众所周知，胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 2 型糖尿病（T2DM）的核心病理机制。当医学营养治疗、运动、口服降糖药都未能使血糖达到控制目标，指南建议应尽早开始胰岛素治疗[1]。然而，虽然胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗，两者净效应因人而异。那么，如何解决这一矛盾？两个经典病例为您解答。
先来看第一个，由首都医科大学附属北京安贞医院内分泌科 陶红教授带来的病例，一起学习大咖是如何收集线索，成功制服「失控」血糖的。
患者：男，66 岁。
主诉：发现血糖升高 20 年，头晕伴左上肢麻木一月。
现病史：20 年前诊断为「2 型糖尿病」，因口服药降糖效果不理想，5 年前改为甘精胰岛素 20 u 睡前及二甲双胍 0.5 g tid 、阿卡波糖 100 mg tid 治疗。
1 年前因胃肠道反应不能耐受停用二甲双胍及阿卡波糖，改为徳谷胰岛素 30 u 睡前及西格列汀 100 mg Qd、卡格列净 100 mg Qd、格列齐特 60 mg Qd 治疗。偶尔监测空腹血糖为 6～7 mmol/L，餐后 2 h 血糖 13～17 mmol/L。
一月前因阵发头晕，伴左侧面部及左上肢体麻木就诊，神经科诊断为：脑梗死（新生病灶），同时由内分泌科调整降糖方案。
既往史：冠心病、支架植入术后 4 年，反流性食管炎，胃炎伴糜烂，就诊时发现血压增高，血压最高 194/160 mmHg，复测血压为 140/89 mmHg。
体格检查：身高 167 cm，体重 66 kg，腰围 92 cm，BMI 23.6 kg/m2；
血压 130/80 mmHg；心率 78 次/分；呼吸 16 次/分。
辅助检查：尿常规：尿蛋白：+-；尿糖：+++；尿微量白蛋白比肌酐：71.65 mg/g ↑（正常范围 0～30）。HbA1C 11.0% ↑（正常范围 4～6）；血糖相关指标、血生化检测结果分别见表 1、2。
表 1 胰岛素 C 肽释放试验
糖尿病并发症检查：
1、大血管并发症
● 头颅 MRI、MRA：右侧额顶叶、枕叶多发急性梗死灶，双侧半卵圆中心多发腔隙性梗死灶，脑白质脱髓鞘，脑萎缩；
● 颈动脉超声：双侧颈动脉管腔内膜欠光滑，多发斑块。
2、微血管并发症
● 眼科就诊：双眼散在出血、微血管瘤；老年性白内障。
主要临床诊断：2 型糖尿病伴有血糖控制不佳；糖尿病肾病 G3a A2；糖尿病非增殖性视网膜病变；急性脑梗死；冠心病、支架术后；高血压病 3 级（极高危）；高胆固醇血症。
如果你是患者的主治医生，你会如何制定个体化的降糖方案？
病例特点：
● 老年男性，糖尿病慢性病程
● 口服药物及基础胰岛素治疗
● 血糖显著升高、不伴糖代谢急性并发症
● 急性脑卒中
● 合并冠心病、肾功能不全
● 不能耐受有胃肠道反应的降糖药物
● 无胰岛素分泌绝对缺乏
控糖需求
● 有效控制血糖
● 低血糖风险小
● eGFR 安全
● 心脑肾保护
● 无胃肠道反应
● 药物相互作用少
● 简单方便
● 控糖目标：空腹血糖 6～8 mmol/L,非空腹血糖 < 11 mmol/L，HbA1c：7.5～8%。
治疗方案：
● 胰岛素：重组人胰岛素 40 R，早：20 u，晚：14 u
● 利格列汀 5 mg Qd
● 卡格列净 100 mg Qd
●西格列他钠 32 mg Qd
根据以上方案调整后，患者血糖安全达标，调整后 15 天的血糖监测数据见表 3。
病例总结：长病程糖尿病患者，合并多种代谢异常。已发生大血管、微血管并发症。经胰岛素联合 二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）、钠葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i） 治疗血糖控制不佳，加用西格列他钠，血糖进一步控制，平稳达标。
第一个病例消化了吗？准备好，第二个经典病例来咯，由中国医科大学附属第一医院内分泌科 赖亚新教授，分享他的调糖「秘诀」。
患者：男，62 岁。
主诉：发现血糖增高 15 年，双下肢麻木疼痛 3 年，加重半年。
现病史：15 年诊断为「2 型糖尿病」，应用二甲双胍口服，5 年前因血糖控制不佳改用艾塞那肽治疗，后因胃肠道反应不耐受改用胰岛素治疗，目前降糖方案为：门冬胰岛素 12 u，三餐前；甘精胰岛素 34 u，睡前；二甲双胍 0.5 g Qid，空腹血糖控制在 6～9 mmol/L，餐后血糖控制在 7～13 mmol/L。3 年前患者出现双下肢麻木疼痛，考虑糖尿病周围神经病变，予甲钴胺口服治疗，近半年双下肢麻木疼痛症状加重，为进一步调整血糖及诊治糖尿病相关并发症入院，患者二便正常，近 1 年体重增加 5 kg。
既往史：高血压病史 10 年，血压最高达 150/100 mmHg，口服奥美沙坦治疗，血压控制在 130/80 mmHg 左右。
家族史：父亲已故，死于骨髓瘤，母亲患高血压、糖尿病。
个人史：吸烟 40 年，每日 60 支。
体格检查：身高 178 厘米，体重 90 kg，BMI 28.4 kg/m2。体温 36.7 ℃，脉搏 90 次/分，呼吸 18 次/分，血压 125/85 mmHg。
辅助检查：HbA1c：7.4%；血尿酸：398 μmol/L；血脂：TC 6.23 mmol/L, TG 2.27 mmol/L, LDL-C 3.98 mmo/L, HDL-C 1.12 mmol/L；血糖相关指标检查结果见表 4。
表 4 OGTT 及胰岛功能情况
其他检查：肝胆脾胰腺肾彩超：脂肪肝，前列腺略增大，肝肾功能正常；双下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化样改变，胫后动脉狭窄约 50%～60%；双颈动脉彩超：双颈动脉硬化样改变；甲状腺彩超：甲状腺多发结节（C-TIRADS 3级）；眼科检查：双眼白内障，眼底未见出血及渗出；肌电图：双侧腓神经 SCV 未引出，提示周围神经损害。
根据以上信息，你认为患者的主要临床诊断有哪些？
2 型糖尿病性周围神经病；2 型糖尿病性周围血管病；肥胖症；高血压病 2 级；血脂异常症；脂肪肝；甲状腺结节
回顾下该患者的病例特点：老年，存在吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常等多种心血管疾病危险因素，存在多种糖尿病并发症，目前胰岛素用量较大，每日总量 70 u，且注射次数多，曾因胃肠道反应难以耐受停用艾塞那肽，对 GLP-1 存在抵触情绪。
对此，赖亚新教授为患者制定的个体化诊疗方案，如下：
● 停甘精胰岛素，门冬胰岛素改为德谷门冬双胰岛素调至 26 u 早晚餐前皮下注射；
● 二甲双胍 0.5 g Qid（三餐中及睡前）；
● 达格列净 10 mg Qd；
● 针对糖尿病并发症，予硫辛酸、前列地尔静点，甲钴胺、拜阿司匹灵口服；
● 继续奥美沙坦口服降压；
● 加用立普妥 20 mg Qd（睡前）。
三个月后门诊复查 HbA1c 6.7%，空腹血糖控制在 6～8 mmol/L，餐后血糖控制在 8～11 mmol/L。体重虽较前降低 1.3 kg，但血糖控制不理想，遂继续调整用药：
● 德谷门冬双胰岛素，26 u，早晚餐时皮下注射
● 二甲双胍 0.5 g Qid
● 达格列净 10 mg Qd
● 加用西格列他钠 48 mg Qd
一周后电话随访，患者自述空腹血糖在 5～7 mmol/L，餐后血糖在 6～9 mmol/L。遂将德谷门冬双胰岛素剂量从每日 52 u 减少至每日 42 u（早 22 u，晚 20 u），血糖控制平稳。
病例总结：长病程糖尿病患者，合并并发症。经胰岛素联合二甲双胍、SGLT-2 抑制剂，并加用西格列他钠治疗，血糖控制平稳达标。
主任医师、教授、博导、泰山学者特聘专家
山东省立医院内分泌代谢科科副主任
中华医学会内分泌学分会委员兼秘书长、性腺学组副组长
中国医师协会内分泌代谢科医师分会 委员
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会 常委
中国微循环学会糖尿病与微循环学分会 常委
山东省医师协会内分泌科医师分会 主任委员
山东省医学会内分泌学分会 主任委员
山东中西医结合学会内分泌学专业委员会 副主任委员
山东省内分泌代谢病质量控制中心 主任
胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 T2DM 的核心发病机制，改善胰岛素抵抗，延缓 β 细胞衰竭速度，保护尚存的胰岛功能，是 T2DM 管理中的关键要点。
基础研究显示，胰岛素抵抗往往先于糖尿病发生，并且贯穿于 T2DM 发生、发展的全程。一方面，胰岛素抵抗可使 β 细胞长期处于高分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，造成糖尿病的发生及进展[2]。另一方面，胰岛素抵抗被视为肥胖、高血压、高脂血症及动脉粥样硬化的共同危险因素，长期胰岛素抵抗不仅进一步增加血糖的控制难度，而且将增加多种并发症的风险[3]。
T2DM 是一种全身损害性疾病，随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。因此，对于病程较长的患者，大多需要进入外源性胰岛素补充治疗的阶段。指南明确指出[1]，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗。
糖尿病患者需要关注改善胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗可使机体对胰岛素的利用效率提升，有望使患者的胰岛素注射剂量减少，并取得进一步的血糖控制。另外，改善胰岛素抵抗还对糖尿病的大血管并发症具有保护作用[4]。
因此，对于已经使用了胰岛素治疗的 T2DM 患者，联用改善胰岛素敏感性的药物共同治疗，是一个值得探索的方案。
本期分享的两个病例，病程较长，均已经使用了胰岛素治疗，但血糖控制不佳。后经调整治疗方案，联用了改善胰岛素敏感性的 PPAR 全激动剂西格列他钠后，血糖得到良好控制。并且在病例二的治疗中，胰岛素剂量减少。总体而言，这两例患者的治疗方案合理，血糖平稳有效控制，未发生低血糖，是治疗成功的案例。当然，因为西格列他钠是新上市的，我国自主原研的 1 类降糖新药，其长期的有效性和安全性还有待更多临床使用加以验证。
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 317-411.
[2]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.
[3]. M P Stern, et al. Diabetes. 1995 Apr;44(4): 369-374.
[4]. Liao HW, et al. BMJ Open. 2017, 7(1):e013927.
