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博腾生物与毕诺济生物宣布达成战略合作，加快实体瘤细胞治疗药物的开发

苏州2023年3月8日 /美通社/

2023年3月7日，苏州博腾生物制药有限公司（简称博腾生物）宣布与毕诺济（上海）生物科技有限公司（简称毕诺济生物）达成战略合作。双方将在细胞与基因治疗研发管线方面建立长期的战略伙伴关系，快速推进肿瘤和自体免疫性疾病T细胞疗法的开发。

博腾生物与毕诺济生物达成战略合作

博腾生物拥有端到端的基因与细胞治疗CDMO服务平台，覆盖质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒、核酸治疗及活菌疗法等领域。毕诺济生物专注实体瘤T细胞疗法的开发，致力于解决T细胞耗竭的问题，主要产品包括TIL、TCR-T和Treg，涵盖肿瘤和自免疾病领域。根据协议，博腾生物将作为战略合作伙伴，为毕诺济生物提供基因与细胞治疗多研发管线的CDMO服务，包括质粒、病毒及TIL、TCR-T及Treg细胞等项目。

博腾生物首席执行官王泱洲博士表示：”我们非常荣幸与毕诺济生物达成战略合作。毕诺济生物深耕细胞治疗领域，聚焦肿瘤和自体免疫性疾病的创新疗法开发。希望通过博腾生物端到端的基因与细胞治疗CDMO平台，助力毕诺济生物细胞治疗产品多管线的开发，快速推进TIL等创新药物的研发与落地，让好药更早惠及大众。”

毕诺济生物联合创始人兼首席执行官赵萍女士表示：”与博腾生物的合作将帮助毕诺济更好地利用博腾先进的工艺技术平台，推进毕诺济产品的工艺开发和生产。本次达成战略合作，将加速毕诺济在生物技术领域工艺平台的建设，提升公司的能力和市场竞争力。双方将充分利用各自的优势，不断开拓创新，推动生物技术行业的进一步发展和繁荣。”

百奥赛图宣布与杨森达成RenLite授权协议

北京2023年3月8日 /美通社/

百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司（“百奥赛图”，股票代码02315.HK）今日宣布与强生旗下杨森制药公司下属的杨森生物技术公司(“杨森”)签订非独家授权协议。根据协议，百奥赛图授予杨森及其关联公司全球非独家许可，使用百奥赛图专有RenLite^®平台及其相关知识产权，以发现、研究、开发、生产和商业化针对不限数量药物靶点，可用于任何用途的全人共轻链抗体和其他生物制品。该许可协议由强生创新主导。

RenLite是百奥赛图全人抗体小鼠RenMice^®家族中的一员。RenLite小鼠可产生具有高度特异性、亲和力、多样性和良好成药性的全人共轻链抗体候选分子，用于后续低错配率、高成功率的双、多特异性抗体的组装。这些利用RenLite小鼠开发的抗体组装成的双、多特异性抗体具有传统的抗体结构，并展现出理想的利于下游CMC开发的理化性质。

百奥赛图创始人、董事长兼CEO沈月雷博士表示：”我们很高兴与杨森达成合作，共同加速新型基于抗体的药物发现，造福患者。”

赛诺菲消费者健康药业携手凯辉基金，打造中国大健康领域生态系统

上海2023年3月9日 /美通社/

2023年3月9日，继2020年赛诺菲宣布对全球风险投资基金凯辉创新基金进行战略投资之后，赛诺菲旗下消费者健康药业再次加码，正式宣布完成对凯辉基金旗下消费共创基金的战略投资，并将作为消费共创基金唯一消费者大健康领域投资人，联合包括欧莱雅集团、开云集团、保乐力加集团、唯品会等在内的产业投资人与凯辉基金携手实现共创共赢。此次战略合作是赛诺菲消费者健康药业在全球范围内首次对私募股权机构的投资，同时也彰显了赛诺菲消费者健康药业致力于打造中国大健康领域生态系统的决心。

凯辉消费共创基金以共创-共赢为投资理念，孵化及投资早期消费健康领域的初创企业；以“创业伙伴”的姿态陪伴更早期的优秀创业者的成长。同时，通过与投资人的深度合作，挖掘产业痛点、加速消费者健康数字化进程，实现共投共创、合作共赢。

截至目前，凯辉消费共创基金已在全球领先产业投资人的支持下，在包括美妆护肤、元宇宙、零售渠道等多个重点方向上完成对行业的系统性梳理，覆盖近千家创业创新品牌。而赛诺菲消费者健康药业的加入，也将继续拓宽该基金成长边界，挖掘中国健康消费领域产业痛点，加速消费者健康数字化进程；并共同深入探索跨学科技术为中国消费产业带来的可能性，为投资企业、产业投资人乃至全社会创造更多机会与价值。

新消费 创新 新渠道 数字化

随着中国消费健康领域的快速发展，越来越多的中国年轻品牌正在迅速成长，我们相信在不远的未来，中国必将诞生新一代具有全球影响力的世界级消费品牌——这也是在中国数字化、供应链、自主研发高速发展下的必然产物。通过投资凯辉消费共创基金，赛诺菲消费者健康药业将对未来业务进行战略布局，持续致力于对中国市场积极快速反应、孵化创新、对潜在的中国早期大健康领域投资等。

作为凯辉消费共创基金目前唯一的消费者大健康领域投资人，赛诺菲消费者健康药业将与凯辉深入合作，全面助力赛诺菲消费者健康药业布局中国大健康领域早期机会的甄别、数字化进程加速，新赛道机会把握及创新模式孵化。同时，与凯辉基金的其他投资人、被投企业相互赋能，加速打造全方位的生态体系。

此次与凯辉基金的投资签约正值赛诺菲消费者健康药业全球事业部副总裁Julie Van-Ongevalle访华之际。在接受媒体采访时，Julie女士谈到此次投资的初衷时表示：“随着消费升级和健康意识的不断提升，中国消费者对健康产品的需求也越来越高。自正式进入中国市场以来，赛诺菲消费者健康药业始终致力于为消费者提供创新的自我保健解决方案。同时，我们也非常荣幸能够与凯辉消费共创基金达成本次合作，借助其在遴选与投资企业方面的丰富经验，为我们连接中国消费健康初创企业的创新生态打造更为有利的条件，帮助我们跑出生态合作‘加速度’，助力我们在中国大健康领域更快更好的服务中国消费者。”

凯辉基金创始人及董事长蔡明泼表示：“凯辉坚定相信中国消费市场的巨大空间与活力，新一代世界级消费品，零售和消费科技企业正在这片土地上涌现。凯辉在投资实践中一以贯之地践行‘利他达己’理念，积极连接世界各地产业资源，打造深度互动的生态圈。借助独树一帜的共创基金模式，我们将持续与赛诺菲及其他产业背景投资人携手挖掘、孵化和陪伴支持高潜力的初创企业，希望为消费者创造长期价值。”

T2DM 合并代谢综合征如何降糖治疗？改善胰岛素抵抗是正解！

导语

对于 2 型糖尿病（T2DM）患者来说，联合多种降糖药物治疗后血糖仍不达标，其问题的根源是什么？如果合并高胰岛素血症，停用胰岛素后的治疗方案如何优化？

上述所有问题的矛头，都指向了胰岛素抵抗（IR）。最新研究表明，IR 逐渐转变为中国糖尿病患病率增加的主要原因。而且，IR 的首要征象就是高胰岛素血症，伴随而来的是糖、脂代谢紊乱、脂肪肝、心血管损害、生活质量下降以及糖尿病进一步的发生发展^[1]。

那么，在 T2DM 的管理中，针对 IR 的问题，如何治疗才能釜底抽薪？此次，辽宁省人民医院温滨红教授和青岛内分泌糖尿病医院王娜教授分享了典型病例的诊治过程，以及来自复旦大学附属华山医院李益明教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。

病例一：辽宁省人民医院温滨红教授

患者王某雅，女，42 岁，企业家。此次因［口干、多饮、多尿 10 年］就诊。

就诊前降糖方案：给予二甲双胍、恩格列净、格列美脲、利拉鲁肽降糖治疗，血糖控制欠佳。

病例分析：

● 血糖控制差，合并肥胖：糖化血红蛋白（HbA_1c）9.3%，空腹血糖 10.05 mmol/L，餐后 2 小时血糖 15.64 mmol/L；身高 166 cm，体重 100 kg，体质指数（BMI）36.28 kg/m²；腰围 138 cm，臀围 112 cm，腰臀比（WHR）1.23。

● 合并多个合并症/并发症：多囊卵巢综合征病史 20 余年，高血压病史 5 年，脂肪肝病史 15 年，伴有肝功能不全；谷丙转氨酶 47.7 U/L（7～40 U/L），谷草转氨酶 53.4 U/L（13～35 U/L）；血尿酸 391 μmol/L（155～357 μmol/L），提示合并高尿酸血症；血脂谱示甘油三酯（TG）3.68 mmol/L（0～1.70 mmol/L），总胆固醇（TC）6.19 mmol/L（0～5.18 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.15 mmol/L（0～3.37 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.22 mmol/L（1.29～1.55 mmol/L），提示合并血脂异常；肝胆脾胰超声示肝大，脂肪肝，胆囊息肉，脾大。肌电图右正中神经传导速度减慢，提示糖尿病周围神经病变。

● IR 严重：IR 自测表评估提示重度 IR（表 1）。

表 1 IR 自测评估表

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住院期间及出院后降糖方案调整：

● 改善高血糖状态和 IR：住院期间经胰岛素泵强化治疗以去除高血糖毒性。

● 血糖控制平稳后，治疗方案：利拉鲁肽 1.8 mg/次，每日一次，皮下注射；二甲双胍 0.85 g/次，每日三次，口服；恩格列净 10 mg/次，每日一次，口服；格列美脲 2 mg/次，每日 2 次，口服。

● 结合患者治疗病情特征，IR 明显、脂肪肝，需保护肝脏。治疗方案调整为：1. 停利拉鲁肽改为度拉糖肽 1.5 mg/次，每周一次，皮下注射；2. 停用格列美脲，维持二甲双胍及恩格列净治疗方案；3. 为了改善 IR，加用西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，口服。在全面降糖的同时，还具有控制体重、调节血脂、降低肝酶等保护作用。

● 改善血脂谱：在生活方式干预的基础上，加用阿托伐他汀 20 mg/次，每日一次，口服。

● 降压：培哚普利 8 mg/次，每日一次，口服。

出院后随访结果（表 2）：

表 2 患者出院后随访结果

其他情况随访：肝肾功正常、无水肿，无低血糖发生、血压 130/74 mmHg，体重下降 3 kg、依从性良好。

诊疗体会： 患者 T2DM 发病早，10 年病程，IR 严重、合并肥胖及多个合并症/并发症，心血管风险高，曾使用口服联合注射降糖药物，血糖仍不达标，严重的 IR 是关键因素之一。降糖方案应在有效降糖的同时，兼顾改善 IR、控制体重、肝脏保护、心血管获益和提高用药依从性。

因此，除了使用二甲双胍、度拉糖肽、恩格列净以满足上述需求外，还加用了西格列他钠。作为 PPAR 全激动剂，西格列他钠直击高血糖和高血脂的核心病理生理异常机制，改善 IR，有效持久降低糖尿病患者的 HbA_1c、空腹血糖和餐后 2 小时血糖。而且，有效调控血脂，降低 TG 及提高 HDL-C 水平。此外，还具有潜在的肝脏保护作用，不增加体重。每日仅需给药一次，简单方便。

最终，患者血糖控制理想，波动小，无低血糖和水肿发生，体重也得到改善。

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病例二：青岛内分泌糖尿病医院王娜教授

男，57岁，私营业主。因［发现血糖升高 15 年］就诊。

就诊前降糖方案：近期血糖控制不佳。使用胰岛素泵联合二甲双胍治疗 3 个月，血糖控制良好，HbA_1c 在 6.5% 左右。近一周停用胰岛素泵，仅用二甲双胍治疗。治疗期间，体重增加约 1 kg，双眼视物模糊、手足麻木。

病例分析：

● 血糖控制良好，合并肥胖：HbA_1c 6.8%；身高 176 cm，体重 90 kg，BMI 29.1 kg/m²；腰围 108 cm，臀围 114 cm，WHR 0.95。

● 合并高胰岛素血症：口服葡萄糖耐量试验提示，血清胰岛素水平较高（表 3）。

表 3 75 g 口服葡萄糖耐量试验

● 合并多个合并症/并发症：腹部彩超示脂肪肝，双侧颈总动脉彩超：血管内膜毛糙，血管斑块形成（0.56 cm × 0.24 cm）；血脂谱示 TC 5.33 mmol/L（0～5.18 mmol/L），TG 2.18 mmol/L（0～1.70 mmol/L），LDL-C 2.97 mmol/L（0～3.37 mmol/L），HDL-C 1.05 mmol/L（1.16～1.42 mmol/L）；眼底检查示糖尿病性白内障、糖尿病视网膜病变；神经传导速度示中度神经损伤。

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治疗目标：

● 血糖控制达标。

● 减轻高胰岛素血症或不增加胰岛素的分泌。

● 控制或不增加体重。

● 不影响其他代谢指标。

● 不增加大血管病变风险。

住院期间及出院后降糖方案调整：

● 继续生活方式干预。

● 降糖药物调整：二甲双胍片 500 mg/次，每日三次，口服；曾尝试利拉鲁肽注射，因胃肠道不良反应严重而放弃；加用西格列他钠 48 mg/次，每日一次，口服。

● 因曾有反复龟头炎，未尝试 SGLT2 抑制剂。

半年后随访结果（表 4）：

表 4 半年后患者随访结果

其他情况随访：体重逐渐下降了 5 kg；HbA_1c 维持在 5.9%～6.2%；血压控制在 120/80 mmHg。

诊疗体会：

本例患者中年男性，T2DM 病程较长，长期使用胰岛素及二甲双胍控制血糖。虽然血糖控制达标，但合并肥胖（体重还在增加），高胰岛素血症提示存在 IR，且合并多个合并症及并发症。

降糖治疗方案不仅需要继续维持血糖达标，还要减少胰岛素水平或不必要的医源性高胰岛素血症，改善 IR，减轻体重。患者使用利拉鲁肽后因胃肠道不良反应严重而放弃；因曾有反复龟头炎，未尝试 SGLT2 抑制剂。

最后，给予患者 PPAR 全激动剂西格列他钠，通过改善 IR，有效降低患者的空腹血糖、餐后 2 小时血糖，并且停用了胰岛素，减轻了体重。

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名家点评

李益明教授主任医师，博士生导师

复旦大学附属华山医院内分泌科主任

● 中华医学会糖尿病学分会常委

● 糖尿病与相关内分泌病学组组长

● 糖尿病神经并发症学组副组长

● 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

● 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主委

● 上海市康复协会糖尿病分会主任委员

● 上海市医学会内分泌分会副主任委员

● 上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员

● 上海市中西医结合学会内分泌代谢病专业委员会副主任委员

●《JCEM》、《中国糖尿病杂志》和《中华糖尿病杂志》编委

●《实用内科学》副主编、《harrisen 内分泌学》共同主译

主要的研究方向为神经内分泌疾病诊治、糖尿病神经病变和肥胖胰岛素抵抗。承担各级各类课题 19 项，发表 SCI 论文 120 余篇

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IR 和胰岛素分泌缺陷是 T2DM 最核心的两大病理机制。研究证实，IR 的发生早于 T2DM 发病，在血糖正常时就已经存在。而且，IR 贯穿糖尿病发病全程，可导致胰岛 β 细胞负荷加重，最终引起血糖异常^[2]。

IR 不仅会引发高血糖，也与动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病、代谢相关脂肪性肝病和肝硬化、癌症等疾病发生风险增加相关^[3]。严重 IR 还会使微血管及大血管并发症的发生风险更高^[2]。

第一个病例非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。患者体型肥胖，高血糖合并血脂异常，还伴有多囊卵巢综合征、脂肪肝，这些都是典型的 IR 特点。因此，改善 IR 和糖脂代谢，并减轻体重是首要考虑的。

第二个病例有一个典型的特征，即出现明显的高胰岛素血症。高胰岛素血症是机体为了对抗 IR 的代偿性反应。但是，也会带来前述的一系列不良结局。因此，改善 IR 的治疗能起到釜底抽薪的作用^[1]。

本次报道的两个病例，IR 严重，合并糖、脂代谢和脂肪肝是其共同特点。针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急。因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的治疗方案。不仅患者的血糖、血脂等代谢指标得到改善，第一个病例患者的肝酶指标也得到改善，同时第二个病例患者的胰岛素水平也显著降低。

作为首个获批上市的、中国自主原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠，采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，也避免了传统胰岛素增敏剂的增加体重和水钠潴留的副作用，从而达到疗效及安全性的双向平衡^[4]。目前，西格列他钠已纳入 2022 国家医保目录，相信会为更多 T2DM 患者带来治疗获益。

本内容仅供医疗专业人士阅读

内容策划：马腾
内容审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献

1. 吕雪, 方琨, 郝文卿 , 等. 不同人群持续性高胰岛素血症的相关危害及其应对策略[J].临床荟萃, 2020, 35(12):1120-1125..

2. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes[J]. Med Clin North Am, 2011, 95(2):327-39, vii-viii.

3. 邹大进. 消除胰岛素抵抗，去除慢病的“共同土壤” [J] . 中华全科医师杂志, 2022, 21(11) : 1007-1012..

4. Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferatoractivated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

糖尿病合并高脂血症性胰腺炎，治疗千万别忽视这点

高脂血症性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的重要病因之一。当糖尿病遇到 HLP，给予患者降糖、调脂以及急性胰腺炎的治疗就万事大吉了吗？

其实不然。HLP 不仅在临床表现上较其他病因的 AP 症状更重、并发症更多、持续性器官衰竭可能性更高、更易复发，而且与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖代谢紊乱之间存在错综复杂的关联，临床上该如何正确处理？

来自岳阳市人民医院的李振华教授和湖南省人民医院的杨丽教授分别从临床病例出发，分享了自己的实战经验，来一睹为快吧！

病例一：岳阳市人民医院李振华教授

患者女性，51 岁，此次因「发现血糖升高 5 年，反复腹痛 3 年，再发 1 天」就诊。

就诊前降糖方案：门冬胰岛素 30（早 18 U 晚 16 U，皮下注射）、二甲双胍缓释片（0.5 g/次，3 次/日）和阿卡波糖（50 mg/次，3 次/日）控制血糖至今，血糖控制欠佳。

病例分析：

● 血糖控制差，β 细胞功能受损：空腹血糖（FPG）10.46 mmol/L，餐后 2 小时血糖（PPG-2 h）18.91 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA_1c）10.8%；空腹胰岛素 11.46 mU/L，2 小时胰岛素 35.41 mU/L，空腹 C 肽 1.95 ng/mL，餐后 2 小时 C 肽 2.37 ng/mL。

● 合并血脂异常：血脂谱：甘油三酯（TG）40.61 mmol/L，总胆固醇（TC）11.95 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.46 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5.08 mmol/L。不规律口服非诺贝特（0.2 g/次，1 次/日）

● 合并肥胖：身高 157 cm，体重 62 kg，体质指数（BMI）25.2 kg/m²；腰围 86 cm。

● 合并急性 HLP：上腹部疼痛，压痛明显，血常规示白细胞 11.5 × 10⁹/L，淀粉酶 312 U/L，脂肪酶 387.7 U/L，彩超示胰腺实质回声增强，胰腺 CT + 增强：胰腺头部密度不均匀，考虑急性胰腺炎；重度脂肪肝。既往多次 HLP 发作史。

住院期间方案调整：

第一阶段：改善高糖、高脂状态，同时缓解胰腺炎症状，包括：

• 禁食、抑酸、护胃、补液、维持水电解质平衡；

• 静脉胰岛素控制血糖。

第二阶段：控制血糖和改善血脂谱。

• 控制血糖：胰岛素泵强化治疗；

• 改善血脂谱，首先降低甘油三脂（TG）：非诺贝特 + 依折麦布。

第三阶段：综合治疗，包括改善 IR 和体重，保护心、肝、肾重要器官。

• 控糖：患者使用胰岛素泵血糖稳定后，停用胰岛素泵，降糖方案调整为二甲双胍缓释（1.0 g/次，3 次/日），恩格列净（10 mg/次，1 次/日），西格列他钠（32 mg/次，1 次/日），甘精胰岛素（18 U，睡前）。

• 降脂：非诺贝特（200 mg/次，1 次/日）。

院后患者随访情况如表 1：

表 1 患者出院前后相关指标结果比较

诊疗体会：

该患者为 2 型糖尿病（T2DM），血糖控制差，合并血脂异常（尤其是高甘油三酯血症）、腹型肥胖，符合代谢综合征的诊断标准，其中腹型肥胖提示伴有 IR，而严重高甘油三酯血症加重 IR，并发急性胰腺炎风险大，反复发作易加重胰岛功能损害，形成恶性循环。

因此，治疗上除了对症处理 HLP 外，还应采取「糖脂双调」、改善 IR 的策略。胰岛素、非诺贝特等药物可以有效改善患者的糖脂代谢，同时西格列他钠有助于改善 IR，有效持久降低 T2DM 患者的 HbA_1c、FPG、PPG-2 h，有效改善血脂谱，与二甲双胍等作用机制不同的降糖药物联用可能达到更强的胰岛素增敏、减重、降脂等作用。

病例二：湖南省人民医院杨丽教授

患者男性，36 岁，主诉「发现血糖升高 3 年」。

就诊前降糖方案：自行不规律服用二甲双胍（0.5 g/次，2 次/日）及达格列净。

病例分析：

● 血糖控制差，伴有肥胖，IR 严重：FPG 7.12 mmol/L，PPG-2 h 18.7 mmol/L，HbA1c 7.36%；身高 181 cm，体重 99.5 kg，BMI 30.37 kg/m²；空腹胰岛素 189 pmol/L，餐后 2 h 胰岛素 1,015 pmol/L，提示高胰岛素血症，IR 严重。

● 合并血脂异常：血脂谱 TC 6.13 mmol/L，TG 3.16 mmol/L，HDL-C 0.76 mmol/L，LDL-C 3.98 mmol/L。

● 合并多个合并症/并发症：既往脂肪肝、高甘油三酯血症，多次发生急性 HLP，淀粉酶 214 U/L，脂肪酶 116 U/L；尿微量白蛋白 62.4 mg/L 提示糖尿病肾病；头部 CT 示双基底节区缺血灶，腔隙性脑梗死，颈动脉血管彩超示双侧颈动脉硬化并斑块形成均提示大血管病变。近期再次发生脂源性胰腺炎并糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

住院期间治疗方案调整：

● 降糖：胰岛素、二甲双胍和西格列他钠。

● 调脂：阿昔莫司。

● 并发症管理：抗血小板、改善微循环（胰激肽原酶片）等。

治疗前后复查对比如表 2：

表 2 患者治疗前后相关指标结果比较

诊疗体会：

该 T2DM 患者为年轻肥胖男性，IR 严重，伴有多个并发症/合并症，尤其是长期高甘油三酯血症、反复发生 HLP。IR 是上述情况中的共同危险因素。然而，目前针对 IR 的有效治疗药物较少。

西格列他钠有助改善 IR，有效持久降低 T2DM 患者的 HbA_1c、FPG、PPG-2 h。西格列他钠应用于 HLP、代谢性肝病等疾病的效果确切，长期平稳控制甘油三酯，有效预防急性胰腺炎再发。且西格列他钠整体安全性良好，可能具有潜在的肝肾保护作用。在多药联用基础上，该患者治疗期间未出现低血糖等不良事件，无胃肠道不良反应，无明显水肿及体重增加。

名家点评

李霞教授主任医师博士生导师

● 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任

● 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任

● 中华医学会糖尿病学分会委员

● 中华医学会糖尿病学分会 1 型糖尿病学组副组长

● 中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员会副主任委员

● 湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员

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目前，高脂血症诱发胰腺炎的发病率越来越高，已超过酒精性胰腺炎，成为诱发 AP 的第二大常见原因。国内 AP 患者中 HLP 的占比逐年增长，可能与国人生活方式发生变化以及代谢综合征患病率增长有关^[1]。

HLP 的发病机制主要与游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）累积和炎症反应激活有关。胰脂肪酶可将甘油三酯分解为 FFA，从而产生脂毒性。FFA 引起胰腺炎症反应后，可增加炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素⁃6（IL-6）和白细胞介素⁃10（IL-10）等，这些炎症细胞因子在 HLP 发生中发挥重要作用^[1]。与此同时，在 IR 状态下，人体的脂肪分化异常，脂解作用增加，也会使得循环 FFA 浓度增高，并导致肝脏脂质从头合成，出现高 TG 和低 HDL-C 为主要表现的血脂谱异常。另外，巨噬细胞浸润脂肪组织后，可激活并释放炎性反应因子，导致脂肪组织慢性炎性反应，同时分泌可导致 IR 的细胞因子（如 TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1 和 IL-6 等)，这些炎症因子是 IR 的重要媒介^[2]。

由此可见，IR、糖代谢紊乱和 HLP 之间存在错综复杂的关联，临床上也经常会遇到糖尿病合并 HLP 的患者。本期分享了两个病例就是如此。这两个患者为 T2DM 合并急性或慢性 HLP，具有一系列相似的典型临床特征，例如高血糖、IR、高 TG、胰淀粉酶和脂肪酶过高等。除了对症处理胰腺炎外，还予以降糖、降脂等长期治疗维持方案。

HLP 的长期治疗强调降低血清 TG 水平，TG < 2.3 mmol/L 才能预防 AP 的复发。本期病例均应用了最新上市的 PPAR 全激动剂西格列他钠，其主要作用机制是通过适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，从而达到改善胰岛素抵抗、降糖调脂等综合改善代谢状况的作用^[3]。在两个病例中，西格列他钠联合其他调脂药均有助于 TG 改善。当然，对于西格列他钠的长期疗效和安全性，还需要更多临床观察。

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 赵慧佳，吴东，吴文铭．高脂血症性胰腺炎研究进展[J]．协和医学杂志，2022, 13(4):637-643.

[2]. Li chunyan, et al. Int J Pathol Clin Med，2012, 32(4)：330-334．

[3]. Ji L, et al. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

2 型糖尿病合并 NAFLD 治疗太棘手，不妨试试这个方案

2 型糖尿病（T2DM）患者血糖控制不佳，超重或肥胖，伴有肝酶明显升高，超声提示脂肪肝，同时排除了其他原因所致的肝病，那么，这个患者很可能是患上了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），而这种情况在临床上也十分常见。

流行病学资料显示，T2DM 和 NAFLD 之间存在很强的双向关系，二者相互促进，导致不良的代谢和心血管风险增高^[1]，有观点甚至认为 NAFLD 中的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可作为 T2DM 的并发症^[2]。研究已证实，NAFLD 的发病过程与胰岛素抵抗（IR）有关^[3]。

那么，在接下来的治疗中，除了降糖和护肝之外，我们还能做些什么？此次湖南省人民医院罗娟教授和沈阳市第六人民医院王晓梅教授分享的典型病例的诊治过程，以及来自重庆医科大学附属第一医院李启富教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。

病例一：湖南省人民医院罗娟教授

患者男，52 岁，T2DM 病史 2 月，此次因「血糖控制不佳且口干、夜尿多」就诊。

就诊时降糖方案：自行不规律服用二甲双胍片（每次 0.5 g，每日 2 次），未规律监测血糖。

病例分析：

● 血糖高，症状明显：入院后空腹血糖 18.2 mmol/L，餐后 2 小时血糖 25.5 mmol/L，糖化血红蛋白 10.86%，且口干明显，夜尿增多，每晚 2～3 次，无尿急、尿痛。

● 胰岛素分泌受损伴有 IR：空腹胰岛素：131.6 pmol/mL↑，餐后 2 小时胰岛素：548.6 pmol/mL↑；

● 存在多个合并症：

超重/中心性肥胖：体质指数 27.7 kg/m²，腰围 103 cm；

高脂血症：既往「高脂血症病史」10 余年，入院后血脂谱：总胆固醇 10.2 mmol/L↑，甘油三酯 25.36 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇 1.06 mmol/L，低密度脂蛋白 4.29 mmol/L↑；

NAFLD：腹部彩超示重度脂肪肝声像（图 1），谷丙转氨酶 48 U/L↑，谷草转氨酶 52 U/L↑，既往无嗜酒史，无其他肝病证据；

动脉硬化：颈部动脉彩超示双侧颈动脉硬化，右侧锁骨下动脉斑块形成声像。

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住院期间及出院后降糖方案调整：

● 改善高血糖状态和 IR：住院期间经胰岛素泵强化治疗，联合口服降糖药，出院后调整为西格列他钠片（32 mg/次，口服，每日 1 次），度拉糖肽注射液（1.5 mg/次，皮下注射，每周 1 次）

● 改善血脂谱：首先降低甘油三酯，给予非诺贝特胶囊（200 mg/次，口服，每日一次）。

出院后随访结果如下（表 1、图 2）：

表 1 患者出院后随访结果

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图 1 超声示患者重度脂肪肝

图 2 患者出院后腹部超声随访结果

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诊疗体会：

● 患者为初发 T2DM，伴有高脂血症、超重/中心性肥胖、NAFLD，相关异常指标符合代谢综合征的诊断，经过生活方式干预、强化降糖、改善 IR、调脂等综合治疗，患者血糖、血脂、肝酶、体质指数明显改善，空腹胰岛素水平明显下降，重度脂肪肝转为轻度脂肪肝；

● IR 是多种疾病的共同危险因素，如 T2DM、NAFLD，而目前针对 IR 的有效治疗药物较少。该患者使用的西格列他钠可直接改善 IR，有效持久降低 T2DM 患者的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后 2 小时血糖，有效改善血脂谱及 NAFLD，与胰高血糖素样肽-1 受体激动剂等作用机制不同的药物联用可能达到更强的胰岛素增敏、减重等作用。

● 该患者治疗期间未出现低血糖等不良事件，无胃肠道不良反应，无明显水肿及体重增加，提示西格列他钠与其他药物联用安全性良好。

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病例二：沈阳市第六人民医院王晓梅教授

患者女，64 岁，T2DM 病史 10 年，此次因「手足麻木刺痛 4 个月」就诊。

就诊时降糖方案：口服二甲双胍、阿卡波糖、利格列汀等降糖药物治疗。近 1 个月自测空腹血糖约 8～10 mmol/L，门诊查糖化血红蛋白 7.6%。

病例分析：

● 高血糖，胰岛素分泌高峰延迟：见表 2。

表 2 患者血糖及胰岛功能检查结果

● 重度 IR： 体质指数 22.06 kg/m²，腰围：80 cm，IR 自测表评分 12 分（见表 3）。

● 伴有合并症/并发症：

高脂血症：血脂谱示总胆固醇 5.14 mmol/L，甘油三酯 2.33 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇 0.92 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇 3.43 mmol/L↑；

NAFLD：腹部彩超示脂肪肝，谷丙转氨酶 56 U/L↑，谷草转氨酶 42 U/L↑，肝脏弹性硬度示 E 值 7.2 kPa，受控衰减参数 313 dB/m，既往无其他肝病病史和饮酒史；

糖尿病视网膜病变：眼底检查示双眼糖尿病视网膜病变 III 期；

动脉硬化：动脉超声示双颈、双上肢及双下肢动脉粥样硬化样改变。

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表 3 简易 IR 自测表评分

住院期间及出院后降糖方案调整：

● 降糖治疗方案：二甲双胍 0.5 g/次，口服，每日 4 次；阿卡波糖 50 mg/次，餐时嚼服，每日 3 次；西格列他钠 32 mg/次，口服，每日1次

● 其他治疗：阿司匹林肠溶片 0.1 g，口服，每日 1 次；瑞舒伐他汀钙片 10 mg，口服，每日 1 次。

住院治疗 7 天后，血糖控制平稳，空腹血糖 6.4 mmol/L，餐后 2 小时血糖 8.4 mmol/L。

半年后随访结果见表 4：

表 4 半年后患者随访结果

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诊疗体会：

● 本例患者糖尿病病程长，血糖未达标，胰岛功能尚存，IR 重，同时合并高脂血症、NAFLD、糖尿病视网膜病变等合并症/并发症，且符合代谢综合征的诊断；

● 经过降糖、改善 IR、调脂、抗血小板等治疗，患者血糖、血脂、肝酶明显下降，脂肪肝相关参数得到改善，这与西格列他钠的使用不无关系。

名家点评

李启富教授

博士，二级教授，博士生导师

重庆医科大学附一院内分泌科主任

重庆市糖尿病中心主任

国务院政府津贴获得者

中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委

重庆市首批医学领军人才

获国家自然科学基金 6 项

发表 SCI 60 篇（JACC、Diabetes Care、JCEM）

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T2DM 与 NAFLD 互为常见的合并症或靶器官损伤，当两者同时出现时会明显增加患者预后不良的风险。T2DM 也是临床上预测 NAFLD 向 NASH 及 NASH 相关肝硬化进展的一项重要指标^[1]。

NAFLD/NASH 发病的始动因素与 IR 有着紧密的联系^[3]。IR 存在于单纯的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎中，外围的 IR 会促进外周脂肪的动员，提高血浆中游离脂肪酸的浓度。然而，肝脏的氧化作用、对游离脂肪酸的利用却是被抑制的，从而导致脂肪在肝脏细胞中的蓄积^[3]。因此可以说，NAFLD/NASH 是一种类脂肪组织 IR、细胞因子失衡和全身炎症反应共同导致的疾病且 NAFLD 可看作代谢综合征在肝脏的表现^[2]。

因此，临床医生要十分重视 T2DM 合并 NAFLD 的筛查、诊断及综合管理。全球对 NAFLD 的诊断意见较为一致的是^[1]：（1）NAFLD 的诊断主要依靠病理学和影像学证据；（2）NAFLD 更倾向于是一种排除性诊断。

T2DM 合并 NAFLD 的治疗目标是在控制 T2DM 和 NAFLD 疾病进展的基础上，同时控制心血管事件（CVD）的其他风险因素（如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等），预防病变及保护靶器官^[1]。已发生 CVD 或 NASH 应分别给予相应治疗，以改善患者整体病情及长期预后^[1]。

近年来，NASH 新药研发的重点是改善驱动疾病发生发展的三个关键病程：代谢应激、炎症和纤维化。PPAR 是一类具有调节代谢，炎症和纤维化功能的核受体，作为 NASH 的潜在治疗靶点近年广受关注。在 PPAR 全激动剂 lanifibranor 用于治疗 NASH 的 2b 期临床试验中，达到了 SAF-A 评分（脂肪变性、活动度、气球样变性）显著降低且纤维化无恶化的主要终点和多个关键次要终点^[4]。

而作为首个获批上市的、中国自主原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠，采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，从而达到疗效及安全性的双平衡。西格列他钠在改善脂肪肝方面也被寄予厚望，目前已经在中国开展 NASH 适应证的注册临床研究。

本次报道的两个病例，IR 重，糖脂代谢和肝酶异常是共同特点。尤为重要的是，他们都伴有 NAFLD。针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 泛激动剂西格列他钠为基础的、改善 IR 为主要手段的治疗方案，不仅患者的血糖、血脂等代谢指标得到改善，肝酶和脂肪肝相关参数/影像学也得到改善。

前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠具备缓解 IR，全面改善糖、脂、能量代谢的作用机制，对 NAFLD 具有潜在的获益，显示出良好的临床疗效和安全性！当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(7):589-598.

[2]. 中华医学会内分泌学分会. 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版). 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10):6.

[3]. 董姝，等. 非酒精性脂肪肝发病机制——"二次打击”学说研究进展. 临床肝胆病杂志, 2012, 28(7): 551-555.

[4]. S.M. Francque, et al. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med, 2021, 385:1547-58.

大剂量胰岛素 + GLP-1RA 周制剂 + 多个糖尿病并发症：这个患者的血糖管理如何破局？

在临床实践中，你或许遇到过这样的 2 型糖尿病（T2DM）患者：

合并多个糖尿病并发症，胰岛素剂量还越加越多，血糖还是下不来；

联用了胰岛素、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）、口服降糖药，血糖依然无法达标。

究竟是什么原因导致血糖如此难控？

点击查看答案

胰岛素抵抗（IR）可能是重要的原因之一。所谓 IR，即指胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出^[1]。于是，如何评估 IR，以及如何使用降糖药物改善 IR，成为糖尿病管理的重点和难点。

在缺乏简便有效的标准化手段去评估 IR 的背景下，由邹大进教授根据多年临床经验创造的 IR 自测评估表，可作为帮助临床诊疗评估 IR 的简单易行的工具。同时，新近涌现的新型降糖药物也成为改善 IR 的有力武器。

那么，如何将评估工具与改善 IR 的药物结合起来，探寻糖尿病治疗的下一个突破口？

今天我们从真实病例出发，一起拓展糖尿病治疗的全新思路！

病例一：广东祈福医院季兵教授

患者男性，73 岁，T2DM 病史 20 年，此次因「双下肢麻木疼痛 1 月］就诊。

就诊时降糖方案：门冬胰岛素 30 早晚餐前各 26 单位（此前曾用过利拉鲁肽 1.8 mg，司美格鲁肽 0.75 mg，服用过多种降糖药物），虽然糖化血红蛋白（HbA_1c）6.9%，但近期血糖控制差，空腹血糖（FPG）10.03 mmol/L，佩戴动态葡萄糖监测首日显示葡萄糖在目标范围内时间（TIR）仅 18%。

病例分析：

● 患者身高 170 cm，体重 86 kg，体质指数（BMI）29.75 kg/m²，达到肥胖标准，血脂谱：甘油三酯（TG）2.20 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.75 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.49 mmol/L↓，超声示轻度脂肪肝，使用大剂量胰岛素，血糖仍难以达标；

● 伴有多个糖尿病并发症，如 24 h-尿蛋白定量 1309.5 mg/24 h↑，提示糖尿病肾病；2 型糖尿病伴多个并发症（周围血管、神经病变、视网膜病变），既往还合并「高血压 2 级很高危、腔隙性脑梗死］等。

住院期间降糖方案调整：

1. 加强糖尿病饮食及运动教育，调脂稳斑、抗血小板等治疗。

2. 患者血糖增高明显，有心血管病高危因素，予胰岛素泵（16.8 单位，三餐前 8 单位）+ 司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射。

3. 使用胰岛素泵联合司美格鲁肽方案，血糖控制未达标，予加用二甲双胍 0.5 g tid，血糖仍未达标，加用西格列他钠 32 mg 每日一次后，血糖逐渐达标，TIR 达 86%，葡萄糖平均值 5.6 mmol/L，TBR 达 14%，需要考虑减少胰岛素剂量。

4. 出院后改德谷门冬双胰岛素 20 单位早餐前皮下注射，西格列他钠 32 mg qd，二甲双胍 0.5 g tid，司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射，现血糖控制良好。

大剂量胰岛素 + GLP-1RA 周制剂 + 多个糖尿病并发症：这个患者的血糖管理如何破局？

图 1 患者治疗期间的每日葡萄糖总结（上下滑动查看）

诊疗体会：

● 患者为肥胖老年男性，长期使用大剂量胰岛素控制血糖，IR 较重，血糖控制不佳，病程中逐渐出现糖尿病各种并发症，包括大血管病变、微血管病变、神经病变，治疗需求是改善 IR，减少胰岛素用量，减轻体重，延缓并发症发展。

● 目前新型胰岛素增敏剂西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，有助于改善 IR，本病例在使用足量胰高血糖素样肽-1RA、常规剂量二甲双胍及生理剂量胰岛素后，患者血糖仍控制不佳，配合西格列他钠，多管齐下共同发力，可安全、有效地稳定患者血糖。

病例二：深圳市龙华区人民医院卢丽婷教授

患者男，53 岁，T2DM 8 年，此次因「尿痛 1 月」就诊。

就诊时降糖方案：长期不规律予「二甲双胍 1.0 g bid、西格列汀 100 mg qd］治疗，平素未监测血糖及定期复诊。血糖控制差，3 天前至我院门诊就诊检查血生化：空腹血糖 15.8 mmol/L↑，尿常规：尿糖 1+，尿酮体-，尿白细胞 1+。

病例特点：

● 身高 168 cm，体重 70 kg，BMI 24.80 kg/m²，提示超重；腰围 90 cm，臀围 102 cm，腰臀比 0.88，提示中心性肥胖。

● 空腹胰岛素：58.2 µU/mL↑，同时既往合并「高血压、高血脂］等病史。

上述特点均提示存在严重 IR，IR 自测评分 16 分，符合 IRS 的特点。

图 2 患者 IR 自测评分量表

住院期间降糖方案调整：

● 糖尿病饮食，低盐低脂低嘌呤饮食，戒烟，适量运动。

● 给予二甲双胍片（1 g，bid），西格列他钠片（32 mg，qd），司美格鲁肽注射液（0.25 mg/次，皮下注射，每周一次）降糖治疗，同时给予降压（厄贝沙坦）等治疗。

随访 3 月，患者相关指标变化见下表。

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诊疗体会：

● 对于合并 IR、代谢综合征的 T2DM 患者，在血糖控制方案中，需要选择兼具改善 IR 和糖脂代谢、能够减少体重或者不增加体重的降糖药；

● 在具体的药物选择上，所选药物需兼顾疗效和安全性，同时提高患者依从性，西格列他钠在本次诊疗中，安全、有效地改善 IR 和血糖控制，且每日仅需服用 1 次。

名家点评

王清教授

吉林大学中日联谊医院内分泌科主任

吉林大学白求恩名医

吉林省内分泌临床重点专科主任

国家卫计委首批干细胞临床研究机构吉林省首批机构执行负责人

主要学术职务：

● 中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常务委员

● 中华医学会糖尿病学分会委员

● 中国老年疾病研究会常务理事

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会糖尿病眼病学组组长

● 中国糖网筛防工程全国专家委员会常委兼秘书

● 中国医疗保健国际交流促进会减重外科代谢分会常务委员

● 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委

● 中国老年高尿酸血症与痛风专业委员会委员

● 中国糖网筛防工程吉林省专家委员会主任委员

● 吉林省医师协会内分泌代谢病分会主任委员

● 长春市医学会内分泌专业委员会：主任委员

● 中国科技部重大项目评审专家

● 卫生部全国医师定期考核编委会编委

● 吉林省和长春市医疗事故鉴定专家库专家

● 吉林省食品药品审评中心技术审评专家

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研究证实， IR 是多数 T2DM 的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，是高血糖产生的最重要机制^[2]。

众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。IR 不仅会引发高血糖，也与血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等息息相关^[3-5]。因此检测机体胰岛素敏感性，并动态观察其在代谢性疾病中的变化及作用，对于揭示疾病的发病机制及了解疾病的发生发展及转归极为重要。

目前常用的胰岛素抵抗检验方法中，有高胰岛素正葡萄糖钳夹（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）技术、胰岛素抑制试验（insulin suppression test，IST）、示踪剂检测等^[1]。该选择何种方法对 IR 作出评估，常常使临床医师感到困惑。并且迄今为止，由于胰岛素检测方法无法标准化，难以建立通用的正常值^[5]。

而在临床诊疗上，我们可以根据由胰岛素抵抗所引起的临床综合征的组分来进行胰岛素建议自测评估。HDL-C 降低、甘油三酯升高及小而密 LDL-C 颗粒等，以及肥胖（尤其是内脏型肥胖）均和 IR 密切相关。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是心血管代谢风险因素聚集的独立促进因素^[5]。

本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点。利用建议的 IR 自测评估，能方便识别患者的胰岛素敏感状态。

针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 泛激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，第二例患者血脂等代谢指标得到改善；并且第一例患者减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外治疗过程中没有发生噻唑烷二酮类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，初步展现了良好的临床疗效和安全性。当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会胰岛素抵抗学组（筹）. 中华糖尿病杂志. 2018；(10)6:377-385.

[2]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am, 2011, 95(2):327-39.

[3]. 柴尚玉, 曲伸. 糖尿病临床, 2015, 9(3), 137-139.

[4]. 林金芳, 李昕, 苏椿淋. 中国实用妇科与产科杂志, 2007, 23(9):663-667.

[5]. Antonino Di Pino et al. Endocrine Reviews, 2019, 40 (6): 1447-1467.

实锤！要想胰岛素强化治疗达到更好效果，你需要这个好帮手

短期胰岛素强化治疗是指 2 型糖尿病（T2DM）患者在生活方式干预的基础上，通过每日多次（3～4 次）皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），使血糖快速达标的一种治疗方法^[1]。短期胰岛素强化治疗已成为临床常用的胰岛素治疗方法，那么：

● 在治疗过程中，如何让患者的血糖更快更平稳地达标？在强化治疗后，后续的降糖方案又如何制定呢？

● 首个获批治疗 T2DM 的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠，是否可以用来丰富胰岛素强化及强化后续方案的选择？

本次「云科室会」特别邀请到中山大学附属第一医院李延兵教授和广州市南沙中心医院（广州市第一人民南沙医院）吕媛媛教授，两位教授将通过两个病例来分享他们的经验。下面首先有请李延兵教授带来的病例 1 的分享。

胰岛素剂量越加越多，血糖不降反升，怎么办？

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病例 1

基本资料：患者，男，70 岁，发现血糖升高 23 年。

现病史：患者 23 年前出现血糖升高，诊断「2 型糖尿病」，曾使用多种降糖药物治疗（包括二甲双胍、胰岛素等），初期血糖控制欠佳，近 5 年血糖控制可，糖化血红蛋白 6.5% 左右，半月前突发眩晕后自行停用所有降糖药，外院考虑为「梅尼埃综合征」，予激素治疗（地塞米松 10 mg/d 1次，甲强龙 40 mg/d 1次），之后血糖控制欠佳，空腹血糖（FBG）10 mmol/L，餐后 2 小时血糖（2 h PBG）15～20 mmol/L，启用德谷门冬双胰岛素（20 IU bid 皮下注射）。

既往史：有「血脂异常」、「冠心病」及「睡眠呼吸暂停综合征」病史。4 年前「双耳突发性耳聋」病史。

体格检查：身高：177 cm 体重：85 kg；体质指数（BMI）：27.1 kg/m²；腰围：108 cm

辅助检查：

血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA_1c）：6.9%；FBG：10.03 mmol/L；空腹胰岛素（FINS）：6.22 µU/mL；稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：2.77；稳态模型的胰岛 β 细胞功能指数（HOMA-B）：19.05。

血脂：总胆固醇（TC）3.53 mmol/L，甘油三酯（TG）4.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.78 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.67 mmol/L。

超声：1、脂肪肝；2、双侧颈动脉内中膜增厚，左侧股浅中下段管径狭窄（50～69%），余下肢动脉内中膜弥漫增厚伴多发粥样硬化斑块形成。

患者初步诊断：1、2 型糖尿病；2、冠状动脉粥样硬化性心脏病；3、下肢动脉硬化症（左侧股浅动脉狭窄）；4、血脂异常：低 HDL-C 血症，高 TG 血症；5、代谢相关性脂肪肝；6、梅尼埃综合征。

病例分析：

1、老年男性，超重体型；

2、病程长、合并血脂异常、冠心病、外周动脉硬化狭窄；

3、自行停用所有降糖药，使用糖皮质激素后血糖显著升高，而糖皮质激素可加重胰岛素抵抗（IR），使用 2 针胰岛素血糖控制欠佳；

因此，患者治疗需求包括：改善 IR，有效控糖；避免低血糖风险；出院方案简化，提高治疗依从性。

综上所述，患者住院期间应采取短期胰岛素强化治疗，减轻 IR，改善胰岛 β 细胞功能；而且，患者心血管事件风险高，在血糖控制达标同时避免低血糖的发生，兼顾心血管获益。

诊疗经过：

1. 启用胰岛素泵强化治疗，联合使用扫描式葡萄糖（FGM）监测，根据血糖调整胰岛素剂量。从胰岛素泵治疗第 1 天至第 3 天，胰岛素日剂量由 37.9 IU 增至 55.1 IU，FGM 显示平均葡萄糖由 7.3 mmol/L 增至 12.6 mmol/L（图 1），葡萄糖在目标范围内时间（TIR）为 0%，葡萄糖高于目标范围时间（TAR）达 100%；

2. 于胰岛素泵治疗第 3 天加用西格列他钠 32 mg qd，桑枝总生物碱 50 mg tid；

3. 强化治疗 20 天，血糖控制平稳，胰岛素日剂量减至 49.7 IU，平均血糖 6.2 mmol/L，TIR 达到 100%；

图 1 患者胰岛素剂量变化与平均血糖

4. 出院前停用胰岛素泵，启用司美格鲁肽 0.25 mg qW iH、德谷门冬双胰岛素 30 IU qd iH；西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制改善。

5. 逐步调整胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）及胰岛素剂量，最终方案为司美格鲁肽 0.5 mg qW iH、德谷胰岛素 10～12 IU qNiH、西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制平稳、TIR > 99%（图 2）。

图 2 患者强化后续治疗血糖监测情况

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小结

患者 T2DM 病程长，心脑血管事件风险高，治疗依从性一般，本次来院前使用激素，近期血糖控制欠佳，IR 显著，起用短期胰岛素强化治疗后胰岛素加量而血糖难以达标，联用 PPAR 全激动剂西格列他钠后，随着 IR 的改善，停胰岛素泵时胰岛素总量较峰值减少近 30%，血糖稳步达标；同时与其他降糖药联用，进一步减少基础和餐时胰岛素用量，简化方案、平稳、安全控糖，提高患者依从性。

接下来，我们欢迎吕媛媛教授带来的病例 2 的分享。

二甲双胍不耐受的高血糖患者，如何降糖达标？

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病例 2

基本资料：患者男，47 岁，主诉：发现血糖升高 2 年。

现病史：患者 2 年前开始无明显诱因出现口干、多饮、多尿，当时查 FBG 12.8 mmol/L，2 h PBG 19.0 mmol/L左右，诊断为｢2 型糖尿病｣。近期予二甲双胍 1000 mg/日口服 + 甘精胰岛素 10 IU 每晚皮下注射治疗。平素未规律监测血糖变化。2 天前自觉乏力、出虚汗及四肢肢端麻木不适，稍有视物模糊不适，双眼偶有飞蚊症，偶有头昏、头痛不适。发病以来，不伴恶心呕吐、运动障碍等。自测随机血糖 15 mmol/L 左右。为求进一步治疗，遂来我院，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入我科。

既往史：高血压 2 年，平时厄贝沙坦 150 mg qd，未规律监测血压。

体格检查：体温：36.3 ℃，脉搏：90 bpm，呼吸：20 bpm，血压：138/89 mmHg。

辅助检查：

HbA_1c：10.6%，C 肽释放试验见表 1；感觉阈值测定：提示患者存在糖尿病周围神经病变；腹部彩超：脂肪肝；心脏、血管、眼底检查无明显异常。

表 1 患者 C 肽释放试验结果

患者初步诊断为：1、2 型糖尿病性周围神经病；2、2 型糖尿病伴血糖控制不佳；3、脂肪肝；4、高血压病。

病例分析：

1、中年男性，糖尿病病史 2 年，合并高血压、非酒精性脂肪肝；

2、饮食控制差，HbA_1c 10.6%；

3、胰岛 β 细胞功能尚存，胰岛素分泌高峰延迟，口服二甲双胍 + 甘精胰岛素治疗，血糖控制不达标；

4、合并糖尿病周围神经病变。

综上所述，患者治疗需求包括：有效控糖，使 HbA_1c 达标；改善 IR，降低低血糖风险；控制血压，改善糖尿病周围神经病变症状。因此，应在生活方式干预基础上，积极控制血糖、血压等。

降糖治疗经过：

初始降糖治疗方案设定为胰岛素强化治疗方案：基础 + 三餐餐时胰岛素强化治疗，三餐后血糖偏高，逐步增加餐时胰岛素剂量，同时联用二甲双胍（1000 mg，qd）。因患者胃肠道不适，停用二甲双胍，改为西格列他钠 32 mg qd，基础及餐时胰岛素剂量逐渐减少，血糖稳定下降；患者入院降糖治疗方案调整过程见表 2。

表 2 患者入院后降糖方案调整情况

强化 7 日，血糖控制平稳。考虑患者生活不规律，出院方案简化为西格列他钠 32 mg qd 及甘精胰岛素 6 IU 睡前皮下注射降糖，同时给予厄贝沙坦片 150 mg qd 降压。

随访（3 周）时，患者仍维持出院时用药方案，复查结果如下：FBG 6.2 mmol/L，2 h PBG 8.9 mmol/L，HbA_1c 7.5%；血压 115/77 mmHg。

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最后，李延兵教授还对两个病例做了进一步点评。

主任点评

短期胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，实施短期胰岛素强化治疗有助于快速减轻高糖毒性，发挥促进 β 细胞功能恢复并改善靶器官胰岛素敏感性的作用。

在胰岛素强化过程中，部分 T2DM 患者可考虑联用胰岛素增敏剂改善 IR，帮助血糖达标^[2]，减少胰岛素剂量，这是一种｢减员增效｣的治疗策略；经过短期胰岛素强化治疗后，为了获得长期血糖控制达标，巩固短期强化的获益，需根据患者个体化情况，如考虑患者的年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、糖尿病并发症和伴发疾病等，选择后续治疗方案^[1]。

临床上最常用的治疗模式是「先强化、后简化」^[1]。病程短、BMI 高、胰岛功能尚好的患者，可以恢复对口服药的敏感性，维持口服降糖药治疗方案。对于短期强化前使用口服降糖药治疗但原方案不能维持降糖疗效的患者，大多需继续胰岛素治疗^[1]。年轻、BMI 高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案或基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗。病程长、基线血糖水平高（HbA_1c ≥ 9.0%）、胰岛功能差（如空腹 C 肽＜ 0.4 nmol/L，刺激后＜ 0.6 nmol/L））的患者，则可能需要序贯以每日 2 次以上的胰岛素治疗方案^[1]。

如前所述，本次分享的两个病例，均是进行短期胰岛素强化，后续选择了口服药物联合基础胰岛素的长期治疗方案。值得注意的是，这两个病例都采用了中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 T2DM 的 PPAR 全激动剂西格列他钠作为改善胰岛素敏感性的治疗，并取得了良好的疗效。

众所周知，糖尿病的核心病理机制是胰岛 β 细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，经过短期胰岛素强化治疗，改善糖脂毒性后，患者的胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗状态均能得到有效改善。为了长期维持这一治疗获益，保护尚存的胰岛功能，减少内源性胰岛素分泌十分重要。此时，采用改善胰岛素敏感性的药物，减少内源性胰岛素分泌，这也是一种｢减员增效｣的治疗策略，是一个值得尝试的方向。《短期胰岛素强化治疗逆转 2 型糖尿病专家共识》也推荐，胰岛素强化治疗后的降糖方案可将胰岛素增敏剂作为优选^[2]。

经典的 ADOPT 研究，针对 4360 名 T2DM 患者进行双盲、随机、对照临床试验中评估了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断 2 型糖尿病的初始治疗，结果显示胰岛素增敏剂罗格列酮的 5 年单药治疗失效率明显低于二甲双胍和格列本脲^[3]。体现了通过改善胰岛素敏感性带来的胰岛 β 细胞功能保护作用，从而维持了血糖的长期平稳控制。另外，ACTNOW 研究也证实了，在糖耐量受损阶段给予胰岛素增敏剂的治疗，有效降低糖尿病发病风险达 72%^[4]。进一步证明改善抵抗带来的对胰岛功能保护的临床获益。

因此，我们有理由相信，机制更为优越的 PPAR 全激动剂西格列他钠，有望成为糖尿病治疗的基础用药。因为其直击 IR，降糖同时调脂，全程保护糖尿病患者的胰岛功能，并改善相关代谢异常，进而减少心血管危险因素。当然，对于上市新药，我们还需要进行更多的、长期的疗效、安全性方面的观察及真实世界用药数据总结。

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专家简介：

李延兵教授

内分泌博士、博士生导师、中山大学名医

中山大学附属第一医院内分泌科主任

广东省卫生厅内分泌重点实验室主任

广东省医学会内分泌学分会主任委员

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员

中国女医师协会内分泌代谢分会常委

中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长

中国胰岛素分泌研究组组长

广东省国家级医学领军人才

国家重大慢病重点专项首席专家

J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev 客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、中华肥胖与代谢病电子杂志副主编

广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员

广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员

广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1): 21-31.

[2]. 中国胰岛素分泌研究组. 短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(10):949-959.

[3]. Kahn SE, et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N Engl J Med,2006, 355(23)2427-43.

[4]. Ralph A. DeFronzo, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 2011;364:1104-15.

血糖控制，只是糖尿病管理的冰山一角！

临床上，面对 2 型糖尿病患者时，除了关注其血糖控制是否达标以外，还需要格外关注哪项指标？

那就不得不提由胰岛素抵抗所引起的临床综合征——胰岛素抵抗综合征（IRS）。IRS 的组分较多，且多与心血管（CV）代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。

数据显示：

● 糖尿病患者发生心血管事件的风险是无糖尿病者的 2～4 倍^[1]；

● 在 2 型糖尿病患者中,血糖､血压和血脂控制综合达标率仅为 5.6%^[1]；

● 约半数糖尿病患者死于心血管疾病^[2]。

中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠获批上市。直击抵抗，降糖调脂，全面改善心血管危险因素。

接下来拆解两个案例，首先由岳阳市人民医院医院内分泌科，周迪军带来，且看周医生如何剥丝抽茧，针对胰岛素抵抗，降糖调脂，该病例应用了原创新药，可否对糖尿病治疗拓展全新思路呢？一起往下看吧～

病例一（10 年病程的糖尿病患者，合并血脂升高、脂肪肝及大血管、微血管并发症，采用胰岛素联合口服药血糖控制不佳）

患者：男，69 岁。

主诉：多尿多饮 10 余年，视物模糊 3 年，血糖控制不佳伴浮肿 6 月。

现病史：10 余年前诊断 2 型糖尿病，口服二甲双胍片，格列美脲等，服药不规律，血糖控制不详。后因视物模糊，肢体麻木入院，调整方案为二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/日、阿卡波糖 50 mg，3 次/日，吡格列酮 30 mg，1 次/天。赖脯胰岛素 75/25 早晚 28 u，起初血糖控制尚好，后因血糖逐渐上升，自行调整胰岛素达早晚 32 u。近 6 月因血糖控制欠佳，伴有下肢浮肿，遂入院。近 2 年体重增加约 10 余斤。

既往史：既往有高血压病史 10 余年，长期口服苯磺酸氨氯地平 + 厄贝沙坦控制血压，有冠心病病史。

家族史：哥哥姐姐有糖尿病、高血压病史；

体格检查：血压：144/84 mmHg。身高：166 cm，体重：80 kg，腰围：101 cm，BMI：29.03 kg/m²，一般状况尚可。双下肢温度觉、振动觉减退，10 g 尼龙丝试验阳性，四肢肌力及肌张力正常。

辅助检查：血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA1c） 9.5%，其他见表 1。

表 1 口服糖耐量试验（OGTT）（第一次）

生化检查：心肌酶正常，血酮：0.2 mmol/L；肾功能：尿酸：425 mmol/L，肌酐：82 umol/L ；尿素氮：5.01 mmol/L；血脂常规：甘油三脂：6.23 mmol/L，总胆固醇：7.65 mmol/L，低密度脂蛋白：4.2 mmol/L。

糖尿病相关并发症检查：颈动脉、椎动脉：双侧颈动脉硬化并右侧斑块形成；心脏彩超：升主动脉内径增宽并主动脉瓣退行性变并返流，左室舒张期顺应性减退；头部 CT：多发腔隙性脑梗塞并轻度脑萎缩、脑白质疏松；肌电图：提示周围神经病变表现；眼底检查：双眼底非增殖期视网膜病变（少量出血和血管瘤）。

主要临床诊断：2 型糖尿病、糖尿病视网膜病变（非增殖期）、糖尿病周围神经病变；高血压病 3 级极高危组；冠心病；脂代谢紊乱、脂肪肝；颈动脉硬化并斑块形成；腔隙性脑梗死；肥胖症。

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如果你是患者的主治医师，你将如何制定个体化的降糖方案？

点击下方空白处，围观降糖治疗方案

治疗用药：

1. 停用阿卡波糖，吡格列酮。

2. 继续二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/天

3. 加用西格列他钠 48 mg，1 次/天

4. 加用达格列净 10 mg，1 次/天

5. 赖脯胰岛素 75/25 改为甘精胰岛素 20 u 睡前皮下注射，继续监测血糖

6. 降脂降压改善微循环等综合治疗

7. 血糖控制情况及降糖方案调整见表 2。

表 2 血糖控制情况及降糖方案调整

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3 月后患者随访复查糖化血红蛋白：7.1%，体重下降约 3 kg，未再出现双下肢浮肿。

病例总结：长病程糖尿病患者，并发多种慢性并发症。已发生大血管、微血管并发症。在重组甘精胰岛素，二甲双胍，达格列净基础上加用西格列他钠，全面激活 PPAR 受体，在降低 TG 同时提高 HDL-C 水平，血糖得到控制，平稳达标。

第一个病例还意犹未尽？别急，咱还有第二个经典病例，由鞍山市中心医院内分泌科，崔琳，分享她的调糖「秘诀」。

病例二（短病程糖尿病患者，合并脂代谢异常，脂肪肝）

患者：男性，42 岁。

主诉：发现血糖升高 3 个月。

现病史：1 年前因痛风发作，偶测血糖升高，空腹血糖 14 mmol/L，诊断 2 型糖尿病，未规律监测血糖，自觉好转，自行停用胰岛素。近半年无明显诱因出现血糖控制不佳，偶测空腹血糖 12 mmol/L 左右，餐后血糖 20 mmol/L 左右，伴口干、多饮、多尿，上诉症状持续不缓解，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入院。

既往史：偶测血压偏高，平素血压 140/90 mmHg 左右，未经系统诊治，痛风病史 4 年，未经系统诊治，余无特殊。

体格检查：血压：153/96 mmHg 。身高：165 cm ，体重：74 kg，BMI：27.18 kg/m²。

辅助检查：

血糖相关指标：HbA1c：7.5%，空腹血糖：9.7 mmol/L；餐后 2 h 血糖：12.1 mmol/L；C 肽：0 分钟 1.516 ng/mL，胰岛素：165.2 pmol/L。

尿常规：尿肌酐：21.24 umol/L，尿微量白蛋白：49.48 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐：20.59 ug/mg，尿蛋白阴性，尿葡萄糖：2+，酮体阴性。

血生化：血脂：TC：4.94 mmol/L；TG：3.14 mmol/L；HDL-C：1.01 mmol/L；LDL-C：2.63 mmol/L

肾功：肌酐：90.8 mmol/L；尿酸：362.9 umol/L

肝功：谷丙转氨酶：52.5 U/L；谷氨酰转肽酶：89.9 U/L

其他检查：消化系彩超：脂肪肝、胆囊多发结石；眼底：右眼微血管瘤；有眼轻度非增生性糖尿病视网膜病变；内脏脂肪棉结：168 m²，腹部皮下脂肪面积：234 m²；血管硬化度（baPWV）左：1,504，右：1,513；血管阻塞度（ABI）左：1.19，右：1.14。

初步诊断：2 型糖尿病伴血糖控制不佳；2 型糖尿病伴周围神经病变；脂肪肝；血脂异常。

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针对这类血糖、血脂、尿酸都超标的「三高」患者，崔医师是如何制定个体化的诊疗方案？

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病例特点：空腹血糖大于 7 mmol/L，餐后血糖大于 11.1 mmol/L，HbA1c 大于 6%；TG 超高于 1.8 mmol/L 正常值；既往有痛风史。

个体化的治疗方案：

1. 予系统的健康教育，饮食及运动等生活方式指导，控制体重

2. 针对高血糖，予胰岛素泵：基础 19 u，三餐 7-6-6，联合二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 100 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。

3. 针对高尿酸血症，嘱患者多饮水、勤排尿，予碱化尿液、促进尿酸排泄及预防痛风发作治疗，予非布司他片 20 mg，1 次/日。

4. 针对血脂异常，嘱患者低脂饮食，加强运动，予阿托伐他汀钙片 10 mg，日一次 1 次/日口服。

治疗至第 5 天时，胰岛素泵用量减少至基础 8.5，三餐为 0，撤胰岛素泵。观察 2 天后，血糖控制较好， 7 天后，各项指标趋于正常，安排出院。出院时治疗方案改为：二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 50 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。

这个平素「不听话」的患者在出院时血糖平稳达标，那么出院 1 月的随访血糖「听不听话」？

出院 1 个月的随访结果：血糖、血脂控制佳；空腹血糖：5.9 mmol/L；餐后 2 h 血糖：7.1 mmol/L；TG：1.2 mmol/L。

病例总结：

对于胰岛素抵抗并贯穿整个糖尿病病程且呈加重趋势的患者来说，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。而西格列他钠有效降低患者空腹、餐后血糖，同时又有调整脂代谢作用，具有一定的潜在肝肾保护作用。

名家点评

陈宏教授

• 南方医科大学附属珠江医院内分泌代谢科主任、内分泌代谢病学教研室主任、主任医师、教授、医学博士、学术型博士生导师、博士后合作导师

• 中华医学会内分泌学分会委员

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

• 广东省医学会内分泌学分会副主任委员

• 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员

• 广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员

• 广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员

• 广东省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员

• 广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员

• 广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员

• 中华医学会内分泌学分会免疫与内分泌学组副组长、肥胖学组委员

• 中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员

• 广东省医学会糖尿病学分会常务委员

• 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员

• 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长

• 广东省医院学会临床科主任管理分会委员

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胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能缺陷是 2 型糖尿病最核心的两大病理生理机制，两者相互影响，共同导致糖尿病的发生和进展。研究证实，通常胰岛素抵抗的发生早于 2 型糖尿病发病，是多数 2 型糖尿病的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，逐渐负荷加重，最终引起血糖异常^[3]。

严重胰岛素抵抗是高血糖产生的最重要机制，而且这一机制还使微血管及大血管并发症的发生风险更高^[4]。此外，众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。胰岛素抵抗不仅会引发高血糖，也会导致血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病等^[5]。

临床上，由胰岛素抵抗所引起的临床综合征称为 IRS。IRS 的组分较多，且多与 CV 代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是 ASCVD 的独立危险因素。例如，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的发生；此外，高血压、糖尿病患者典型的血脂异常特点 HDL-C 降低、TG 升高及小而密的 LDL-C 升高，这些同时都是 ASCVD 的独立危险因素。还有，肥胖，尤其是内脏型肥胖，是一种典型的胰岛素抵抗状态，与 ASCVD 密切相关，也是导致 2 型糖尿病流行的主要因素。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是 IRS 的独立促进因素^[6]。

因此，在临床上，2 型糖尿病患者不仅需要关注血糖达标，同时也要改善糖、脂、能量等代谢异常，以更好地预防和治疗因长期高血糖及相关代谢异常所导致的全身靶器官并发症，提高患者生活质量，延长预期寿命。

本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，胰岛功能正常，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点，并且均是 ASCVD 高危因素。

针对这两位患者的病例特点，缓解胰岛素抵抗是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善；并且减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外还有一个值得关注的现象，病例一是从吡格列酮不耐受更换成西格列他钠，不仅没有发生 TZD 类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，反而在与 SGLT-2 抑制剂的联合治疗下，体重下降了 3 kg。

前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠可能具备缓解胰岛素抵抗，全面改善糖、脂、能量代谢的作用机制，显示出良好的临床疗效和安全性。西格列他钠在这个两个病例中的成功体现了 2 型糖尿病在全病程管理中缓解胰岛素抵抗的重要性和紧迫性！当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021.13(4):315-409

[2]. Campbell P T et al. Diabetes Care, 2012, 35(9):1835-1844.

[3]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.

[4]. LancetDiabetesEndocrinol2019;7(9):684-694.

[5]. Lokka,H-M,etalJAMA2002;288:2709-2716.

[6]. Antonino Di Pino et al. Endocrine Reviews 2019, 40 (6): 1447–1467.

胰岛素天天用，血糖依然「失控」？问题可能出在这里

患者提问

我坚持打胰岛素，为何血糖却依旧「失控」？

众所周知，胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 2 型糖尿病（T2DM）的核心病理机制。当医学营养治疗、运动、口服降糖药都未能使血糖达到控制目标，指南建议应尽早开始胰岛素治疗^[1]。然而，虽然胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗，两者净效应因人而异。那么，如何解决这一矛盾？两个经典病例为您解答。

先来看第一个，由首都医科大学附属北京安贞医院内分泌科陶红教授带来的病例，一起学习大咖是如何收集线索，成功制服「失控」血糖的。

病例一

患者：男，66 岁。

主诉：发现血糖升高 20 年，头晕伴左上肢麻木一月。

现病史：20 年前诊断为「2 型糖尿病」，因口服药降糖效果不理想，5 年前改为甘精胰岛素 20 u 睡前及二甲双胍 0.5 g tid 、阿卡波糖 100 mg tid 治疗。

1 年前因胃肠道反应不能耐受停用二甲双胍及阿卡波糖，改为徳谷胰岛素 30 u 睡前及西格列汀 100 mg Qd、卡格列净 100 mg Qd、格列齐特 60 mg Qd 治疗。偶尔监测空腹血糖为 6～7 mmol/L，餐后 2 h 血糖 13～17 mmol/L。

一月前因阵发头晕，伴左侧面部及左上肢体麻木就诊，神经科诊断为：脑梗死（新生病灶），同时由内分泌科调整降糖方案。

既往史：冠心病、支架植入术后 4 年，反流性食管炎，胃炎伴糜烂，就诊时发现血压增高，血压最高 194/160 mmHg，复测血压为 140/89 mmHg。

体格检查：身高 167 cm，体重 66 kg，腰围 92 cm，BMI 23.6 kg/m²；

血压 130/80 mmHg；心率 78 次/分；呼吸 16 次/分。

辅助检查：尿常规：尿蛋白：+-；尿糖：+++；尿微量白蛋白比肌酐：71.65 mg/g ↑（正常范围 0～30）。HbA1C 11.0% ↑（正常范围 4～6）；血糖相关指标、血生化检测结果分别见表 1、2。

表 1 胰岛素 C 肽释放试验

表 2 血生化指标

糖尿病并发症检查：

1、大血管并发症

● 头颅 MRI、MRA：右侧额顶叶、枕叶多发急性梗死灶，双侧半卵圆中心多发腔隙性梗死灶，脑白质脱髓鞘，脑萎缩；

● 颈动脉超声：双侧颈动脉管腔内膜欠光滑，多发斑块。

2、微血管并发症

● 眼科就诊：双眼散在出血、微血管瘤；老年性白内障。

主要临床诊断：2 型糖尿病伴有血糖控制不佳；糖尿病肾病 G3a A2；糖尿病非增殖性视网膜病变；急性脑梗死；冠心病、支架术后；高血压病 3 级（极高危）；高胆固醇血症。

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如果你是患者的主治医生，你会如何制定个体化的降糖方案？

点击下方空白处，围观大咖的诊疗思路

病例特点：

● 老年男性，糖尿病慢性病程

● 口服药物及基础胰岛素治疗

● 血糖显著升高、不伴糖代谢急性并发症

● 急性脑卒中

● 合并冠心病、肾功能不全

● 不能耐受有胃肠道反应的降糖药物

● 无胰岛素分泌绝对缺乏

控糖需求

● 有效控制血糖

● 低血糖风险小

● eGFR 安全

● 心脑肾保护

● 无胃肠道反应

● 药物相互作用少

● 简单方便

● 控糖目标：空腹血糖 6～8 mmol/L,非空腹血糖 < 11 mmol/L，HbA1c：7.5～8%。

治疗方案：

● 胰岛素：重组人胰岛素 40 R，早：20 u，晚：14 u

● 利格列汀 5 mg Qd

● 卡格列净 100 mg Qd

●西格列他钠 32 mg Qd

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根据以上方案调整后，患者血糖安全达标，调整后 15 天的血糖监测数据见表 3。

表 3 经方案调整后的血糖情况

注：-代表无

病例总结：长病程糖尿病患者，合并多种代谢异常。已发生大血管、微血管并发症。经胰岛素联合二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）、钠葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）治疗血糖控制不佳，加用西格列他钠，血糖进一步控制，平稳达标。

第一个病例消化了吗？准备好，第二个经典病例来咯，由中国医科大学附属第一医院内分泌科赖亚新教授，分享他的调糖「秘诀」。

病例二

患者：男，62 岁。

主诉：发现血糖增高 15 年，双下肢麻木疼痛 3 年，加重半年。

现病史：15 年诊断为「2 型糖尿病」，应用二甲双胍口服，5 年前因血糖控制不佳改用艾塞那肽治疗，后因胃肠道反应不耐受改用胰岛素治疗，目前降糖方案为：门冬胰岛素 12 u，三餐前；甘精胰岛素 34 u，睡前；二甲双胍 0.5 g Qid，空腹血糖控制在 6～9 mmol/L，餐后血糖控制在 7～13 mmol/L。3 年前患者出现双下肢麻木疼痛，考虑糖尿病周围神经病变，予甲钴胺口服治疗，近半年双下肢麻木疼痛症状加重，为进一步调整血糖及诊治糖尿病相关并发症入院，患者二便正常，近 1 年体重增加 5 kg。

既往史：高血压病史 10 年，血压最高达 150/100 mmHg，口服奥美沙坦治疗，血压控制在 130/80 mmHg 左右。

家族史：父亲已故，死于骨髓瘤，母亲患高血压、糖尿病。

个人史：吸烟 40 年，每日 60 支。

体格检查：身高 178 厘米，体重 90 kg，BMI 28.4 kg/m²。体温 36.7 ℃，脉搏 90 次/分，呼吸 18 次/分，血压 125/85 mmHg。

辅助检查：HbA1c：7.4%；血尿酸：398 μmol/L；血脂：TC 6.23 mmol/L, TG 2.27 mmol/L, LDL-C 3.98 mmo/L, HDL-C 1.12 mmol/L；血糖相关指标检查结果见表 4。

表 4 OGTT 及胰岛功能情况

其他检查：肝胆脾胰腺肾彩超：脂肪肝，前列腺略增大，肝肾功能正常；双下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化样改变，胫后动脉狭窄约 50%～60%；双颈动脉彩超：双颈动脉硬化样改变；甲状腺彩超：甲状腺多发结节（C-TIRADS 3级）；眼科检查：双眼白内障，眼底未见出血及渗出；肌电图：双侧腓神经 SCV 未引出，提示周围神经损害。

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根据以上信息，你认为患者的主要临床诊断有哪些？

2 型糖尿病性周围神经病；2 型糖尿病性周围血管病；肥胖症；高血压病 2 级；血脂异常症；脂肪肝；甲状腺结节

回顾下该患者的病例特点：老年，存在吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常等多种心血管疾病危险因素，存在多种糖尿病并发症，目前胰岛素用量较大，每日总量 70 u，且注射次数多，曾因胃肠道反应难以耐受停用艾塞那肽，对 GLP-1 存在抵触情绪。

对此，赖亚新教授为患者制定的个体化诊疗方案，如下：

● 停甘精胰岛素，门冬胰岛素改为德谷门冬双胰岛素调至 26 u 早晚餐前皮下注射；

● 二甲双胍 0.5 g Qid（三餐中及睡前）；

● 达格列净 10 mg Qd；

● 针对糖尿病并发症，予硫辛酸、前列地尔静点，甲钴胺、拜阿司匹灵口服；

● 继续奥美沙坦口服降压；

● 加用立普妥 20 mg Qd（睡前）。

三个月后门诊复查 HbA1c 6.7%，空腹血糖控制在 6～8 mmol/L，餐后血糖控制在 8～11 mmol/L。体重虽较前降低 1.3 kg，但血糖控制不理想，遂继续调整用药：

● 德谷门冬双胰岛素，26 u，早晚餐时皮下注射

● 二甲双胍 0.5 g Qid

● 达格列净 10 mg Qd

● 加用西格列他钠 48 mg Qd

一周后电话随访，患者自述空腹血糖在 5～7 mmol/L，餐后血糖在 6～9 mmol/L。遂将德谷门冬双胰岛素剂量从每日 52 u 减少至每日 42 u（早 22 u，晚 20 u），血糖控制平稳。

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病例总结：长病程糖尿病患者，合并并发症。经胰岛素联合二甲双胍、SGLT-2 抑制剂，并加用西格列他钠治疗，血糖控制平稳达标。

名家点评

专家简介

管庆波教授

主任医师、教授、博导、泰山学者特聘专家

山东省立医院内分泌代谢科科副主任

中华医学会内分泌学分会委员兼秘书长、性腺学组副组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

中国微循环学会糖尿病与微循环学分会常委

山东省医师协会内分泌科医师分会主任委员

山东省医学会内分泌学分会主任委员

山东中西医结合学会内分泌学专业委员会副主任委员

山东省内分泌代谢病质量控制中心主任

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胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 T2DM 的核心发病机制，改善胰岛素抵抗，延缓 β 细胞衰竭速度，保护尚存的胰岛功能，是 T2DM 管理中的关键要点。

基础研究显示，胰岛素抵抗往往先于糖尿病发生，并且贯穿于 T2DM 发生、发展的全程。一方面，胰岛素抵抗可使 β 细胞长期处于高分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，造成糖尿病的发生及进展^[2]。另一方面，胰岛素抵抗被视为肥胖、高血压、高脂血症及动脉粥样硬化的共同危险因素，长期胰岛素抵抗不仅进一步增加血糖的控制难度，而且将增加多种并发症的风险^[3]。

T2DM 是一种全身损害性疾病，随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。因此，对于病程较长的患者，大多需要进入外源性胰岛素补充治疗的阶段。指南明确指出^[1]，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗。

糖尿病患者需要关注改善胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗可使机体对胰岛素的利用效率提升，有望使患者的胰岛素注射剂量减少，并取得进一步的血糖控制。另外，改善胰岛素抵抗还对糖尿病的大血管并发症具有保护作用^[4]。

因此，对于已经使用了胰岛素治疗的 T2DM 患者，联用改善胰岛素敏感性的药物共同治疗，是一个值得探索的方案。

本期分享的两个病例，病程较长，均已经使用了胰岛素治疗，但血糖控制不佳。后经调整治疗方案，联用了改善胰岛素敏感性的 PPAR 全激动剂西格列他钠后，血糖得到良好控制。并且在病例二的治疗中，胰岛素剂量减少。总体而言，这两例患者的治疗方案合理，血糖平稳有效控制，未发生低血糖，是治疗成功的案例。当然，因为西格列他钠是新上市的，我国自主原研的 1 类降糖新药，其长期的有效性和安全性还有待更多临床使用加以验证。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 317-411.

[2]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.

[3]. M P Stern, et al. Diabetes. 1995 Apr;44(4): 369-374.

[4]. Liao HW, et al. BMJ Open. 2017, 7(1):e013927.