临床上，面对 2 型糖尿病患者时，除了关注其血糖控制是否达标以外，还需要格外关注哪项指标？
那就不得不提由胰岛素抵抗所引起的临床综合征——胰岛素抵抗综合征（IRS）。IRS 的组分较多，且多与心血管（CV）代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。
数据显示：
● 糖尿病患者发生心血管事件的风险是无糖尿病者的 2～4 倍[1]；
● 在 2 型糖尿病患者中,血糖､血压和血脂控制综合达标率仅为 5.6%[1]；
● 约半数糖尿病患者死于心血管疾病[2]。
中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠获批上市。直击抵抗，降糖调脂，全面改善心血管危险因素。
接下来拆解两个案例，首先由岳阳市人民医院医院内分泌科，周迪军带来，且看周医生如何剥丝抽茧，针对胰岛素抵抗，降糖调脂，该病例应用了原创新药，可否对糖尿病治疗拓展全新思路呢？一起往下看吧～
病例一（10 年病程的糖尿病患者，合并血脂升高、脂肪肝及大血管、微血管并发症，采用胰岛素联合口服药血糖控制不佳）
患者：男，69 岁。
主诉：多尿多饮 10 余年，视物模糊 3 年，血糖控制不佳伴浮肿 6 月。
现病史：10 余年前诊断 2 型糖尿病，口服二甲双胍片，格列美脲等，服药不规律，血糖控制不详。后因视物模糊，肢体麻木入院，调整方案为二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/日、阿卡波糖 50 mg，3 次/日，吡格列酮 30 mg，1 次/天。赖脯胰岛素 75/25 早晚 28 u，起初血糖控制尚好，后因血糖逐渐上升，自行调整胰岛素达早晚 32 u。近 6 月因血糖控制欠佳，伴有下肢浮肿，遂入院。近 2 年体重增加约 10 余斤。
既往史：既往有高血压病史 10 余年，长期口服苯磺酸氨氯地平 + 厄贝沙坦控制血压，有冠心病病史。
家族史：哥哥姐姐有糖尿病、高血压病史；
体格检查：血压：144/84 mmHg。身高：166 cm，体重：80 kg，腰围：101 cm，BMI：29.03 kg/m2，一般状况尚可。双下肢温度觉、振动觉减退，10 g 尼龙丝试验阳性，四肢肌力及肌张力正常。
辅助检查：血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA1c） 9.5%，其他见表 1。
表 1 口服糖耐量试验（OGTT）（第一次）
生化检查：心肌酶正常，血酮：0.2 mmol/L；肾功能：尿酸：425 mmol/L，肌酐：82 umol/L ；尿素氮：5.01 mmol/L；血脂常规：甘油三脂：6.23 mmol/L，总胆固醇：7.65 mmol/L，低密度脂蛋白：4.2 mmol/L。
糖尿病相关并发症检查：颈动脉、椎动脉：双侧颈动脉硬化并右侧斑块形成；心脏彩超：升主动脉内径增宽并主动脉瓣退行性变并返流，左室舒张期顺应性减退；头部 CT：多发腔隙性脑梗塞并轻度脑萎缩、脑白质疏松；肌电图：提示周围神经病变表现；眼底检查：双眼底非增殖期视网膜病变（少量出血和血管瘤）。
主要临床诊断：2 型糖尿病 、糖尿病视网膜病变（非增殖期） 、糖尿病周围神经病变 ；高血压病 3 级极高危组 ；冠心病；脂代谢紊乱、脂肪肝；颈动脉硬化并斑块形成；腔隙性脑梗死；肥胖症。
如果你是患者的主治医师，你将如何制定个体化的降糖方案？
1. 停用阿卡波糖，吡格列酮。
2. 继续二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/天
3. 加用西格列他钠 48 mg，1 次/天
4. 加用达格列净 10 mg，1 次/天
5. 赖脯胰岛素 75/25 改为甘精胰岛素 20 u 睡前皮下注射，继续监测血糖
6. 降脂降压改善微循环等综合治疗
7. 血糖控制情况及降糖方案调整见表 2。
表 2 血糖控制情况及降糖方案调整
3 月后患者随访复查糖化血红蛋白：7.1%，体重下降约 3 kg，未再出现双下肢浮肿。
病例总结：长病程糖尿病患者，并发多种慢性并发症。已发生大血管、微血管并发症。在重组甘精胰岛素，二甲双胍，达格列净基础上加用西格列他钠，全面激活 PPAR 受体，在降低 TG 同时提高 HDL-C 水平，血糖得到控制，平稳达标。
第一个病例还意犹未尽？别急，咱还有第二个经典病例，由鞍山市中心医院内分泌科，崔琳，分享她的调糖「秘诀」。
病例二（短病程糖尿病患者，合并脂代谢异常，脂肪肝）
患者：男性，42 岁。
主诉：发现血糖升高 3 个月。
现病史：1 年前因痛风发作，偶测血糖升高，空腹血糖 14 mmol/L，诊断 2 型糖尿病，未规律监测血糖，自觉好转，自行停用胰岛素。近半年无明显诱因出现血糖控制不佳，偶测空腹血糖 12 mmol/L 左右，餐后血糖 20 mmol/L 左右，伴口干、多饮、多尿，上诉症状持续不缓解，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入院。
既往史：偶测血压偏高，平素血压 140/90 mmHg 左右，未经系统诊治，痛风病史 4 年，未经系统诊治，余无特殊。
体格检查：血压：153/96 mmHg 。身高：165 cm ，体重：74 kg，BMI：27.18 kg/m2。
辅助检查：
血糖相关指标：HbA1c：7.5%，空腹血糖：9.7 mmol/L；餐后 2 h 血糖：12.1 mmol/L；C 肽：0 分钟 1.516 ng/mL，胰岛素：165.2 pmol/L。
尿常规：尿肌酐：21.24 umol/L，尿微量白蛋白：49.48 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐：20.59 ug/mg，尿蛋白阴性，尿葡萄糖：2+，酮体阴性。
血生化：血脂：TC：4.94 mmol/L；TG：3.14 mmol/L；HDL-C：1.01 mmol/L；LDL-C：2.63 mmol/L
肾功：肌酐：90.8 mmol/L；尿酸：362.9 umol/L
肝功：谷丙转氨酶：52.5 U/L；谷氨酰转肽酶：89.9 U/L
其他检查：消化系彩超：脂肪肝、胆囊多发结石；眼底：右眼微血管瘤；有眼轻度非增生性糖尿病视网膜病变；内脏脂肪棉结：168 m2，腹部皮下脂肪面积：234 m2；血管硬化度（baPWV）左：1,504，右：1,513；血管阻塞度（ABI）左：1.19，右：1.14。
初步诊断：2 型糖尿病伴血糖控制不佳；2 型糖尿病伴周围神经病变；脂肪肝；血脂异常。
针对这类血糖、血脂、尿酸都超标的「三高」患者，崔医师是如何制定个体化的诊疗方案？
病例特点：空腹血糖大于 7 mmol/L，餐后血糖大于 11.1 mmol/L，HbA1c 大于 6%；TG 超高于 1.8 mmol/L 正常值；既往有痛风史。
个体化的治疗方案：
1. 予系统的健康教育，饮食及运动等生活方式指导，控制体重
2. 针对高血糖，予胰岛素泵：基础 19 u，三餐 7-6-6，联合二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 100 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。
3. 针对高尿酸血症，嘱患者多饮水、勤排尿，予碱化尿液、促进尿酸排泄及预防痛风发作治疗，予非布司他片 20 mg，1 次/日。
4. 针对血脂异常，嘱患者低脂饮食，加强运动，予阿托伐他汀钙片 10 mg，日一次 1 次/日口服。
治疗至第 5 天时，胰岛素泵用量减少至基础 8.5，三餐为 0，撤胰岛素泵。观察 2 天后，血糖控制较好， 7 天后，各项指标趋于正常，安排出院。出院时治疗方案改为：二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 50 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。
这个平素「不听话」的患者在出院时血糖平稳达标，那么出院 1 月的随访血糖「听不听话」？ 
出院 1 个月的随访结果：血糖、血脂控制佳；空腹血糖：5.9 mmol/L；餐后 2 h 血糖：7.1 mmol/L；TG：1.2 mmol/L。
病例总结：
对于胰岛素抵抗并贯穿整个糖尿病病程且呈加重趋势的患者来说，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。而西格列他钠有效降低患者空腹、餐后血糖，同时又有调整脂代谢作用，具有一定的潜在肝肾保护作用。
• 南方医科大学附属珠江医院内分泌代谢科主任、内分泌代谢病学教研室主任、主任医师、教授、医学博士、学术型博士生导师、博士后合作导师
• 中华医学会内分泌学分会委员
• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
• 广东省医学会内分泌学分会副主任委员
• 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员
• 广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员
• 广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员
• 广东省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员
• 广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员
• 广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员
• 中华医学会内分泌学分会免疫与内分泌学组副组长、肥胖学组委员
• 中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员
• 广东省医学会糖尿病学分会常务委员
• 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员
• 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
• 广东省医院学会临床科主任管理分会委员
胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能缺陷是 2 型糖尿病最核心的两大病理生理机制，两者相互影响，共同导致糖尿病的发生和进展。研究证实，通常胰岛素抵抗的发生早于 2 型糖尿病发病，是多数 2 型糖尿病的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，逐渐负荷加重，最终引起血糖异常[3]。
严重胰岛素抵抗是高血糖产生的最重要机制，而且这一机制还使微血管及大血管并发症的发生风险更高[4]。此外，众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。胰岛素抵抗不仅会引发高血糖，也会导致血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病等[5]。
临床上，由胰岛素抵抗所引起的临床综合征称为 IRS。IRS 的组分较多，且多与 CV 代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是 ASCVD 的独立危险因素。例如，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的发生；此外，高血压、糖尿病患者典型的血脂异常特点 HDL-C 降低、TG 升高及小而密的 LDL-C 升高，这些同时都是 ASCVD 的独立危险因素。还有，肥胖，尤其是内脏型肥胖，是一种典型的胰岛素抵抗状态，与 ASCVD 密切相关，也是导致 2 型糖尿病流行的主要因素。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是 IRS 的独立促进因素[6]。
因此，在临床上，2 型糖尿病患者不仅需要关注血糖达标，同时也要改善糖、脂、能量等代谢异常，以更好地预防和治疗因长期高血糖及相关代谢异常所导致的全身靶器官并发症，提高患者生活质量，延长预期寿命。
本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，胰岛功能正常，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点，并且均是 ASCVD 高危因素。
针对这两位患者的病例特点，缓解胰岛素抵抗是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善；并且减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外还有一个值得关注的现象，病例一是从吡格列酮不耐受更换成西格列他钠，不仅没有发生 TZD 类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，反而在与 SGLT-2 抑制剂的联合治疗下，体重下降了 3 kg。
前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠可能具备缓解胰岛素抵抗，全面改善糖、脂、能量代谢的作用机制，显示出良好的临床疗效和安全性。西格列他钠在这个两个病例中的成功体现了 2 型糖尿病在全病程管理中缓解胰岛素抵抗的重要性和紧迫性！当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021.13(4):315-409
[2]. Campbell P T et al. Diabetes Care, 2012, 35(9):1835-1844.
[3]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.
[4]. LancetDiabetesEndocrinol2019;7(9):684-694.
[5]. Lokka,H-M,etalJAMA2002;288:2709-2716.
[6]. Antonino Di Pino et al. Endocrine Reviews 2019, 40 (6): 1447–1467.
