下一步拟使用阿扎胞苷+维奈克拉（粒缺伴发热时停用）继续治疗，同时给予泊沙康唑+美罗培南+莫西沙星。
该患者未缓解，影像学显示病灶未缩小，下一步治疗计划需要进一步讨论及思考。
专家点评
（1）血液病为侵袭性真菌感染的高发人群，治疗期间，免疫力极度低下，极易受毛霉菌侵袭。
（2）毛霉菌可侵犯多种组织器官，病死率极高，一篇纳入7例患者的血液病合并毛霉菌病后使用两性霉素B及泊沙康唑治疗的文献显示，患者总体预后较差（治愈2例，好转1例，死亡4例）。然而，该类患者早期临床及影像学表现无特异性，G试验和GM试验均为阴性，早期诊断很难，活组织检查是确诊的金标准。当临床不能排除时，即使用两性霉素B。
（3）泊沙康唑是二线药物，可用于对两性霉素B耐药或治疗失败的患者。两性霉素B的用药一般不超过1个月，可以考虑两性霉素B脂质体以提高用药安全性。
（4）抗真菌药难以穿透坏死组织，联合手术清创可以提高患者的生存率。
特别鸣谢 蚌医医学院第一附属医院 张平平
转载自：益相随
一例1q21阳性多发性骨髓瘤患者的治疗体会
01
一般资料
患者女，54岁。主因乏力、面苍白于2020.3.2入院。
查体：生命体征平稳，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心肺腹无著症，各椎体无压痛。
02
辅助检查
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血常规：WBC 4.97×109/L，HGB 89g/L，PLT 199×109/L，RET% 4.1%。
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尿常规：WBC24.4/HPF↑，上皮细胞5.3/HPF↑，结晶数量76.8/HPF↑,尿蛋白-，比重1.027。
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生化：心肌酶：LDH 312U/L↑，CK 53U/L,CK-MB 9U/L,HBDH 222U/L↑,β2-MG 3.1mg/L↑，hsCRP 0.45mg/L,离子、肾功、肝功、血浆蛋白均在正常范围。
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心梗心衰标记物：TN-I,NT-proBNP均正常范围。
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肿瘤系列：Ferr 272.8ng/ml↑，其余各项正常。
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CT:头、胸、上腹、下腹、盆腔CT均未见明显异常。
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骨盆及头颅平片：骨盆骨质疏松，建议进一步检查。头颅骨质未见异常。
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椎体MRI：腰1/4椎体楔形变。
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骨穿：骨髓：增生明显活跃+，骨髓瘤细胞占84%；血片：白细胞，红细胞，血小板数量形态正常。诊断意见：考虑多发性骨髓瘤。
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骨髓活检：骨髓增生较活跃（80%），异常浆细胞弥漫增生，粒红系细胞散在分布，聚合细胞数量大致正常。网状纤维染色（MF-1级）。
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血尿蛋白电泳：IgG 4.51g/L↓,IgA 0.29 g/L↓,IgM 0.11 g/L↓,IgE 19.6 g/L↓,血轻链κ定量401.0mg/dL↓,血轻链λ217 mg/dL↓；尿轻链κ、λ均正常。
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血尿游离轻链：血游离轻链κ255 mg/dL↑，血游离轻链λ8.55mg/L, 游离轻链κ/λ29.8246，尿游离轻链κ、λ均正常。
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FISH:1q21:90%+,RB-1 92%+,IgH重排 88%+。IgH/CCND1、IgH/FGFR3、IgH/MAF、IgH/MAFB、TP53均阴性
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血尿免疫固定电泳：均未见异常
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染色体：46,XX[15]
03
诊断
多发性骨髓瘤κ轻链型（ 1q21+,RB-1+, D-S分期：II期A,ISS分期：II期， R-ISS 分期：II期 ）
04
治疗
患者本人拒绝长期住院治疗，要求选择可在家服药的方案治疗。
故充分评估后，于2020.3起给予IRD治疗：I伊沙佐米4mg d1,8,15R来那度胺25mg，d1-21，D地塞米松30mgd1,8,15，22，28天一疗程。共进行了6疗程IRD。其中，第2疗程开始，患者出现四肢浮肿、麻木症状，伴有食欲下降、恶心，偶有呕吐，给予利尿、弥可保营养神经及止吐治疗后症状逐渐好转。第4疗程开始，出现周身乏力症状，嘱其注意休息，2周左右乏力症状缓解，其后无明显异常不适。化疗期间，间断复查血常规、肝肾功能、离子、血糖、心肌酶等，均在正常范围。
每两疗程评估疗效，评效具体结果如下表。
表1 治疗效果
2020.09 MRD 0.37%
2020.09骨穿：骨髓：增生活跃，浆细胞占4%。血片：白细胞数量少，形态正常，红细胞、血小板正常。诊断意见：多发性骨髓瘤治疗。
05
评效
2疗程后评效结果为部分缓解（PR），建议尽早行自体造血干细胞移植（ASCT），患者由于经济原因拒绝。故继续原方案不变，并于第4疗程、第6疗程后评效，均为PR。
治疗体会
流行病学报道提示，约30%-50% MM 患者出现合并1q21 扩增；有研究表明，1q21扩增阳性的患者，其PFS及OS数值均明显短于1q21扩增阴性的患者。2016年国际骨髓瘤工作组( international myeloma working group，IMWG) 明确1q21扩增为MM高危遗传学异常之一。1q21的扩增可导致CKS1B、PMSD4等基因的表达。其中CKS1B可影响肿瘤细胞周期进程，而PMSD4则介导硼替佐米耐药机制；同时，1q21扩增还可显著上调ILF2的表达，诱导肿瘤细胞基因组不稳和DNA损伤药物高耐受性。合并1q21 扩增的患者接受含硼替佐米诱导化疗方案治疗后深度缓解率显著高于不含硼替佐米诱导化疗方案；同时，含硼替佐米诱导化疗后序贯接受auto-HSCT 的患者中位PFS 显著长于未行auto-HSCT 患者，这提示，采用硼替佐米和序贯auto-HSCT有助于提高合并1q21 扩增初治MM 患者的总体临床获益。
本例病例中，患者本人拒绝住院治疗，确诊后立即要求回家口服药物控制病情，考虑其有独立预后不良因素，为其选择包含与硼替佐米同为蛋白酶体抑制剂的伊沙佐米在内的IRD方案治疗。2疗程PR后，建议患者尽早进行ASCT，患者因经济原因拒绝。从治疗效果可以看出，患者6疗程后仍为PR状态，血尿游离轻链下降明显，血常规复查各项均在正常范围，且无明显不适主诉，在不适合ASCT的患者中，为取得更深层次缓解，提高生存率，根据指南推荐，我们采用来那度胺或伊沙佐米单药维持治疗。并每3个月复查相关指标，包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及免疫固定电泳。血清FLC有助于判断疾病进展。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。
微小残留病灶（MRD）可更精确的反应患者的肿瘤负荷程度，指南推荐在患者获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上阶段时可进一步完善MRD检测。传统观点认为，在血尿指标转阴后进行骨髓评估，同时检测MRD，但M蛋白在血清中代谢需要一定时间，这可能导致此检测时机存在一定片面性。也有一部分是根据诱导治疗时机来检测MRD的，有的在2周期诱导治疗结束、有的是4周期诱导治疗结束、还有在诱导治疗结束后每3个月或者诱导治疗结束1年后每6个月，对于ASCT患者一般则是在ASCT后100d、ASCT后3～12个月等。本例患者我们选择在6疗程结束后评估骨髓时，检测MRD水平。
CD38 单克隆抗体、CAＲ-T 等新方法、新技术的应用有望进一步提高伴1q21扩增MM患者的预后。
特别鸣谢 唐山市工人医院 陈曦
转载自：益相随