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江西省肿瘤医院  病例执笔：肖卫云；病例指导：胡爱民

患者自2013年12月无明显诱因出现大便习惯改变，偶尔大便带血，量少、无腹痛腹胀。2014年3月16日，患者在外院行电子肠镜，活组织病理学检查结果提示为（直肠）高级别上皮内瘤变。随后，于2014年3月25日在全身麻醉下行“直肠Dixon术+末端回肠造口+阑尾切除术”，术后病理学检查结果提示为（直肠）中低分化腺癌（隆起型）、浸润至外膜外纤维脂肪组织，脉管内见癌栓、两切缘阴性，淋巴结阳性（7/12）。术后恢复可。

患者为求化疗来我院就诊。门诊以直肠癌术后收治入院，诊断为直肠中低分化腺癌术后，分期T4bN2bM0期。

术后辅助治疗：患者于2014年4月22日至6月12日行mFOLFOX6方案[奥沙利铂150 mg ivgtt d1，亚叶酸钙（CF）400 mg ivgtt d1，5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg iv d1；5-FU 4500 mg civ 46h]进行化疗及同期放疗。但在此过程中出现了过敏性休克，考虑由化疗药物奥沙利铂引起，经抗过敏等治疗后好转。

随后，2014年8月18日至11月11日改行5-FU+CF方案（CF 400 mg ivgtt d1，5-FU 500 mg iv d1；5-FU 4250 mg civ 46h）化疗6个周期。2015年1月9日在外院行“末端回肠造口还纳术”。

一线治疗：2016年8月1日本院胸部CT检查结果示，两肺多发中度强化的小结节较前增大、增多，现最大为1.0 cm×0.9 cm。综合评定为直肠癌术后肺转移复查，较前进展。故于2016年8月3日至9月4日行FOLFIRI方案[伊立替康（CPT-11）290 mg ivgtt d1，CF 400 mg ivgtt d1，5-FU 500 mg iv d1；5-FU 4500 mg civ 46h]化疗3个周期，胃肠道反应I度。后患者因个人原因未行后续化疗。

2016年8月1日胸部CT检查显示肺部病灶：

2017年3月患者来我院复诊，行胸部CT检查，两肺多发结节较前增大，其中大者位于右上肺，大小约为2.0 cm×2.2 cm，综合评定患者疾病进展。

2017年3月27日胸部CT检查结果：

二线治疗：2017年3月30日至9月5日行CPT-11 300 mg ivgtt d1、贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1、雷替曲塞5.1 mg ivgtt d2方案化疗8个周期，胃肠道反应Ⅱ度。2017年6月1日复查CT，原右上肺大小约2.0 cm×2.2 cm结节影现明显缩小，密度较前稀疏，左肺尖一枚结节亦较前缩小，余两肺多发结节较前无明显变化，综合评定患者病情好转。

2017年6月1日胸部CT检查结果：

2017年8月7日再次复查CT提示，两肺多发大小不等结节未见明显变化，部分结节边缘毛糙、分刺，肺内未见明显新增病灶，双侧肺门及纵隔未见明显肿大淋巴结，心膈正常，胸壁诸骨未见明显骨质破坏征象。

2017年9月26日至11月5日行贝伐珠单抗+雷替曲塞方案（贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1，雷替曲塞5.1 mg ivgtt d2）化疗3个周期。2017年12月19日复查胸部CT提示病情稳定，改行贝伐珠单抗维持治疗2个周期。

2018年3月4日复查胸部CT提示，两肺结节稍有增大。遂于2018年3月7日至2019年10月23日改行贝伐珠单抗+ CPT-11+雷替曲塞方案（贝伐珠单抗500 mg ivgtt d1，雷替曲塞5.1 mg ivgtt d1，CPT-11 300 mg ivgtt d2）化疗25个周期。化疗期间复查胸部CT提示，病灶较前相仿，肿瘤标志物正常。化疗间歇期多次复查病情稳定。

患者直肠癌术后首先采用FOLFOX方案进行术后辅助化疗，后考虑出现奥沙利铂过敏反应，仅使用5-FU+CF方案进行治疗。患者出现肺部转移灶后一线采用FOLFIRI方案进行治疗，后患者病情再次进展，考虑患者既往用药情况，排除化疗禁忌后，决定给患者增加靶向药物的同时，将化疗药物更换为雷替曲塞。令人惊喜的是，患者肺部主要转移灶出现了明显缩小，期间患者始终维持病情稳定，遂单用靶向药物进行维持治疗。

然而，单药靶向治疗不到3个月后复查CT则提示，肺部转移灶再次出现进展征象。综合考虑后，再次加入雷替曲塞、CPT-11进行治疗。随后，治疗期间多次随访，患者病情均较稳定。

由此可见，在目前临床熟知的FOLFOX、FOLFIRI方案效果不佳或患者不耐受的情况下，雷替曲塞联合靶向药物治疗可为患者带来非常好的获益，并且雷替曲塞作为抗叶酸类的细胞毒类化疗药物在联合治疗方案中具有重要作用。

空军军医大学唐都医院  病例执笔：曲直；病例指导：刘理礼

患者男性，30岁，无消化道肿瘤家族史，无基础疾病史。主因“不全性肠梗阻1周，发现结肠癌2天”于2018年4月14日入住我科。

2018年4月5日，患者因“腹部绞痛，水样腹泻1天”入住外院。4月8日在该院行全腹及盆腔增强CT扫描检查结果示：结肠脾区占位性病变，不除外降结肠癌；广泛性腹膜增厚；中量腹腔积液。外周血肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）270.6 ng/ml。4月9日在该院行肠镜检查结果示：距肛门35 cm可见菜花样隆起，边界不清，具体大小不易测量，质脆，几乎占据整个肠腔，管腔狭窄致内镜不能通过；此处取活组织病理学检查；结肠镜下诊断：结肠癌。

2018年4月12日结肠镜活组织病理学检查结果示：（降乙交界）小块黏膜绒毛管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。行腹腔穿刺置管引流术，共引流出约1000 ml血性积液。送腹水细胞学检查，2018年4月16日病理学结果示：（腹水）查见腺癌细胞。免疫组织化学染色检测结果示：CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）。根据肠镜、腹水细胞学结合影像学检查结果，患者临床诊断为：结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜转移癌；恶性腹腔积液。

患者既往治疗历程（2018年4月～2019年5月）：

患者于2018年4月14日为行抗肿瘤治疗收住我科。综合评估后，认为无行根治性手术指征，拟给予腹腔热灌注化疗为主的综合抗肿瘤治疗。

通过外周血进行二代基因测序（NGS）结果示：未检测出KRAS、NRAS、BRAF突变；微卫星稳定（MSS）。考虑患者有不全性肠梗阻表现，而氟尿嘧啶类药物胃肠道副作用大，腹腔用药可能加重肠梗阻；且氟尿嘧啶类药物半衰期短，腹腔作用时间短，腹腔局部给药效果不理想，难以发挥较好的抑瘤作用；另，考虑到西妥昔单抗治疗相关性腹泻可能加重或诱发肠梗阻，初始治疗也应避免使用西妥昔单抗。故于2018年4月17日至11月28日给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+腹腔热灌注雷替曲塞一线治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期；共9个周期。首次治疗后患者不全性肠梗阻消失，排便正常，腹痛消失，ZPS评分由2分变为1分；治疗期间患者外周血CEA水平进行性下降，9个周期治疗后降至22.28 ng/ml；每2个周期行一次影像学CT检查评估，最佳疗效评价为疾病稳定（SD）。9个周期治疗后行全身PET/CT检查结果示：降结肠管壁增厚，伴葡萄糖代谢增高，SUVmax 9.1，少量腹水，腹膜增厚，葡萄糖代谢无增高；余躯干及脑部未见异常代谢征象。

2018年12月25日于我院普外科行全麻下腹腔镜探査及腹腔热灌注化疗术，术中见腹腔内少量黄色浑浊黏稠腹水，大网膜与腹壁、肝脏上缘与膈顶、小肠与网膜、结肠与网膜及小肠间形成广泛粘连；膈顶、腹壁、大网膜、小肠系膜可见广泛灰白色密集转移结节，直径0.2～0.7 cm不等；肝脏大小正常、色暗红、肝脏触诊质软，未触及癌结节；降结肠被覆大网膜与网膜紧密粘连，未见降结肠原发灶，降结肠未触及明显包块。术中诊断为降结肠癌伴腹腔广泛转移。无行结肠癌切除术指征，放置氟尿嘧啶植入剂，给予腹腔热灌注洛铂100 mg化疗。

术后再次就诊于我科，2019年1月14日外周血CEA 16.53 ng/ml，考虑继续给予全身化疗。于2019年1月16日至5月2日行第10～15周期一线治疗，方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 3 mg/m2 ivgtt d1，21天为一个周期。治疗期间疗效评价为SD。2019年5月27日外周血CEA降至11.38 ng/ml。建议患者进入贝伐珠单抗+雷替曲塞维持治疗阶段。患者因个人原因放弃维持治疗，要求停止所有抗肿瘤治疗，进入随访观察期。

本次治疗经历（2019年11月至今）：

2019年11月16日患者因消瘦再次返院复查，外周血CEA升至431.7 ng/ml,胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年4月30日比较，降结肠上段管壁增厚范围、程度较前加重，腹膜增厚程度较前未见明显变化，腹盆腔积液增多。疗效评价为疾病进展（PD）。

本次诊断为结肠癌（降结肠腺癌Ⅳc期），腹膜、腹腔广泛转移；恶性腹腔、盆腔积液。

考虑患者既往治疗有效，继续给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+雷替曲塞治疗。具体方案为：贝伐珠单抗7.5 mg/kg ivgtt d1+奥沙利铂130 mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞 4 mg/m2分2次进行腹腔热灌注化疗（2 mg/m2循环、2 mg/m2保留），21天为一个周期。

3个周期治疗后外周血CEA降至136 ng/ml，胸腹部、盆腔CT检查结果示：与2019年11月16日比较，降结肠上段管壁增厚程度较前减轻，腹膜增厚程度较前略减轻，腹水减少。

图1  患者CEA变化趋势

图2  降结肠病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月 、2020年3月）

图3  腹膜病灶（从左至右依次为2018年4月、2018年12月、2020年3月）

腹膜是结直肠癌最常见的转移部位之一，仅次于肝转移、肺转移。有数据表明，发生腹膜转移的结直肠癌患者中位生存时间为6～10个月，被认为是肿瘤患者生存的终末阶段。

腹腔热灌注化疗是预防和治疗结直肠癌种植转移的重要方法，其通过温热对广泛种植在浆膜上的转移癌细胞杀伤，使受累浆膜和积液中癌细胞变性凋亡，达到热疗直接杀伤效应、高温药物增敏效应以及正压循环灌注的冲刷作用三效合一，提高治疗有效率。

水溶性胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞已被证实适用于腹腔化疗，可特异性抑制胸苷酸合酶，且分子量更大、减慢清除速率，可在细胞内长时间发挥细胞毒作用。在已经发布的《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》中，雷替曲塞亦被明确推荐。且雷替曲塞消化道副作用轻，整体耐受性好，适合长疗程化疗。

本例患者伴广泛腹腔转移、腹膜转移，符合腹腔热灌注化疗指征；故应用腹腔热灌注化疗有效控制腹腔内病灶及腹水，防止腹腔外转移，配合后续静脉化疗方案维持患者病情稳定，获益显著。在停止化疗6个月肿瘤进展后，再次启动原方案化疗，仍能使外周血CEA大幅度下降，影像学病灶缩小，为患者长生存期赢得了机会。

患者男性，78岁，主因“诊断食管癌1年余，进食梗阻1个月”于2019年3月到亳州市人民医院就诊。患者于2018年1月无明显诱因出现进食梗阻，完善检查后确诊为食管鳞癌；鉴于年龄及心脏问题未行手术治疗，接受4个周期化疗（紫杉醇+顺铂方案，具体剂量不详），末次化疗时间为2018年6月。2019年3月患者自觉进食梗阻，食管造影检查结果示食管狭窄。2019年3月26日胸腹部CT检查结果示：食管癌；肺气肿；左肾囊肿，前列腺增生。自述冠心病史10年，否认高血压病、糖尿病、慢性支气管炎等病史。入院体格检查：一般情况较好，KPS评分为90分，余无特殊。

入院诊断：（1）食管中下段鳞癌（yT3N0M0/Ⅱ期）；（2）冠状动脉粥样硬化性心脏病。

2019年3月26日胸部CT检查：

患者为不可切除局部晚期食管癌，高龄、合并严重心肺疾病，综合院内多学科团队（MDT）讨论意见及患者、家属意愿，决定予根治性放疗。

2019年4月2日开始行放疗，过程平稳，期间出现放射性食管炎、白细胞轻度减少，可控。末次放疗时间为2019年5月13日。放疗期间患者进食哽咽感逐渐缓解。

2019年6月13日复查胸部CT，与放疗前结果对比，食管肿瘤占位仍明显，且患者进食哽咽。疗效评价：肿瘤局部控制欠佳，疾病稳定（SD）。考虑放疗后食管支架置入出血、僵硬等风险，拟行化疗。

2019年6月13日复查胸部CT：

2019年6月14日夜间患者出现两次阵发性心前区不适，每次持续10余分钟，含速效救心丸后缓解。肌钙蛋白正常，心电图检查结果示：窦性心律，ST-T改变。心脏彩超示：左室舒张功能减低，左室下壁基底段心肌收缩增厚率减低，各瓣膜少量反流，心包腔微量积液。心内科急会诊：考虑冠心病、心绞痛；建议口服阿司匹林、辛伐他丁、单硝酸异山梨酯，若症状再发，可硝酸甘油泵入。

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2019版）》对晚期食管癌的一线治疗方案推荐，主要考虑含铂方案或以氟尿嘧啶类药物为基础的方案。鉴于患者既往使用过紫杉醇+顺铂方案，且伴有严重心脏疾病、不适宜选择氟尿嘧啶类药物，《中国食管癌放射治疗指南（2019年版）》中明确推荐“伴有心脏高危因素者可将氟尿嘧啶类药物替换为雷替曲塞”，故自6月17日起予雷替曲塞单药（4 mg，d1，q21d）化疗6个周期，末次化疗时间为2019年11月2日。患者完成前两个周期化疗后进食哽咽感即明显缓解。化疗期间患者心脏情况稳定，仅出现1级胃肠道不良反应；第2、4、6个周期后的疗效评价均为部分缓解（PR）。

2019年12月29日胸部CT检查：

患者目前一般状况良好，进软食无明显哽咽感，无心功能低下表现。

这是一例典型的根据指南/规范推荐意见、充分发挥MDT协作诊疗优势、兼顾患者及家属治疗意愿且最终获得安全、有效治疗的晚期食管癌规范化诊疗病例。此例合并严重心脏基础疾病的高龄患者，2018年1月首次确诊时即为局部晚期食管癌，至今已生存2年余，且目前仍在随访中，生活质量满意。

值得回顾和总结的是，患者在完成第一阶段根治性放疗后1个月（即2019年6月）出现进食哽咽，肿瘤局部控制欠佳，影响生活质量，需要我们谨慎制订下一步治疗策略。其一，从治疗需求层面而言，尽管患者是高龄、晚期食管癌，但一般情况较好、治疗意愿强烈、对生活质量要求较高，下一步的积极治疗无疑是必需的。其二，从方案有效性层面而言，晚期食管癌一线化疗大多采用含铂方案或以氟尿嘧啶类药物为基础的方案，有效率为40%~60%。而患者在2018年1月首次确诊后已使用过紫杉醇+顺铂方案4个周期的化疗，9个月后疾病进展，此次不宜再选择该类方案。其三，从方案安全性层面而言，患者合并有10年冠心病史，且2019年6月入院后冠心病发作，强烈提示不宜选择氟尿嘧啶类药物方案。氟尿嘧啶类药物心脏毒性事件总发生率为30.6%，其中具有心脏病史人群发生率是无心脏病史人群的15.4倍；化疗每增加3个周期，发生率是原来的1.1倍。《中国食管癌放射治疗指南（2019年版）》中明确推荐“伴有心脏高危因素者可将氟尿嘧啶类药物替换为雷替曲塞”，故而我们选择了雷替曲塞单药化疗方案。

雷替曲塞的临床应用范围已非常广泛，除食管癌、结直肠癌等常规消化道肿瘤外，在胸部肿瘤、头颈部肿瘤中也有相应应用。氟尿嘧啶类药物的心脏毒性主要由其代谢机制所致，进入体内后90%经二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)代谢形成F-柠檬酸，竞争性阻断和抑制了三羧酸循环，随着静脉滴注进行，三羧酸循环被抑制的程度不断加深，高能磷酸化合物被耗竭，从而引发心脏毒性。而雷替曲塞作为非氟尿嘧啶类药物，代谢途径不同，不会导致相关代谢产物蓄积，可从根本上避免心脏毒性事件的发生。

从治疗结果来看，本例高龄晚期食管癌患者使用雷替曲塞单药的疗效是确切的，持续获得PR，不良反应轻，无心脏毒性事件发生，耐受性、一般状况、生活质量、依从性都较好；2个周期后进食哽咽即明显缓解，避免了食管支架置入的风险及创伤。有了良好的依从性，患者才能坚持用药，进而才能从治疗中获益。综上，本例患者的治疗经过和结果充分显示，雷替曲塞单药是治疗老年晚期食管癌一种安全有效的方案。

患者女性，61岁，主因 “右下腹胀痛不适半月余，再发加剧2天”于2018年4月23日到当地医院就诊，肠镜检查结果示：结肠肿块；病理学诊断：(升结肠)低级别绒毛状-管状腺瘤，灶区呈高级别改变。全腹部CT检查结果示：考虑回盲部恶性占位性病变并肝脏多发转移。2018年5月9日于外院行肝脏穿刺术，诊断为结肠癌肝转移。患者自述多年前曾行乳腺癌切除术。

2018年5月10日和28日行FOLFOXIRI方案化疗（奥沙利铂110 mg+伊立替康240 mg+5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（CF）560 mg d1+5-FU 3300 mg civ 46h）。因出现Ⅳ度骨髓抑制，6月13日和7月2日行减量化疗（奥沙利铂90 mg+伊立替康180 mg+5-FU/CF 400 mg d1+5-FU 3000 mg civ 46h）。

患者于2018年8月7日到我院复査胸腹部CT结果示：双肺少许纤维灶、小结节；肝脏内团块、结节影。病情评价：疾病进展（PD）。于2018年8月9日和10月10日行肝动脉化疗栓塞术，灌注氟尿嘧啶500 mg+伊立替康200 mg+可载药栓塞微球，栓塞载药100~300 μm微球。2018年8月21日至2019年5月7日予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗共10个周期。期间，第2、4、7、10个周期复查CT评价均为疾病稳定（SD），第10个周期后（2019年5月28日复查）肺内病灶明显好转，建议患者行结肠癌原发灶及转移灶手术切除，但患者及家属鉴于手术风险拒绝。于2019年6月13日和7月4日继续予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗2个周期。

2018年8月7日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

2019年5月28日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

患者因持续低热伴腹部不适，于2019年7月18日接受全麻下右半结肠切除术+肠粘连松解术+腹腔灌注化疗（雷替曲塞联合洛铂）+肠腔减压术+肠吻合术。术后分别于2019年7月19、21和23日行腹腔热灌注化疗。

术后病理学报告：（回盲部）黏液腺癌，符合化疗后改变（Dworak TRG 1级），侵及浆膜下脂肪组织，侵犯回肠及阑尾。脉管内见癌栓，神经未见侵犯。结肠切缘、小肠切缘、环周切缘均未见癌累及。肠旁找及淋巴结6枚，其中2枚见癌组织转移，另见癌结节6枚。（距结肠切缘7.5 cm及4.5 cm）管状腺瘤，腺体轻-中度异型。（距结肠切缘2.0 cm）管状腺瘤，腺体中度异型。送检（腹壁组织）镜下见纤维结缔组织，血管扩张充血及出血，较多慢性炎细胞及组织细胞浸润。

2019年8月30日、10月22日、11月22日、12月18日和2020年1月16日、2月12日，予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗共6个周期。

2020年1月14日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

2020年3月10日复查胸腹部CT结果示：双肺上叶病灶较前增大，子宫直肠陷窝结节较前稍增大；肝内多发病灶及左侧髂窝区结节较前大致相仿。患者病情评价PD，无化疗禁忌证。

2020年3月10日胸腹部CT检查：（肺、肝转移灶）

于2020年3月11日开始予奥沙利铂200 mg d1+雷替曲塞4.6 mg d1+贝伐珠单抗200 mg d1方案治疗，辅以止吐、护胃等对症治疗。

2020年3月15日血常规检查结果示：白细胞减少（2.51×109/L），血小板降低（71×109/L）。予升血小板、白细胞治疗后好转，患者要求出院。后续拟继续行奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案治疗2~3个周期后进行疗效评价。

目前大肠癌的主流治疗药物种类是明确、经典且有限的，因此，在肿瘤治疗全程中如何科学布局、排兵布阵，通过合理组合药物、优化用药顺序、及早识别和干预毒副反应、充分联合多模式治疗手段，将优秀药物的价值发挥到极致，使患者在每一线治疗中都能接受到相对最安全有效的治疗，对改善患者的总体预后、延长生存时间、提升生活质量是极为重要的，这也是国内中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威学术组织一直致力于及时修订和更新指南的目的和用意。例如，雷替曲塞基于其在国内外随机对照研究（RCT）和真实世界临床实践中良好的疗效、安全性表现和可及性，逐步由最初的三线应用被行业内专家一致在指南中推荐到二线、一线应用。

结合本例患者的治疗经过，总体而言，从其来我院就诊接受二线治疗开始到目前接受三线治疗，我们的治疗思路、策略、模式、方案和结果是规范、综合、安全、有效的，是符合前述的肿瘤治疗趋势的。其一，严格遵循指南推荐意见，在二、三线治疗中都采用了指南推荐的标准方案：伊立替康或奥沙利铂联合雷替曲塞，加上抗血管靶向药物贝伐珠单抗。其二，在二线系统治疗前，合理应用局部治疗手段，针对肝转移灶进行了介入治疗。其三，经系统治疗控制病灶后，适时进行了外科手术治疗，切除原发灶，并于术中、术后进行了腹腔灌注化疗。

可喜的是，尽管患者在外院接受以氟尿嘧啶类药物为基础的FOLFOXIRI方案一线化疗仅3个月就发生了PD，且期间出现了Ⅳ度骨髓抑制，但自二线治疗采用雷替曲塞联合方案到再次发生PD，期间的无进展生存期（PFS）长达17个月，使用10个周期时肺转移灶已明显缩小，使用12个周期后的术后病理学检查显示原发灶Dworak TRG 1级，且安全性、耐受性、生活质量良好——这也是患者得以持续用药的重要因素。作为腹腔灌注化疗的优选药物，雷替曲塞也被应用于本例患者的术中腹腔灌注化疗。

综上，本例患者的治疗结果充分表明，对氟尿嘧啶类药物治疗失败的晚期结肠癌，雷替曲塞无疑是非常安全、有效、可及的选择。在后续的三线治疗中，我们也仍将沿用雷替曲塞联合方案，期待继续观察到惊喜的疗效。

江苏大学附属医院放疗科  执笔专家：苏玉婷  指导专家：戴春华 

就诊情况

基本情况：患者男，76岁，已婚，2019年6月6日入院。

主诉：食管癌根治术后2年余，发现左锁骨上包块6天。

既往史：患者2017年2月因“进食胸骨后疼痛半月余”，至我院查胃镜示：（距门齿28 cm大弯侧）食管黏膜病变，活检病理：（食管）鳞状上皮中-重度异型增生。于2017年2月23日至上海交通大学医学院附属仁济医院行食管Ⅱb病灶内镜黏膜下剥离术（ESD）。术后病理示：鳞状细胞癌，Ⅰ~Ⅱ级，侵及黏膜肌层，多处脉管内见癌栓。ESD术后仍有进食胸骨后疼痛不适感，体重52 kg（患病前60 kg）。

于2017年4月7日至上海市胸科医院行机器人辅助食管癌根治术。术后病理：食管黏膜局部缺损，周边黏膜下疏松结缔组织内见少量淋巴细胞浸润，局部小血管增生、扩张充血。另送食管圈及贲门切端、食管周围淋巴结1枚（大小为0.8 cm）、“右喉返神经旁”淋巴结4枚（大小为0.3~0.4 cm）、“上段食管旁”淋巴结2枚（大小为0.2 cm）、“左喉返神经旁”淋巴结3枚（大小为0.3~0.6 cm）、“TBL组”淋巴结2枚（大小为1.0 cm）、“隆突下组”淋巴结1枚（大小为0.8 cm）、“贲门左”淋巴结1枚（大小为0.5 cm）、“胃左动脉旁”淋巴结2枚（大小为0.4 cm），未见恶性证据。所送“贲门右淋巴结”、“胃小弯淋巴结”镜检为纤维脂肪组织，未见恶性证据。根治术后1个月出现进食荤菜后腹泻，体重逐渐降低至45 kg，外院定期随访提示病情平稳。

现病史：2019年5月底发现左锁骨上包块，伴下腹隐痛，偶有进食荤菜后腹泻，无进食梗阻，无声嘶、饮水呛咳，无黑便。2019年6月我院门诊查CT提示左锁骨上、腹腔淋巴结肿大，左锁骨上淋巴结穿刺，穿刺涂片示转移性高分化鳞癌。

体格检查：左侧锁骨上淋巴结肿大，大小约为3 cm×3 cm，余全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无明显异常。身高165 cm，体重43 kg，KPS 评分90分。

诊治经过：CT及左锁骨上淋巴结穿刺（穿刺涂片示转移性高分化鳞癌）。

治疗过程

（1）2019年6月7日予替吉奥60 mg d1~14 +奈达铂50 mg d1~2化疗1个周期，化疗前三天予重组人血管内皮抑制素30 mg ivvp×7d抗血管生成治疗。

首次化疗后出现中度胃肠道反应（腹泻、食欲降低，体重降低3 kg），外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度）。

（2）2019年6月10日至7月19日予左锁骨上转移淋巴结60 Gy/30 Fx，腹腔转移淋巴结56 Gy/28 Fx调强放疗，放疗前加甘氨双唑钠增加放疗敏感性。2019年6月28日改为单药替吉奥60 mg d1~14 q3w化疗+重组人血管内皮抑制素1个周期。

放疗结束后下腹隐痛及腹泻逐渐缓解，体重逐渐增至45 kg。2019年7月3日复查CT提示左锁骨上淋巴结及腹腔淋巴结较前稍缩小。

（3）于2019年8月22日和9月12日予信迪利单抗200 mg免疫治疗2次，9月16日予替吉奥60 mg d1~14 q3w化疗+重组人血管内皮抑制素第2程。

期间出现轻度胃肠道反应（腹胀、食欲降低），外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度），无明显免疫相关不良事件（irAEs）。患者诉每天口服化疗药影响食欲，要求改静脉化疗。9月10日复查CT提示左锁骨上淋巴结及腹腔淋巴结较前明显缩小。

（4）2019年10月19日、10月30日、11月22日、12月13日、2020年1月11日予雷替曲塞4 mg d1 q3w化疗5个周期，化疗前三天予重组人血管内皮抑制素30 mg ivvp×7 d抗血管生成治疗，同时于2019年9月30日、10月25日、11月20日、12月13日、2020年1月11日予信迪利单抗200 mg免疫治疗5次。

期间出现外周血白细胞减少（Ⅱ度），血小板减少（Ⅰ度），无明显irAEs。2019年12月13日复查CT提示病情平稳，疗效评估达部分缓解（PR）。

（5）2020年3月3日、3月23日、4月15日予重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗200 mg免疫维持治疗。

期间出现外周血白细胞减少（Ⅰ度），无明显irAEs。4月15日复查CT提示病情平稳，疗效评估达PR。

治疗过程梳理

2019年6月：替吉奥+奈达铂+重组人血管内皮抑制素1个周期（腹泻），左侧锁骨上及腹腔转移淋巴结放疗，替吉奥2个周期+重组人血管内皮抑制素（影响食欲），放疗结束后加信迪利单抗。

2019年10月：雷替曲塞5个周期+重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗。

2020年3月：重组人血管内皮抑制素+信迪利单抗。

患者营养状态（体重、血清白蛋白）在肿瘤治疗过程中的变化：

病例总结

雷替曲塞可应用于老年食管癌患者，毒副作用小，耐受性好；

免疫治疗联合化疗、抗血管生成治疗，使食管癌术后复发患者获益明显。

肿瘤患者治疗中，患者自身感受、营养状况与疗效同样重要。

本共识参照国务院办公厅印发的《国民营养计划 (2017—2030)》中临床营养行动相关内容，以规范临床营养治疗路径应用 FSMP，包括营养筛查、评价、诊断、治疗 4 个步骤，掌握适应证及禁忌证，旨在提高患者个体化营养治疗的质量，从而改善患者的临床结局。针对 FSMP，医疗机构内应设立专门机构实施规范化管理，包含遴选、准入、物流、临床效果评价、不良事件登记以及退出机制。

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特殊医学用途配方食品（food for special medicalpurpose, FSMP）是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群需要的一种配方食品，起到营养治疗的作用。研究和临床实践表明，FSMP 在增强临床治疗效果、促进康复、缩短住院时间、改善患者生活质量方面具有重要的临床意义。

20 世纪 80 年代，国际上就 FSMP 制定了管理措施和（或）相应标准，并形成了较完善的管理体系。2013 年，原国家卫生和计划生育委员会发布了《特殊医学用途配方食品通则》(GB29922—2013)[1] 和《特殊医学用途配方食品良好生产规范》(GB29923—2013) 2 项国家标准 。2015 年发布的《中华人民共和国食品安全法》（以下简称《食品安全法》）中规定：在 FSMP 生产的全过程中，除了需要满足普通食品生产安全要求外，FSMP 的生产企业必须按照有关法律和标准在生产前进行医学和营养学研究，科学证实其产品的安全性及临床应用的效果，以确保生产的产品符合法律和标准。为规范 FSMP 注册行为，国家食品药品监督管理总局 2016 年发布了《特殊医学用途配方食品注册管理办法》（药监局令 24 号），同时针对申请材料、标签要求、稳定性实验、现场核查要点、临床试验要求等，陆续发布了 6个配套文件，形成了“1 个办法 +6 个配套文件”的FSMP 注册管理办法体系 。

本共识参照国务院办公厅印发的《国民营养计划 (2017—2030)》中临床营养行动相关内容，以规范临床营养治疗路径应用 FSMP，包括营养筛查、评价、诊断、治疗 4 个步骤，掌握适应证及禁忌证，旨在提高患者个体化营养治疗的质量，从而改善患者的临床结局。针对 FSMP，医疗机构内应设立专门机构实施规范化管理，包含遴选、准入、物流、临床效果评价、不良事件登记以及退出机制。

患者女性，63岁，主因“直肠癌术后8年余，肺转移1年余”于2019年8月来我院就诊。患者因“直肠癌”在外院于2011年6月1日在全麻下行腹腔镜直肠癌根治术，手术顺利，术后病理学诊断结果不详。自2011年7月起接受XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗8个周期，末次化疗时间为2012年1月。

患者于2017年1月13日在外院行胸部CT检查，考虑肿瘤双肺转移，遂至我院胸外科就诊。住院期间PET/CT及胸部增强CT检查结果示：右下肺占位，考虑恶性病变；右上肺结节，考虑肺内转移。常规病理学检查结果示：（右下肺）腺癌伴坏死。细针穿刺细胞学检查结果示：腺癌。经多学科团队（MDT）会诊讨论，考虑“直肠癌术后肺多发转移”。

于2017年2月12日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg d1+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt，q2w）化疗1个周期。2017年3月24日基因检测结果示：全RAS、BRAF野生型，错配修复（MMR）基因无突变。根据基因检测结果，于2017年4月1日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt）+西妥昔单抗800 mg治疗11个周期。共化疗12个周期，末次化疗时间为2018年3月8日，期间因骨髓毒性延长化疗间期。化疗期间最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。因骨髓抑制反应明显，自2018年3月30日起改用西妥昔单抗800 mg单药维持治疗3个周期。

2017年5月（左）和2018年5月（右）胸部CT检查对比[化疗结束，一线维持治疗3个周期后评估为疾病进展（PD）]：

2018年5月患者复查胸部CT结果示：双肺多发转移灶，评估为PD。自2018年6月1日起行RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗2个周期，其后疗效评估为病灶略有缩小的SD。后继续予此方案治疗4个周期，最佳疗效评估为部分缓解（PR）（第4个周期）。自2018年11月至2019年1月予雷替曲塞4 mg+贝伐珠单抗400 mg方案维持治疗3个周期，其后疗效评估为病灶略有增大的SD。2019年2~5月予RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗4个周期。

2018年5月（左）和2018年8月（右）胸部CT检查对比（二线治疗2个周期后评估为病灶略有缩小的SD）：

 2018年5月（左）和2018年9月（右）胸部CT检查对比（二线治疗4个周期后评估为PR）：

2019年7月22日复查后评估病情为PD。2019年7月30日行经皮穿刺放射性粒子植入术。2019年8月15日胸部CT检查结果示：双肺多发转移灶，部分病灶体积较2019年7月22日检查时增大，且肝内见低密度灶。自2019年8月15日至2020年4月接受瑞戈非尼靶向治疗，发生PD后改为呋喹替尼靶向治疗至今（2020年5月）。

2018年9月（左）和2019年7月（右）胸部CT检查对比（评估为PD）：

2019年7月（左）和2020年3月（右）胸部CT检查对比（三线治疗后评估为SD）：

肺是结直肠癌第二常见的转移部位，仅次于肝脏，且在直肠癌中更易发生。根据本病例的诊断时间来看，当属异时性肺转移。越来越多的证据告诉我们，对于晚期结直肠癌患者，暴露于更多的治疗线数和药物，可显著延长总生存期（OS）。因此，对目前临床可及的化疗方案和靶向药物进行正确应用和合理布局是非常重要的整体治疗策略。

就该例患者自2017年1月首次发现直肠癌术后肺转移、初次到我院就诊至今的整个诊疗过程而言，从最初的一线治疗到目前的三线治疗，无论诊治模式还是治疗方案上，都是规范、标准的。2017年1月，经过充分、完善的影像学、病理学等辅助检查，通过MDT会诊讨论，明确了直肠癌术后肺多发转移的诊断。在基因检测结果明确以前，先予以了转移性结直肠癌标准一线治疗——XELOX方案化疗。治疗时机对肿瘤患者而言尤为宝贵，一线治疗方案的重要性不言而喻。随后根据基因检测结果——RAS野生型，调整了化疗方案，加入了抗血管靶向药物。化疗+靶向方案持续治疗了约1年（13个周期），期间一直为SD状态，能够持续用药1年，可见患者耐受性也是较好的。因此，一线治疗方案的有效性和安全性都无可厚非。随后进入了抗血管靶向单药的一线维持治疗。

但维持治疗仅3个周期，就出现了PD。我们换用了雷替曲塞联合奥沙利铂的化疗方案，抗血管靶向药物也更换为贝伐珠单抗。既往多项研究数据也已充分证实，雷替曲塞用于结直肠癌二线治疗，具有较好的疾病控制率，可使患者更多获益。雷替曲塞虽与氟尿嘧啶都作用于胸苷酸合成酶（TS酶），但作用位点不同，因此不完全交叉耐药；且其半衰期较长（达198 h)，可长时间地发挥抗肿瘤作用。由本病例可看到，二线治疗2个周期后，肺转移病灶就已有所缩小；4个周期后，最佳疗效更是达到了PR，其缩瘤效果显而易见。且二线治疗的无进展生存期（PFS）达1年，一方面显示出含雷替曲塞方案持久的抗肿瘤活性，同时也显示出其良好的安全性、耐受性、可及性和依从性。因为肿瘤治疗是一个长期的过程，除疗效以外，患者的耐受性、生活质量和治疗费用同样是影响其选择治疗药物的重要因素，我们要让患者活得更久的同时还要活得更好。

值得总结的是，二线治疗期间使用6个周期的雷替曲塞+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗、获得PR后，我们随即采用了去奥沙利铂、保留雷替曲塞+贝伐珠单抗的维持治疗，很好地避免了奥沙利铂毒性的持续累积，尽量保证患者较好的生活质量。在3个周期维持治疗后，又再恢复了联合奥沙利铂的方案，保障了疗效。

综上，在晚期结直肠癌治疗过程中，临床医生应对其进行科学的全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，选择最恰当的治疗模式。尤其在一线治疗失败后，这也可谓患者生存期的一个“拐点”，向上还是向下，取决于我们是否能够换用和组合相对最佳的新方案。本例患者的治疗经过表明，对氟尿嘧啶治疗失败后的晚期直肠癌，雷替曲塞联合化疗和抗血管靶向治疗是安全有效的良好选择。