短期胰岛素强化治疗是指 2 型糖尿病（T2DM）患者在生活方式干预的基础上，通过每日多次（3～4 次）皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），使血糖快速达标的一种治疗方法[1]。短期胰岛素强化治疗已成为临床常用的胰岛素治疗方法，那么：
● 在治疗过程中，如何让患者的血糖更快更平稳地达标？在强化治疗后，后续的降糖方案又如何制定呢？
● 首个获批治疗 T2DM 的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠，是否可以用来丰富胰岛素强化及强化后续方案的选择？
本次「云科室会」特别邀请到中山大学附属第一医院 李延兵教授和广州市南沙中心医院（广州市第一人民南沙医院）吕媛媛教授，两位教授将通过两个病例来分享他们的经验。下面首先有请李延兵教授带来的病例 1 的分享。
病例 1
基本资料：患者，男，70 岁，发现血糖升高 23 年。
现病史：患者 23 年前出现血糖升高，诊断「2 型糖尿病」，曾使用多种降糖药物治疗（包括二甲双胍、胰岛素等），初期血糖控制欠佳，近 5 年血糖控制可，糖化血红蛋白 6.5% 左右，半月前突发眩晕后自行停用所有降糖药，外院考虑为「梅尼埃综合征」，予激素治疗（地塞米松 10 mg/d 1次，甲强龙 40 mg/d 1次），之后血糖控制欠佳，空腹血糖（FBG）10 mmol/L，餐后 2 小时血糖（2 h PBG）15～20 mmol/L，启用德谷门冬双胰岛素（20 IU bid 皮下注射）。
既往史：有「血脂异常」、「冠心病」及「睡眠呼吸暂停综合征」病史。4 年前「双耳突发性耳聋」病史。
体格检查：身高：177 cm 体重：85 kg；体质指数（BMI）：27.1 kg/m2；腰围：108 cm
辅助检查：
血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA1c）：6.9%；FBG：10.03 mmol/L；空腹胰岛素（FINS）：6.22 µU/mL；稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：2.77；稳态模型的胰岛 β 细胞功能指数（HOMA-B）：19.05。
血脂：总胆固醇（TC）3.53 mmol/L，甘油三酯（TG）4.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.78 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.67 mmol/L。
超声：1、脂肪肝；2、双侧颈动脉内中膜增厚，左侧股浅中下段管径狭窄（50～69%），余下肢动脉内中膜弥漫增厚伴多发粥样硬化斑块形成。
患者初步诊断：1、2 型糖尿病；2、冠状动脉粥样硬化性心脏病；3、下肢动脉硬化症（左侧股浅动脉狭窄）；4、血脂异常：低 HDL-C 血症，高 TG 血症；5、代谢相关性脂肪肝；6、梅尼埃综合征。
1、老年男性，超重体型；
2、病程长、合并血脂异常、冠心病、外周动脉硬化狭窄；
3、自行停用所有降糖药，使用糖皮质激素后血糖显著升高，而糖皮质激素可加重胰岛素抵抗（IR），使用 2 针胰岛素血糖控制欠佳；
因此，患者治疗需求包括：改善 IR，有效控糖；避免低血糖风险；出院方案简化，提高治疗依从性。
综上所述，患者住院期间应采取短期胰岛素强化治疗，减轻 IR，改善胰岛 β 细胞功能；而且，患者心血管事件风险高，在血糖控制达标同时避免低血糖的发生，兼顾心血管获益。
1. 启用胰岛素泵强化治疗，联合使用扫描式葡萄糖（FGM）监测，根据血糖调整胰岛素剂量。从胰岛素泵治疗第 1 天至第 3 天，胰岛素日剂量由 37.9 IU 增至 55.1 IU，FGM 显示平均葡萄糖由 7.3 mmol/L 增至 12.6 mmol/L（图 1），葡萄糖在目标范围内时间（TIR）为 0%，葡萄糖高于目标范围时间（TAR）达 100%；
2. 于胰岛素泵治疗第 3 天加用西格列他钠 32 mg qd，桑枝总生物碱 50 mg tid；
3. 强化治疗 20 天，血糖控制平稳，胰岛素日剂量减至 49.7 IU，平均血糖 6.2 mmol/L，TIR 达到 100%；
4. 出院前停用胰岛素泵，启用司美格鲁肽 0.25 mg qW iH、德谷门冬双胰岛素 30 IU qd iH；西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制改善。
5. 逐步调整胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）及胰岛素剂量，最终方案为司美格鲁肽 0.5 mg qW iH、德谷胰岛素 10～12 IU qNiH、西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制平稳、TIR > 99%（图 2）。
患者 T2DM 病程长，心脑血管事件风险高，治疗依从性一般，本次来院前使用激素，近期血糖控制欠佳，IR 显著，起用短期胰岛素强化治疗后胰岛素加量而血糖难以达标，联用 PPAR 全激动剂西格列他钠后，随着 IR 的改善，停胰岛素泵时胰岛素总量较峰值减少近 30%，血糖稳步达标；同时与其他降糖药联用，进一步减少基础和餐时胰岛素用量，简化方案、平稳、安全控糖，提高患者依从性。
接下来，我们欢迎吕媛媛教授带来的病例 2 的分享。
病例 2
基本资料：患者男，47 岁，主诉：发现血糖升高 2 年。
现病史：患者 2 年前开始无明显诱因出现口干、多饮、多尿，当时查 FBG 12.8 mmol/L，2 h PBG 19.0 mmol/L左右，诊断为｢2 型糖尿病｣。近期予二甲双胍 1000 mg/日口服 + 甘精胰岛素 10 IU 每晚皮下注射治疗。平素未规律监测血糖变化。2 天前自觉乏力、出虚汗及四肢肢端麻木不适，稍有视物模糊不适，双眼偶有飞蚊症，偶有头昏、头痛不适。发病以来，不伴恶心呕吐、运动障碍等。自测随机血糖 15 mmol/L 左右。为求进一步治疗，遂来我院，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入我科。
既往史：高血压 2 年，平时厄贝沙坦 150 mg qd，未规律监测血压。
体格检查：体温：36.3 ℃，脉搏：90 bpm，呼吸：20 bpm，血压：138/89 mmHg。
辅助检查：
HbA1c：10.6%，C 肽释放试验见表 1；感觉阈值测定：提示患者存在糖尿病周围神经病变；腹部彩超：脂肪肝；心脏、血管、眼底检查无明显异常。
患者初步诊断为：1、2 型糖尿病性周围神经病；2、2 型糖尿病伴血糖控制不佳；3、脂肪肝；4、高血压病。
1、 中年男性，糖尿病病史 2 年，合并高血压、非酒精性脂肪肝；
2、 饮食控制差，HbA1c 10.6%；
3、胰岛 β 细胞功能尚存，胰岛素分泌高峰延迟，口服二甲双胍 + 甘精胰岛素治疗，血糖控制不达标；
4、合并糖尿病周围神经病变。
综上所述，患者治疗需求包括：有效控糖，使 HbA1c 达标；改善 IR，降低低血糖风险；控制血压，改善糖尿病周围神经病变症状。因此，应在生活方式干预基础上，积极控制血糖、血压等。
初始降糖治疗方案设定为胰岛素强化治疗方案：基础 + 三餐餐时胰岛素强化治疗，三餐后血糖偏高，逐步增加餐时胰岛素剂量，同时联用二甲双胍（1000 mg，qd）。因患者胃肠道不适，停用二甲双胍，改为西格列他钠 32 mg qd，基础及餐时胰岛素剂量逐渐减少，血糖稳定下降；患者入院降糖治疗方案调整过程见表 2。
强化 7 日，血糖控制平稳。考虑患者生活不规律，出院方案简化为西格列他钠 32 mg qd 及甘精胰岛素 6 IU 睡前皮下注射降糖，同时给予厄贝沙坦片 150 mg qd 降压。
随访（3 周）时，患者仍维持出院时用药方案，复查结果如下：FBG 6.2 mmol/L，2 h PBG 8.9 mmol/L，HbA1c 7.5%；血压 115/77 mmHg。
最后，李延兵教授还对两个病例做了进一步点评。
短期胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，实施短期胰岛素强化治疗有助于快速减轻高糖毒性，发挥促进 β 细胞功能恢复并改善靶器官胰岛素敏感性的作用。
在胰岛素强化过程中，部分 T2DM 患者可考虑联用胰岛素增敏剂改善 IR，帮助血糖达标[2]，减少胰岛素剂量，这是一种｢减员增效｣的治疗策略；经过短期胰岛素强化治疗后，为了获得长期血糖控制达标，巩固短期强化的获益，需根据患者个体化情况，如考虑患者的年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、糖尿病并发症和伴发疾病等，选择后续治疗方案[1]。
临床上最常用的治疗模式是「先强化、后简化」[1]。病程短、BMI 高、胰岛功能尚好的患者，可以恢复对口服药的敏感性，维持口服降糖药治疗方案。对于短期强化前使用口服降糖药治疗但原方案不能维持降糖疗效的患者，大多需继续胰岛素治疗[1]。年轻、BMI 高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案或基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗。病程长、基线血糖水平高（HbA1c ≥ 9.0%）、胰岛功能差（如空腹 C 肽 ＜ 0.4 nmol/L，刺激后 ＜ 0.6 nmol/L））的患者，则可能需要序贯以每日 2 次以上的胰岛素治疗方案[1]。
如前所述，本次分享的两个病例，均是进行短期胰岛素强化，后续选择了口服药物联合基础胰岛素的长期治疗方案。值得注意的是，这两个病例都采用了中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 T2DM 的 PPAR 全激动剂西格列他钠作为改善胰岛素敏感性的治疗，并取得了良好的疗效。
众所周知，糖尿病的核心病理机制是胰岛 β 细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，经过短期胰岛素强化治疗，改善糖脂毒性后，患者的胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗状态均能得到有效改善。为了长期维持这一治疗获益，保护尚存的胰岛功能，减少内源性胰岛素分泌十分重要。此时，采用改善胰岛素敏感性的药物，减少内源性胰岛素分泌，这也是一种｢减员增效｣的治疗策略，是一个值得尝试的方向。《短期胰岛素强化治疗逆转 2 型糖尿病专家共识》也推荐，胰岛素强化治疗后的降糖方案可将胰岛素增敏剂作为优选[2]。
经典的 ADOPT 研究，针对 4360 名 T2DM 患者进行双盲、随机、对照临床试验中评估了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断 2 型糖尿病的初始治疗，结果显示胰岛素增敏剂罗格列酮的 5 年单药治疗失效率明显低于二甲双胍和格列本脲[3]。体现了通过改善胰岛素敏感性带来的胰岛 β 细胞功能保护作用，从而维持了血糖的长期平稳控制。另外，ACTNOW 研究也证实了，在糖耐量受损阶段给予胰岛素增敏剂的治疗，有效降低糖尿病发病风险达 72%[4]。进一步证明改善抵抗带来的对胰岛功能保护的临床获益。
因此，我们有理由相信，机制更为优越的 PPAR 全激动剂西格列他钠，有望成为糖尿病治疗的基础用药。因为其直击 IR，降糖同时调脂，全程保护糖尿病患者的胰岛功能，并改善相关代谢异常，进而减少心血管危险因素。当然，对于上市新药，我们还需要进行更多的、长期的疗效、安全性方面的观察及真实世界用药数据总结。
内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
中山大学附属第一医院内分泌科主任
广东省卫生厅内分泌重点实验室主任
广东省医学会内分泌学分会主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
中国女医师协会内分泌代谢分会常委
中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长
中国胰岛素分泌研究组组长
广东省国家级医学领军人才
国家重大慢病重点专项首席专家
J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev 客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、中华肥胖与代谢病电子杂志副主编
广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. 《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1): 21-31.
[2]. 中国胰岛素分泌研究组. 短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(10):949-959.
[3]. Kahn SE, et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N Engl J Med,2006, 355(23)2427-43.
[4]. Ralph A. DeFronzo, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 2011;364:1104-15.
