病例来源：华中科技大学同济医学院附属协和医院
病例指导：张敏 教授
一、基本情况
患者男性，46岁，因“确诊急性髓系白血病5天”入院。患者2021-11-20因胸痛就诊当地医院，查血常规示WBC 90.4×109/L，HGB 66.0 g/L，骨穿结果提示急性髓系白血病-伴成熟型。予输血、羟基脲降白、阿糖胞苷150mg qd化疗。患者因出现乏力，为求进一步诊疗，于2021-11-25入住我院血液科。患者目前无发热、头晕、头痛、心慌、腹泻等不适。起病以来，患者精神饮食睡眠尚可，二便如常，体力有所下降，体重无明显改变。平素体健，无手术外伤史、过敏史、输血史、肿瘤家族史:父亲肺癌，预防接种史无特殊。
体格检查：T：36.5 ℃，BP：126/91 mmHg，R：20次/分，P：88次/分，体重：69kg，身高：170Cm，体表面积为1.77 m2。神清，无病容。皮肤黏膜无黄染，散在出血点及皮疹未见。浅表淋巴结不大，胸骨无压痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肾脏未触及，双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常，神经系统病理征（-）。
二、初诊资料
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血常规（2021-11-25）：WBC 76.88×109/L，ANC 1.74×109/L，HGB 73g/L，PLT 33×109/L。
2
生化（2022-11-25）：TG 2.67 mmol/L ↑，HDL 0.78 mmol/L↓，LDH 1060 U/L ↑，K+ 3.42 mmol/L ↓，余无明显异常。
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心肌酶谱（2021-11-25）：LDH 1067 U/L ↑，余无明显异常。
4
凝血指标（2021-11-25）：DDi 11.14 mg/L FEU ↑，余无明显异常。
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CRP+PCT（2021-11-25）∶CRP 19.30 mg/ ↑，PCT无明显异常。
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心电图（2021-11-26）：窦性心动过速。
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心脏超声（2021-11-26）：左房稍大，余心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常。
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腹部超声（2021-11-26）：肝肋下23 mm; 轻度脂肪肝；脾脏厚度测值临界（112 mm × 40 mm）；胆未见明显异常；胰腺显示不清。
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骨髓细胞形态学检查（2021-11-29）：骨髓有核细胞增生活跃，原始粒细胞占比86%，成熟淋巴细胞占比13%，极少量单核细胞，幼红少见，未见巨核细胞。血片示成熟红细胞轻度大小不等，血小板散在、少见。细胞化学染色：POX（94%），PAS（细颗粒+），ANAE（-），CE（-）。考虑AML未成熟型。
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骨髓活检（2021-11-30）：幼稚细胞显著增生，巨核细胞可见，考虑为AML。免疫组化结果：CD34（少量+），CD117（少量+），MPO（+），CD68（少量+），CD13（+），CD61（+），CD163（少量+）。考虑AML。
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流式免疫分型（2021-11-20）：原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的85.5%，主要表达CD13、CD33、CD117、CD123、MPO。淋系增殖明显受抑。
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细胞遗传学：结果不详。
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基因检测：查96种白血病相关基因组套示NPM1（W288fs）：35.82%。
三、初步诊断与思路
1
急性髓系白血病，不伴成熟型，分子遗传学预后分级为低危。
骨髓细胞形态学检测可得，原始粒细胞占比达86%，单核细胞与幼红少见，未见巨核细胞；免疫分型报告可得，原始细胞主要表达CD13、CD33、CD117、CD123、MPO。这些特征较为符合AML WHO分型中“不伴成熟迹象AML”的分型条件，故考虑诊断为“急性髓系白血病，不伴成熟型”。
根据中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版），该患者NGS基因测序可得存在NPM1基因突变，符合分子遗传学预后良好的定义，故其分子遗传学的预后危险度等级为“低危”。
2
轻度脂肪肝
3
高脂血症
4
低钾血症
四、初治过程
1.诱导治疗：
2021-11-26起，予IA方案进行诱导化疗，具体方案为伊达比星10 mg/m2/d × 3d+阿糖胞苷150 mg/m2/d × 7d。
2.诱导治疗期间不良反应监测及处理：
骨髓抑制：
2021-12-01至12-13期间患者持续处于骨髓抑制状态（三系降低），予输注红细胞、血小板，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白等对症处理，患者血象逐渐恢复。
感染：
2021-11-27患者首次出现发热，Tmax 37.7 ℃，立即予头孢他啶他唑巴坦2.4g q12h（覆盖院内感染常见革兰阴性CRE）+ 替考拉宁800mg（覆盖院内感染常见革兰阳性菌和厌氧菌）进行经验性抗感染治疗，并进行一般细菌培养。2021-11-30患者发热，Tmax 39.2 ℃，血常规提示严重粒缺，一般细菌培养回报：未检出CRE，2021-11-29胸部CT平扫回报：双肺散在结节影；双肺下叶胸膜下炎性病变。予特尔立200μg qd，艾多6 mg积极升白，同时停用头孢他啶他唑巴坦，调整抗生素为美罗培南1.0g q8h（对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，覆盖院内感染常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌），因肺部可见结节影考虑曲霉菌感染而加用伏立康唑0.3g q12h（覆盖曲霉菌、念珠菌等常见机会性致病的真菌）进行经验性抗感染治疗。患者持续发热，多次同步行血细菌、真菌培养及真菌G试验，结果回报均为阴性。予复查心脏彩超无殊，排除链球菌引发的亚急性心内膜炎。2021-12-01至12-13期间患者骨髓抑制状态逐渐解除，中性粒细胞计数逐渐恢复正常，体温逐渐控制。
3.诱导治疗疗效评估
骨髓细胞形态学检查（2021-01-05）：骨髓有核细胞增生活跃，原始粒细胞占2%，其他粒细胞占比32.5%，幼红细胞占48%，成熟单核细胞占比4%。可见原始粒细胞占比＜5%，红细胞及巨核细胞系占比正常。骨髓象达CR。
4.后续治疗：
2021-12-31起，予IAE方案化疗，具体方案为伊达比星10 mg/m2/d × 3d+阿糖胞苷150 mg/m2/d × 7d+依托泊苷80 mg/m2/d × 2d。
5.后续治疗期间的不良反应监测及处理：
骨髓抑制:
2022-01-02至01-13期间患者持续处于化疗后骨髓抑制状态，予输注成分血细胞、升白、升血小板对症治疗。2022-01-14血常规示WBC 0.75 × 109/L，中性粒细胞占比2.7%，血小板23 × 109/L，予加用新瑞白进行升白对症处理。2022-01-17复查血常规：WBC 0.74 × 109/L，血红蛋白54 g/L，中性粒细胞0.03 × 109/L，血小板28 × 109/L，患者血象逐渐恢复。
感染：
2021-12-30入院起，患者出现连续感染，低热不退，2022-01-02起患者进入化疗骨髓抑制状态，肺部可见感染灶，持续予以抗感染治疗，2022-01-11考虑患者可能为复杂院内感染，予美罗培南1.0g q8h（对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，覆盖院内感染常见的革兰阴性菌、革兰阳性菌）+ 万古霉素1.0g q12h（覆盖以MRSA为代表的革兰阳性菌）加强抗感染治疗。2022-01-13起，患者骨髓抑制状态逐渐解除，白细胞和中性粒细胞计数逐渐恢复，体温逐渐得到控制。
五、病例总结讨论
AML的临床和实验室特征、治疗策略和预后现状
目前急性白血病的诊断分型、治疗选择及预后判断已经进入了分子生物学时代。形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学的综合评估是AML诊断的基石，分子生物学信息对于AML分子亚型的判断、临床结局的预测、治疗的选择以及分子靶点的发现都具有重要意义，已成为AML临床诊治过程中不可或缺的内容。
外周血或骨髓原始细胞≥20％是诊断AML的必要条件，本病例中患者骨髓细胞形态学检测显示原始粒细胞占比达86%，经综合评估可诊断为AML。
AML诊断一旦成立，应对其进行预后评估，依据AML患者外周血白细胞计数、年龄、染色体核型、前驱疾病及突变基因情况，可将AML分为预后良好、预后中等、预后不良三组。细胞遗传学方面，表现为inv（16）（p13q22）或（t 16；16）（p13；q22）（t 8；21）（q22；q22）的患者预后良好。分子遗传学方面，NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变，或者伴有低等位基因比FLT3-ITD突变或CEBPA双突变的患者预后良好。本病例中患者二代测序结果显示存在NPM1突变而无FLT3-ITD突变，故可判断预后良好。
国内外多个权威指南共识一致认为，阿糖胞苷（Ara-C）与去甲氧柔红霉素（IDA）组成的IA/DA“3+7”方案作为非早幼粒细胞（非APL）型AML的一线化疗方案。在上世纪80年代，IDA用于临床治疗以后，多项研究发现，与Ara-C联用治疗AML时，标准剂量的IDA（12mg/m2/d，3天）比标准剂量的DNR（45~60mg/m2/d，3天）疗效更好。此外，相对于柔红霉素，伊达比星的不良反应更轻，心脏毒性更小，且CR率更高，对于不同年龄段和危险分层的AML患者CR率可高达80%以上，是一种优良的临床用药。
IDA、Ara-C等传统化疗药物已在临床上使用了几十年至今，仍然没有新的重磅炸弹能够取代他们的一线疗法的地位。因此，对于年轻AML患者的诱导治疗方案选择，伊达比星+阿糖胞苷的标准方案是治疗基石。基于既往循证证据和临床经验，本病例中患者在诱导治疗中采用了IA方案。
AML化疗后骨髓抑制期感染的处理策略和抗生素的使用原则
AML患者诱导治疗期间骨髓抑制不可避免，粒缺患者是感染的高危人群，其感染的发生率与粒缺的程度和持续时间呈正相关。聚焦在“3+7”方案中，中大剂量阿糖胞苷往往应用于患者的缓解期，而非诱导期，因此患者发生不良反应的发生率及严重程度相比诱导期已得到较大程度的缓解。另外，中大剂量阿糖胞苷带来的血液学毒性并不是即时产生的，大多于化疗结束一周后发生，患者血小板、白细胞降低，严重者需要进行生长因子输注、成分输血，甚至发生感染时会应用抗生素。
在选择抗菌药物之前，需要对粒缺感染患者进行详细的病史询问和体格检查，尽可能发现隐匿的感染部位；同时评估基础体征和实验室指标，了解感染的严重程度；此外需要对血液科院内感染的常见病原体有所把握，并针对患者感染体征和症状进行病原体排查，如真菌培养、细菌培养和病毒核算测试等。国内的流行病学资料显示，常见的粒缺感染部位是肺部、上呼吸道、肛周、血流感染等，常见机会感染病原体则是曲霉菌、念珠菌等深部真菌，以及溶链菌、金葡菌、CRE等常见院内感染细菌。故而，治疗过程中需密切监测感染的发生，以上述case为例，患者在第一周接受完毕“3+7”方案后骨髓抑制风险显著上升，这在连续血常规监测和体温监测中可以体现，而应对出现粒缺发热问题的常规手段是予以经验性抗真菌/抗细菌治疗，并在严重骨髓抑制出现后予以成分血输注或者升白治疗，同步运用病原体培养、影像学方法和G试验等感染相关生物学标志物检测手段来探索感染源为何，这些方面主治医生都处理得很到位。
AML化疗后骨穿复查时机的选择、疗效判定和后续治疗的应对策略
AML患者诱导治疗后的恢复期，也就是停化疗后第 21～28 天左右，应复查骨髓以评价疗效，根据骨髓情况决定下一步的治疗方案。对于接受标准剂量，尤其是接受低强度诱导治疗的患者，可以在诱导治疗骨髓抑制期，即停化疗后第7～14天左右复查骨髓，可以根据骨髓原始细胞残留情况，调整治疗方案。本病例中患者诱导治疗后骨髓象达完全缓解，后续治疗时依旧采取IA方案，并在其基础上添加依托泊苷。患者在治疗后取得了良好的治疗效果，感染等相关不良事件也在采取合理应对措施后，得到了有效控制。
AML患者以中老年人为主，有些患者可能无法耐受强化疗方案，不过近年来AML新药以及新的治疗方案不断发展，不能耐受常规化疗的AML患者可以应用去甲基化药物阿扎胞苷及地西他滨等药物，IDH1、IHD2的抑制剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、CD33单抗等靶向药物的出现，也为这些患者提供了更多新的选择。
总而言之，随着医疗新技术和新药的开发应用，AML精准诊疗时代已经到来，我国AML领域诊疗水平也得到了迅猛提升。在现阶段的临床实践中，AML治疗仍以经典的IA “3+7”方案为基础，并在持续的学习交流中，不断探索更新更有效的治疗方案或手段，造福更多患者，为他们带去源源不断的新希望。
伊达比星作为国内外指南一致推荐的AML治疗的基石药物，南京正大天晴制药有限公司生产的安必健®同原研药品质相似，是国内首个通过一致性评价的伊达比星，
具有更先进处方工艺、卓越的产品质量，且疗效安全性俱佳，期待未来可以更大程度造福我国白血病患者 。
专家简介
PROFILE
张 敏 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科
医学博士 主任医师 教授 博士生导师
2004年毕业于华中科技大学同济医学院，获内科学博士学位。
2008~2010年于美国佛罗里达大学医学院血液病理从事博士后研究。研究方向为“髓系肿瘤发病的分子机制研究和靶向治疗”。
学术任职：中华医学会血液病分会第十一届白血病淋巴瘤学组委员，第二届全国MDS/MPN协作组委员、湖北省医学生物免疫学会血液学分会MDS/MPN分会主委、亚太医学生物免疫学会血液病分会常委，湖北省医学生物免疫学会血液病分会副主委，湖北省抗癌学会血液肿瘤分会青年委员会委员、ESCO血液肿瘤专委会常委，湖北省抗癌协会血液肿瘤分会MDS/MPN协作组成员。
作为项目承担人，分别获国家自然基金、教育部博士点基金、湖北省自然基金和教育部财政专项基金的资助。作为项目组主要成员，参与多项国家自然基金的申请实施。迄今为止，已在国内外权威期刊上发表论文四十余篇。
转载自：益相随