病例来源：哈尔滨血液病肿瘤研究所
病例执笔：李思 医师；病例指导：梁红 教授
一、基本情况
患者男性，21岁，因“急性早幼粒细胞白血病九月余，复发趋势两周”就诊。患者一年余前剧烈活动后出现胸闷喘憋伴双下肢肿胀疼痛，活动后加重，当地考虑肺栓塞，行下腔静脉滤器植入术并吸栓，术后胸闷喘憋减轻，但造影提示下腔静脉仍有大量血栓，于2020-06-18行经皮选择性静脉造影术+机械性血栓清除术+滤网取出术+下腔静脉滤器植入术+置管术，滤网取出失败，但胸闷喘憋已缓解，嘱其每日口服利伐沙班10 mg进行抗凝维持并建议日后前往北京进一步诊疗。于九月余前出现恶心、呕吐、腹泻伴发热，血常规提示白细胞升高伴贫血、血小板减低，脾大，经MICM分型检查确诊为急性早幼粒细胞白血病。立即予维甲酸联合蒽环类药物化疗，复查骨穿达完全缓解，予“维甲酸+HA”方案巩固化疗三次后停药，于患病第九个月时复发，2021年5月31日首次就诊我院。目前无发热，无胸闷喘憋，无恶心呕吐，无腹痛腹泻。体格检查：T：36.3℃，BP：142/81 mmHg，R：20次/分，P：76次/分，身高：180cm，体重：110kg，体表面积：2.3m2。神清，无贫血貌，皮肤黏膜未见瘀点瘀斑、黄染。浅表淋巴结未触及肿大。眼结膜无苍白，巩膜无黄染。胸骨无压痛，心肺正常。腹平软，无压痛，肝脾未触及。四肢活动正常。
二、初诊资料
1
血常规：WBC：75.5×109/L，HGB：86 g/L，PLT：57×109/L
2
外周血涂片细胞学、血凝常规、DIC筛查、肝胆胰脾超声、心电图、血栓相关检查结果不详（患者未带全部化验单）
3
骨髓涂片细胞学：骨髓增生极度活跃，似颗粒增多的异常早幼粒细胞占83.5%，大部分细胞浆中颗粒细小或不见，少部分细胞浆中密布粗大的紫黑色颗粒，Auers小体偶见，符合急性髓系白血病骨髓象（AML-M3b可能）。
4
流式免疫分型：可见异常髓系细胞，占有核细胞88.16%，符合AML表型，CD33强+，CD9+，MPO+，CD34-，HLA-DR-，符合APL表型特点，但SSC偏小，特异性荧光不明显，需除外颗粒或少颗粒APL。
5
细胞遗传学分析：染色体：46，XY，ins(15；17)(q21；q14q24)【20】。
6
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：18.31%。
2）1种与AML相关基因筛查组套（二代测序，NGS）：FLT3-ITD突变：45%。
7
诊断：急性早幼粒细胞白血病（M3）伴FLT3-ITD突变。（ECOG评分：2分，高危组）
三、初治过程
1.诱导治疗：
2020-08-28起，予维甲酸+蒽环类药物（具体方案及用量不详）化疗。
2.诱导治疗期间的不良反应的监测及处理：
患者化疗期间出现Ⅳ级骨髓抑制，WBC、PLT在化疗结束第7-14日明显减低，予升白细胞、升血小板等对症治疗后，血象逐渐恢复。
出血和感染：患者在骨髓抑制期出现黑便、腹痛、发热、咳嗽，考虑合并消化道出血、脾梗死、肺部感染、阴囊黏膜溃疡，予抗感染治疗后好转。
于2020-10予“HA+维甲酸”方案化疗。
3.诱导治疗疗效评估：
血常规、血涂片结果不详。
骨髓细胞学（2020-11-10）：符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象。
流式MRD、细胞遗传学：均未提供报告单。
基因检测（2020-12）：PML/RARa融合基因：（-）。
4.后续治疗过程
予“HA+维甲酸”方案（进行每月一次巩固治疗，共3个循环，后给予停药。病程中持续口服利伐沙班10 mg qd抗血栓维持治疗（诱导期间、及巩固阶段抗血栓均口服利伐沙班10 mg qd）。
5.末次疗效评估（2021-05）
骨髓细胞学：符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象。
基因检测：PML/RARa融合基因：6.43%，考虑M3复发。
四、复发资料
（我院，2021-5-31）
1
血常规：WBC:4.91×109/L，HGB：156 g/L，PLT：249×109/L。
2
外周血涂片细胞学：分叶：71%，淋巴：28%，单核：1%
3
DIC筛查：D-二聚体：1.110 mg/L↑（0.1-0.55），余无明显异常。
4
生化全项：ALT：60 U/L↑，CRP：5.1 mg/L，UA：617 umol/L↑，TG：2.83 mmol/L↑，LDL：3.19 mmol/L↑。
5
自身免疫性抗体全套、尿及大便常规：均无明显异常。
6
腹部超声：肝实质轻度弥漫性改变，胰腺脾及门静脉系统均未见明显异常。
7
心电图：窦性心律，正常心电图。
8
超声心动图：未发现异常。
9
骨髓涂片细胞学：有核细胞增生II级，颗粒异常早幼粒细胞占16%，符合急性非淋巴细胞白血病M3复发趋势骨髓象。
10
流式免疫分型：CD117细胞占有核细胞11.55%，比例增高，表型：CD117+，cMPO+，CD13+，CD33+；CD7-，CD56-，CD22-cCD3-CD15-，HLA-DR-，CD34-，CD16-，CD11b-，CD14-，CD64-，CD20-，CD10-，CD19-，CD2-。结论：髓系原始/幼稚细胞比例增高。
11
细胞遗传学分析：
1）染色体分析：46，XY【20】；
2）荧光原位杂交技术(PML/RARa-FISH)：（+）。
12
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：13.71%；
2）56种融合基因：PML/RARa(L型)：（+）；WT1：56.81%；
3）60种与AML相关基因组套（NGS)：与疾病相关基因突变：DNMT3A（M78V）：49.25%；NCOR2（R2192H）：48.06%；可能与疾病相关基因突变：MECOM（Q583H）：47.33%；TTN（R11193H）：48.65%。
诊断：
1）急性早幼粒细胞白血病复发趋势-高危伴FLT3-ITD突变；
2）下肢深静脉血栓滤器植入术后；
3）肝功能异常；
4）高尿酸血症；
5）高脂血症。
五、再诱导治疗
1.再诱导治疗：
2021-06-01 起予维甲酸：25 mg bid po+亚砷酸：15 mg qd ivgtt进行双诱导化疗。
2.再诱导治疗期间的不良反应的监测及处理：
骨髓抑制：
患者化疗期间出现轻度骨髓抑制，仅WBC出现明显降低（最低降至1.27×109/L，ANC：0.20×109/L），予间断升白治疗后逐渐恢复。
感染：
患者在化疗第2-3周出现流涕、发热、乏力、阵发性咳嗽咳痰及受呼吸影响的胸痛，肺部CT确认双肺部感染（感染灶贴近胸膜），予美罗培南 1.0 g q8h+伏立康唑 0.2 g bid抗感染两周，体温逐渐恢复正常，临床症状和影像学表现均好转。
未发现分化综合征迹象。
3.双诱导28天后疗效评估（2021-6-29）：
血常规：
WBC：1.31×109/L，ANC：0.30×109/L，HGB：136 g/L，PLT：236×109/L。
血涂片：
中性粒：23%，淋巴：71%，单核：6%，未见原始幼稚细胞。
骨髓细胞学：
骨髓增生活跃程度Ⅱ级，原粒细胞：1%，早幼粒细胞：13%。
细胞遗传学分析：
PML/RARa-FISH：（+）。
基因检测：
PML/RARa(L)融合基因：53.92%。
4.追加化疗：
由于该患者携带多种基因突变，对靶向药物治疗可能有效，故予维奈克拉 100 mg d1-3，200 mg d4-6，400 mg d7-21进行追加化疗。
5.疗效评估（2021-8-31）：
血常规:
WBC：7.00×109/L，ANC：5.01×109/L，HGB：147 g/L，PLT：290×109/L.
血涂片：
中性粒：72%，淋巴：19%，单核：9%，未见原始幼稚细胞。
DIC筛查：
Fbg：4.080 g/L↑（2-4），余无明显异常。
生化全项：
ALT：78 U/L↑，ALT：95 U/L↑，UA：503 umol/L↑，TG、LDL及其他指标均无明显异常。
骨髓细胞学：
有核细胞增生 II 级，未见原始及幼稚细胞，符合急性非淋巴细胞白血病完全缓解骨髓象。
流式MRD：
CD117+细胞占有核细胞0.23%，MRD（-）。
细胞遗传学分析：
PML/RARa-FISH：（-）。
基因检测：
PML/RARa(L)融合基因：0%；WT1：0.24%；DNMT3A（M78V）：51.63%(考虑胚系突变)，NCOR2（R2192H）：43.88%；可能与疾病相关基因突变：MECOM（Q583H）：49.20%；TTN（R11193H）：46.47%。
六、巩固治疗
巩固治疗1
2021.09.01
IA+Bcl-2抑制剂方案：伊达比星 7.5 mg/m2/d×3，阿糖胞苷 87 mg/m2/d × 7，维奈克拉 400 mg qd po 抗凝，腰穿+鞘内给药。
骨髓象CR；PML/RARa(L)：0%；MRD：阴性。
AZA+Ara-c+Bcl-2抑制剂（阿扎胞苷 43 mg/m2/d×7；阿糖胞苷 217 mg/m2/d×4，维奈克拉 400 mg qd po）、抗凝。腰穿+鞘内给药。
巩固治疗2
2021.11.01
巩固治疗3
2021.12.27
骨髓象CR；PML/RARa(L)：0%；MRD：阴性。
IA+Bcl-2抑制剂方案：（伊达比星 7.5 mg/m2/d×3，阿糖胞苷 87 mg/m2/d×7，维奈克拉 400 mg qd po）、抗凝。腰穿+鞘内给药。
七、维持治疗
1.维持治疗方案（2022-2-15）：
第一个月：
维甲酸14天，停14天；
第二个月：
复方黄黛片14天，停14天。
2.末次疗效评估（2022-05-16）：
骨髓细胞学：
符合急性早幼粒细胞白血病完全缓解骨髓象（M3-CR）。
流式MRD：
（-）。
细胞遗传学分析：
染色体：46，XY【20】；PML/RARa-FISH：（-）。
基因检测：
1）PML/RARa(L型)融合基因：0%；
2）56种融合基因检测：WT1：0%
八、后续治疗计划
01
针对APL，采用化疗联合维甲酸+亚砷酸双诱导方案交替使用，定期复查。
02
目前患者继续每日口服利伐沙班，待血象恢复进一步就诊。
03
护肝、降脂、降尿酸等对症处理。
九、病例要点总结
治疗方案选择
1.1 以伊达比星为基础的“3+7”方案诱导治疗缓解率高
“3+7”方案是成人AML诱导治疗的标准方案，3+7方案中常用含伊达比星的IA方案，相对于柔红霉素，伊达比星的不良反应更轻，心脏毒性更小，是一种优良的临床用药。
经多个国际临床验证，伊达比星可应用于不同年龄段、不同危险分层的AML患者，CR率均≥80%，且伊达比星CR率高于柔红霉素，是高缓解率和长生存期的保障。Sweden研究中共入组279例原发或继发AML患者，中高危患者比例达93%，所有患者诱导治疗均接受伊达比星联合阿糖胞苷，结果表明伊含达比星的诱导治疗方案总体CR率高达80%。中位随访90个月，患者4年OS为44%，获得CR患者的中位OS为5.9年【1】。ALFA-9801研究将468名AML患者随机分为标准剂量阿糖胞苷联合伊达比星(12 mg/m2×3d)或柔红霉素(80 mg/m2×3d)诱导治疗组。结果伊达比星组患者获得更高的完全缓解率(83%vs70%；p=0.007)、4年无事件生存率(21%vs12%；p=0.19)和生存率(32%vs23%；p=0.19)【2】。
1.2 伊达比星联合Bcl-2抑制剂治疗AML
MCL1和BCL-2都被认为是AML细胞存活的关键促生存因子【3】【4】，与正常造血细胞相比，BCL-2和MCL1在AML细胞中表达水平更高【5】。研究表明，MCL1与BCL-2抑制剂的耐药关系密切，体外研究证实了靶向MCL1可以延迟维奈克拉的获得性耐药【6】，而高浓度伊达比星可抑制MCL1。这些研究为伊达比星联合BCL-2抑制剂治疗AML提供了理论依据。
目前，已有临床前研究证实了伊达比星+阿糖胞苷联合维奈克拉对于AML的抗肿瘤治疗具有协同作用【5】，在此基础上，CAVEAT研究纳入51例≥65岁、既往未接受过强化疗、新诊断的原发性或继发性的AML患者（≥60岁的单体核型AML患者也被纳入其中），患者中位年龄为72岁，诱导及巩固治疗阶段均给予伊达比星+阿糖胞苷+维奈克拉的治疗方案，整体ORR为72%，中位OS为11.2个月，相比于继发性AML，原发性AML患者的中位OS更长（31.3个月vs6.1个月）。最常见的非血液学不良反应包括粒细胞减少性发热（55%）、脓毒症（35%）、腹泻（35%）【7】。以上研究表明，伊达比星+阿糖胞苷+维奈克拉在老年fit AML患者中是安全可耐受的，能够为患者带来更高缓解，更长生存。
急性早幼粒细胞白血病合并血栓的处理原则、用药注意事项和监测要点
APL合并静脉血栓（VTE）包括两种：
APL未治疗即出现VTE：⑴发生率：APL是VTE发生最高的急性白血病亚型，发生率约6.5%，而急性白血病（总体）发生VTE是2%。⑵发生机制：急性白血病发生VTE可能与DIC诱发的凝血系统激活相关，尤其是APL细胞能分泌促凝因子。
APL治疗后出现VTE：⑴发生率：维甲酸联合化疗诱导治疗的APL，约8.9%患者出现VTE；而单用化疗诱导治疗APL未见VTE发生。⑵临床特征：发生VTE的APL患者特点：bcr3型PML-RARA，高WBC，表达CD2、CD15、FLT3-ITD阳性。⑶发生机制：维甲酸诱导分化综合征，促进血栓形成。
APL合并VTE的临床处置：1）目前缺乏研究数据。2）严重血栓情况下可以使用普通肝素，但是存在出血风险。3）如果使用低分子肝素，应该根据血小板水平调整剂量（e.g.血小板＜30，停止使用）。
安必健为更多AML患者带来获益
伊达比星是国内外指南一致推荐的AML治疗的基石药物，南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者。
参考文献
1、Eur J Haematol. 2009 Aug; 83(2): 99-107.
2、J Clin Oncol. 2010 Feb 10; 28(5): 808-14.
3、Genes Dev. 2012 Jan 15; 26(2): 120-5.
4、Cell. 2012 Oct 12; 151(2): 344-55.
5、Leukemia. 2018 Feb; 32(2): 303-312.
6、Sci Rep. 2016 Jun 10; 6: 27696.
7、J Clin Oncol. 2020 Oct 20; 38(30): 3506-3517
专家简介
梁红 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
血液五科室主任 主任医师
● 中国临床肿瘤协会CSCO抗白血病联盟常务委员
● 哈尔滨市医师协会血液学分会会长 主任委员
● 黑龙江省肿瘤学会理事
● 黑龙江省医师协会血液学分会委员
● 黑龙江省自体干细胞移植委员会常务委员
● 中国临床肿瘤协会CSCO黑龙江省抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟常委
● 黑龙江省慢性淋巴细胞白血病（CLL）工作组规范化诊疗组成员
● 哈尔滨市医学会职业病专业委员会委员
● 从事血液病临床工作三十余年，擅长各类贫血性疾病,出血性疾病，骨髓增生异常综合症（MDS），白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤等的诊断及治疗，对于疑难血液病有很深的认知，能很好地掌握最新的国内外进展，掌握最新的诊疗手段，临床经验丰富。
李思 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
医学硕士 主治医师
● 黑龙江省老年医学研究会血液病专业委员会委员
● 擅长专业领域：从事血液病临床工作14年，尤其擅长恶性血液系统疾病的诊治，包括慢性粒细胞性白血病，急性白血病，骨髓增生异常综合征等疾病等。
转载自：益相随