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一例CDK4/6i经治的病例分享

临床指南丨学术交流丨会议信息

期待优秀的中青年乳腺癌专家加入！

治疗概览

患者基本信息

患者女性，52岁

主诉

发现左侧乳腺肿块半年余

现病史

患者因无意间自己扪及左乳外上象限肿块至我院就诊，体检提示：左乳外上象限可触及4×3cm肿物，质硬，界欠清，左侧腋窝可触及肿大淋巴结，约3×2cm，质硬，右乳、右侧腋窝及双侧锁骨上未触及明显肿物。2019年5月B超提示：左乳低回声结节 4.2 × 2.8cm（MT？)，左腋窝肿大淋巴结，大小约3.3 × 2.0cm。（BI-RADS IVc类）。乳腺钼靶：左乳占位性病变，考虑MT，（BI-RADS V类）。肺部CT、腹部彩超、骨ECT 、头颅CT：未见明显异常。CEA、CA125 、CA153等肿瘤标志物均正常。2019年6月行左乳肿物空芯针穿刺活检：左乳浸润性导管癌，ER(85%)、PR(65%)、HER2(1+)、Ki67(40%)。左侧腋窝淋巴结穿刺活检：镜下见转移性癌, 符合乳腺来源。2019.07.15-2019.11开始行EC*4-T*2方案新辅助化疗，具体为：表柔比星90mg/m²+ 环磷酰胺600mg/m²，q21d ，多西他赛 100mg/m²， q21d。最佳疗效PR。2019.11出现不明原因腰背部疼痛，2019.11全身骨骼显像：第2-3腰椎放射性异常浓聚，考虑肿瘤骨转移（见图1-1和1-2）。

图1-1 2019年05 ECT（基线）

图1-2 2019年11 ECT（新辅助后）

腰椎MR提示：L2-L3椎体多发低密度影，考虑转移瘤。L4-5椎体膨隆（见图2-1和2-2）。

图2-1 2019年腰椎MR 图2-2 2019年腰椎MR

胸部CT和头颅MR未见异常，CEA、CA125 、CA153等肿瘤标志物均正常。2019.11行腰椎行骨穿刺活检：可见少量异型细胞巢，考虑骨转移。2019.11予依西美坦 25mg qd +双磷酸盐 q4w，疗效评估：骨痛症状消失，骨病灶影像学呈成骨性改变，乳腺及腋窝淋巴结缩小，最佳疗效PR。患者有强烈手术意愿，2020.05.13行“姑息性左乳全切+腋窝淋巴结清扫术”，术后病理：（左侧乳腺+腋窝淋巴结）标本，最大浸润灶1.8×1.1×0.7cm，II级，治疗反应呈MP3级，“腋窝淋巴结”2/17枚（15枚无转移癌且3枚伴有治疗后反应），免疫组化：ER（80%强）、PR（0）、CerbB2 (0)、Ki67 (25%)。2020.06继续依西美坦 25mg qd +双磷酸盐 q4w。2021.04胸部CT：双肺多发结节，考虑转移（见图3-1和3-2）。

图3-1 2021.04胸部CT 图3-2 2021.04胸部CT

2021.04行肺结节穿刺活检：穿刺活检组织见转移癌，符合乳腺来源。ER(70%)，PR(10%)，Her2(0)，Ki67(20%)。2021.04开始行阿贝西利+氟维司群治疗，疗效评估：肺结节较前缩小（见图4）。

图4-1 2021.07.03

图4-2 2021.11.20

图4-3 2022.02.06

2022.06疗效评估：双肺多发结节，部分较前明显增大，PD。2022.06开始氟维司群+西达本胺治疗，不良反应有2级腹泻，予洛哌汀胺等对症处理后好转。疗效评估PR（见图5）。

图5-1 2022.06 图5-2 2022.09

既往史

腰盘间盘突出病史十余年

家族史

否认恶性肿瘤家族史

诊断

左乳腺癌(cT2N1M0,IIB期)，肺、骨转移（rTxNxM1，IV期），Luminal B型， HER2阴性

专家点评

本例患者是一位中老年女性，初诊为左乳腺癌(cT2N1M0,IIB期)、LuminalB亚型乳腺癌患者，在进行新辅助化疗过程中发生疾病进展，出现骨转移，提示原发化疗耐药，在一线依西美坦内分泌和骨改良药物治疗后取得长期PR，最终给予原发灶手术，并继续给予内分泌治疗，控制时长长达1年5个月，二线内分泌选CDK4/6i+氟维司群，三线选择西达本胺+氟维司群，病程中疾病控制良好，患者生活质量高。

关于寡转移的定义存在争议，目前更多学者倾向于将寡转移定义为：不论转移部位累计的器官数，只要转移数量为1-5即可定义为寡转移，但也有学者将这个转移数量限定≤3个，甚至要求转移部位需要局限在一个器官内。寡转移可以是初诊时就存在的，即初治IV期乳腺癌寡转移，或是在根治术和辅助治疗后出现复发转移的寡转移，又或者是IV期乳腺癌伴有多发转移灶经过全身治疗后大部分病灶消失仅存在一个或少数病灶的寡转移^[1]。除此之外，在临床上还会出现寡进展，即在全身治疗疗效评估时发现一个或少数病灶出现疾病进展，但其他转移病灶出现缩小或稳定的状态。与TNBC亚型相比，HR阳性HER2阴性或HER2阳性的分子亚型更容易出现寡转移。与广泛转移相比，寡转移患者的预后更好，有研究显示寡转移和广泛转移的5年生存率分别是59.6%和11.6%，OS的HR是2.30。本例患者在新辅助化疗期间出现了疾病进展，在排除基线评估假阴性情况下，表现为L2-3骨转移，属于寡进展范畴。因此，寡转移是否有机会接受局部治疗，如果是，那么选择哪些人群何时接受局部治疗，一直是临床专家讨论的热点。

对于IV期乳腺癌原发灶进行手术的回顾性研究结果均提示局部治疗可降低患者死亡风险，使患者获益，但回顾性研究存在选择性偏倚。而前瞻性研究如MF07-01研究、TBCRC013研究、TATA研究、ABCSG-28 POSYTIVE研究以及ECOG2108研究均为阴性结果，甚至在生活质量评估方面局部治疗也没有优势^[2-4]。这些研究对于寡转移局部治疗证据的帮助非常有限，首先，这些研究入组寡转移的样本量有限，TATA研究入组寡转移（转移数目≤3）仅占25%，ECOG2108研究更低为16.3%，而MF07-01研究和ABCSG-28 POSYTIVE研究寡转移占比不详。其次，这些研究在随机前是否需要全身治疗并不统一。

最后，这些研究均是数年前进行，其全身治疗方案并不能代表目前的临床实践标准。虽然缺乏证据，但在2023年st gallen大会中关于寡转移局部治疗的投票结果提示越来越多的临床医生对于高度选择的患者倾向手术或放疗等局部治疗。本例患者在内分泌治疗长期有效的情况下接受了原发灶的根治性手术，并继续给予内分泌治疗，控制时长长达1年余，取得了不错的治疗效果，也提示对于HR阳性/HER2阴性、对全身治疗反应良好仅骨转移的这部分患者，局部治疗或可成为一种选择。

另外，该病例需要进一步讨论的问题是当CDK4/6抑制剂进展后应该如何选择后续的治疗方案。目前随着CDK4/6抑制剂广泛进入临床实践，并纳入中国医保，越来越多的晚期患者在一线/二线使用了CDK4/6抑制剂，甚至根据MonarchE研究^[5]和NATALEE研究^[6]，未来在早期高危患者中使用的CDK4/6抑制剂的比率也将越来越多。但目前2023年版CSCO指南中对于这个问题的I级推荐仍是空白。

在临床实践中，后CDK4/6i大致可以归类为三种治疗方案选择。第一是CDK4/6抑制剂跨线治疗。TRINITI研究探索了既往palbociclib进展后再次使用ribociclib联合依西美坦和依维莫司的临床研究结果显示，24周的CBR为41.1%（95%CI 31.1-51.6%），总体人群的中位PFS达5.7个月^[6]。Seth A Wander等一项CDK4/6抑制剂进展后使用abemaciclib的多中心、回顾性队列研究结果提示在CDK4/6抑制剂治疗进展后继续接受阿贝西利，中位PFS5.3个月，中位总OS为17.2个月，与MONARCH-1研究的结果相似^[7]。2022年ASCO会议上公布的MAINTAIN研究提示在 CDK4/6 抑制剂治疗进展后选用 Ribociclib+内分泌治疗的 PFS（5.2 个月）相比安慰剂+内分泌治疗（2.76 个月）显著改善，虽然PFS有延长，但确实不尽如人意。第二是更换为其他靶向治疗联合内分泌。SOLAR-1 研究显示在具有 PI3K 突变的患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisib+氟维司群治疗组中位 PFS 显著改善（5.7 个月vs. 11.0 个月），但SOLAR-1中入组的 CDK4/6 抑制剂经治患者仅有 6%^[8]。BYLieve研究则是全部纳入CDK4/6抑制剂进展后的患者，alpelisib联合氟维司群组6个月OS率为50.4%，中位PFS达到8.0个月，显著优于氟维司群单药治疗的3.5个月^[9]，但该研究仅为II期研究，且主要研究终点并非PFS或OS。EMERALD研究结果在2022年SABCS报道CDK4/6i经治的ER+/HER2-转移性乳腺癌中，与标准内分泌治疗相比，Elacestrant显著延长了患者无进展生存期 (PFS)，且安全性可控。但不论是alpelisib还是Elacestrant目前在中国均不可及。西达本胺是HDAC抑制剂，真实世界研究显示西达本胺治疗经 CDK4/6 抑制剂治疗后进展的患者 PFS 仍可达到 5.1 个月^[10]，表明 HDAC 抑制剂在 CDK4/6 抑制剂后的治疗仍然可以发挥其作用，加上西达本胺在中国较好的可及性，或成为CDK4/6 抑制剂失败后更优选择。第三是新型ADC药物。TROPiCS-02研究入组患者既往均接受过CDK4/6i治疗，戈沙妥珠单抗组具有更高PFS（5.5m vs 4.0m），ESMO会议公布了第二次中期OS分期显示两组中位OS均在显著差异（14.4 vs 11.2m，p=0.020）^[11]。DESTINY-Breast04研究显示与化疗相比，DS8201a显著改善了HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的PFS（5.4个月vs. 10.1个月）^[12]。但以上两个研究均入组既往在转移阶段接收过化疗的患者，且DESTINY-Breast04要求HER-2为低表达，不符合该例患者的情况。目前仍在进行的DESTINY-Breast06研究则入组既往未使用过化疗的患者，并且入组部分HER2表达为extra low的患者，期待该研究结果数据为患者带来更多治疗选择。

参考文献

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[12] MODI S, JACOT W, YAMASHITA T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2022, 387(1): 9-20.

病例提供

韩忠华教授

福建医科大学附属协和医院

乳腺外科副主任医师

医学博士，副教授，硕士研究生导师

海峡两岸医药卫生交流协会委员

海峡肿瘤防治科技交流协会委员

福建省抗癌协会肿瘤科普委员会委员

福建省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员

福建省抗癌协会肿瘤康复委员会青年委员会委员

福建省医学会科学普及分会委员青年委员

病例点评

林舜国教授

福建医科大学附属协和医院

乳腺外科主任医师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第五、六、七届委员

中国医师协会临床精准医疗专委会乳腺癌分会委员

海峽两岸医药卫生交流协会乳腺专业委员会执行主任委员

福建医学会外科分会乳腺专业组副组长

福建中医药学会乳腺病分会副主任委员

福建医学会科学普及分会副主任委员

又一大三甲发布医药代表接待管理办法

实行预约制，保证医药信息交流活动的正常规范的开展，陆续有大三甲发布医药代表接待管理办法。

本周，据 MRCLUB 网友反馈，山东省立医院已于 8 月 25 日发布《医药代表接待管理规定(试行)》，按照公开透明、行为规范、管理有序的原则，根据来访目的实行分类管理，参照“定时定点定人”“有预约有流程有记录”(“三定”“三有”)的方式，结合工作实际合理安排接待工作。

在增加工作透明度的基础上，建立医院与药品器械生产经销企业之间信息与技术交流的正常渠道是应该的，山东省立医院的这份管理办法说明，是参照“定时定点定人”“有预约有流程有记录”(“三定”“三有”)的方式，结合工作实际合理安排接待工作。

三定三有的管理方式此前被上海、天津多家知名大型医院采用，也常见于后续的一些省份卫健委或医院的医药代表接待管理制度中（各地详情可参考 MRCLUB 历史消息，均有相应分享）。

据《山东省医药代表接待管理规定(试行)》，部门职责如下：

药学部、医学工程管理办公室：负责医药代表的预约、备案登记和接待管理，做好接待记录；
纪委、行风建设办公室：负责对制度执行情况和相关人员行为规范进行监督检查，对违规人员进行处罚和约谈；
保卫部：负责监控医药代表在院内的行为活动，对违规出入医院的医药代表实施管控；
试验机构办公室：负责临床试验项目审核对接及相关工作人员备案登记和接待管理；
相关职能部门、临床医技科室：负责管理本部门/科室工作人员行为规范，加强教育监督，禁止违规接触；

医药代表接待实行预约制，一般需至少提前一天(提前24小时)向药学部或医学工程管理办公室提出预约申请提交代表姓名、联系电话、来访日期、企业名称以及介绍内容等，见《医药代表来院预约登记表》，由药学部和医学工程管理办公室根据实际情况决定是否安排人员接待。

预约成功后，医药代表携带本人身份证及相关资料在规定时间到指定地点接受接待。药品、设备和医用耗材供货、对账、维保人员以及临床试验项目工作人员不需预约。其他特殊情况根据实际酌情安排。

当然，如前所述，是分类按固定时间来接待的，比如开展有关药品信息介绍等信息交流的医药代表；开展医疗设备、医用耗材产品介绍等信息交流的器械代表；开展学术推广、技术指导和项目合作的医药代表，不同类型的厂家代表都有相应的时间安排。

而且，有一点比其他地方的规定要合理，接待频次可根据预约和实际情况适当增加调整。药品、医疗设备、医用耗材供货、对账和维保人员直接到药品仓库和医工办相应办公室由相关人员接待。

当然了，备案是预约的前提，《管理规定》说明，与该院有业务往来的药械生产经营企业或其代理机构应主动向医院药学部或医学工程管理办公室登记备案企业医药代表相关信息，见《医药代表登记备案和诚信档案表》。

医药代表如有变更，需在 30 天内完成备案和信息注销医药代表首次预约时同时给予备案登记。

违规拜访也有相应的惩戒，据《管理规定》，医药代表违规擅自在医疗重点区域活动的，第一次发现给予警告，第二次发现约谈涉事药品器械生产经营企业或其代理机构，第三次发现将该企业及其医药代表纳入医院“黑名单”，停止使用其代理的药品、器械产品 3 个月，禁止该医药代表进入医院。一旦发现有违规行为，均记入企业及医药代表诚信档案。

你们那里有新的规定了吗？欢迎分享~

来源：医药代表

作者：MRCLUB

两款CAR-T疗法上半年业绩出炉，医保能否解决百万价格难题

随着上半年半年报陆续公布，国内“抗癌神药”CAR-T疗法的销售情况也相继披露，价格依然是这款“百万一针”产品的待解难题。

CAR-T疗法属于细胞免疫疗法，是在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法。简单来说，就是利用人体免疫细胞抗癌，有“抗癌神药”之称，目前国内有三款产品获批。

国内获批的三款CAR-T销售情况如何？

复星医药合营公司复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）是国内首个获批上市的 CAR-T 细胞治疗产品，首个获批适应证为治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。8月29日，复星医药半年报披露，截至报告期末，阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者，备案的治疗中心覆盖全国超25个省市、数量超过140家。

两款CAR-T疗法上半年业绩出炉，医保能否解决百万价格难题

接受阿基仑赛注射液使用培训和认证的部分医疗机构名单

来源：复星凯特官网

2022年报中，复星医药曾提到，截至2023年1月末，阿基仑赛注射液已治疗近300位复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。也就是说，上半年5个月左右的时间，阿基仑赛注射液使用患者增加约200位。

今年6月，阿基仑赛注射液在中国境内新增获批二线适应证，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤。复星医药董事长吴以芳在8月30日的媒体沟通会上提到，从6月份批准新适应证后，7月和8月两个月的患者总数明显上升，“大幅度上升。”

第二款CAR-T疗法是药明巨诺（02126.HK）的瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达），该产品也已获国家药监局批准两项适应证，包括治疗成人患者的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）及r/r滤泡性淋巴瘤（FL）。

8月29日，药明巨诺也公布了上半年业绩，上半年收入增加32.9%至0.877万元，增长主要是由于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）持续商业化。截至2023年6月30日止六个月，药明巨诺已开具94张倍诺达处方，完成85例回输。此外，截至2023年6月30日，药明巨诺还为中国118家医院完成了评估及培训，并认证这些医院合资格使用其CAR-T产品。

两款CAR-T疗法上半年业绩出炉，医保能否解决百万价格难题

接受瑞基奥仑赛注射液使用培训和通过认证的医疗机构部分名单

来源：药明巨诺官网

此前2022年报显示，药明巨诺全年开具了165张倍诺达处方，为r/r LBCL患者完成了141例的回输。这意味着，药明巨诺今年上半年开出的CAR-T处方量已超去年全年的6成。

国内第三款获批的CAR-T疗法是信达生物（1801.HK）与驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液。6月30日晚间，国家药监局官网公示，这款靶向BCMA的CAR-T产品已获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。由于获批时间，信达生物与驯鹿生物的CAR-T产品在今年上半年并未产生业绩。

百万一针的CAR-T能否进入医保？

作为一款个性化、定制化的疗法，目前国内已经上市的三款CAR-T疗法价格均在百万级别，价格始终是解决该疗法可及性的一个难题。

在八月初召开的第三届中国淋巴瘤病友大会期间，一位接受过CAR-T治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者告诉澎湃新闻记者，由于有家里人的支持，加上自己经过治疗病情得到很大的缓解，“以前需要定期化疗，现在轻松得就像换了一个人一样”，百万级别的费用对自己的家庭来说是值得的，但对于更多家庭来说，费用确实是一个很大的阻碍。

上海市同济医院血液科主任医师李萍教授在上述大会期间接受澎湃新闻记者采访时介绍，同济医院从2015年开始就开展了CAR-T疗法的临床，目前临床研究加商业化使用CAR-T的患者大约有千例，其中她所在的中心使用获批CAR-T产品的有几十例。

“现在对于部分淋巴瘤患者来说，CAR-T疗法的长期缓解率在30%左右，也就是说，三分之一的患者可能通过CAR-T实现临床治愈。”李萍向澎湃新闻记者介绍，目前CAR-T疗法的适应证还有限，但由于有临床治愈的希望，咨询的人数并不少。站在临床医生角度，面对患者的咨询也会从经济角度给出建议：如果患者家庭经济条件较好，会建议使用市场上的CAR-T疗法。如果经济条件有限，可能会选择其他的治疗手段或看是否满足参与一些CAR-T疗法的临床研究项目。

如何解决CAR-T疗法这种“抗癌神药”的高价问题？实际上，近两年，CAR-T疗法均曾进入当年国家医保局的医保目录调整初审名单，但最终并未进入医保。近期公布的2023年医保目录调整初审名单再次出现复星凯特和药明巨诺的两款产品。

两款CAR-T疗法上半年业绩出炉，医保能否解决百万价格难题

两款CAR-T产品进入今年的医保目录初审名单

CAR-T疗法是否能顺利通过医保谈判进入医保目录，是否能实现降价？8月30日的复星医药中期业绩媒体交流会上，复星医药董事长吴以芳表示，对于CAR-T疗法进医保，复星医药很期待，也在和国家医保局沟通，但对于今年有多大把握进医保，现在还没有任何确定的消息，“我觉得我们都在努力着。”

CAR-T疗法支付难题需多种方式共同解决

除了寄希望于国家医保，惠民保、商业保险等是目前解决CAR-T疗法高额治疗费用的重要方式。

复星医药在半年报中介绍，截至报告期末，阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者，被纳入超过90款省市惠民保和超过60项商业保险。

药明巨诺在半年报中提到，截至2023年6月30日，其CAR-T疗法已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划。截至2023年6月30日止六个月，85名已回输公司产品的患者中有42名患者获得保险补偿，赔付比例为38%至100%。

医疗创新支付服务提供商镁信健康大客户总监汤容也曾向澎湃新闻记者表示，在医药行业，像CAR-T疗法这样昂贵的药物并非孤例，这类产品都会面临支付难题。对于这种特别高价的高值产品来说，通常无法通过单一的支付方式来解决，而是需要多种支付手段一起去打配合，做多层次的保障，去降低其治疗负担。从患者自费到多地惠民保将CAR-T纳入报销目录，再到多种商业保险纳入，CAR-T疗法的支付方式越来越多元，可及性不断得到改善。

就CAR-T疗法的支付问题，综合医疗服务平台圆心科技集团相关负责人此前曾向澎湃新闻记者表示，百万一针的CAR-T疗法，目前走得最多的是各地的惠民保，实际上，包括商业保险、慈善捐助，以及各地针对低保家庭的民政捐助、地方的大病医保扶持等多种支付手段也能发挥一定的作用，但一个关键问题是，很多患者或家属无法清楚了解这些方式。

“假设上海某医院有多层次医疗保障窗口，一个买了沪惠保的患者，出院的时候把单子交给窗口，核对后就可以理赔，如果患者符合低保或慈善捐助，也可以直接划掉一部分费用，其他该自费的就自费。” 上述负责人表示，目前相关部门正在推动商业型多层次医疗保障，当越来越多的医院加入其中，便有望进一步解决CAR-T疗法等高价药物的支付难题。

来源：澎湃新闻

作者：李潇潇杨雨婷

【好西例】HDACi西达本胺+氟维司群用于一线CDK4/6i进展后病例分享

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

图1. 2020-4右乳病灶CT

图2. 2020-4胸部CT肺窗

图3. 2020-4胸部CT纵隔窗

图4. 一线治疗期间，肺转移灶CT和右乳病灶MRI评估

图5. 二线治疗后，右乳和肺部病灶首次评估SD

图6. 2022-9-22，右乳病灶和肺部病灶的影像评估

图7. 2023-1-12，右乳病灶和肺部病灶的影像评估

图8. 2023-4-28，右乳病灶和肺部病灶的影像评估

图9. 二线西达本胺+氟维司群治疗中，中性粒细胞和

血小板计数变化趋势

图10. HDAC抑制剂诱导ER/PR表达，克服耐药

图11. 西达本胺真实世界研究，CDK4/6抑制剂耐药后患者的PFS

参考文献

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[13]. Twelves, C., et al. BMC Cancer, 2020. 20(1): p. 53.

[14]. 西达本胺不良反应管理中国专家共识（2021年版）

唯择®（阿贝西利片）扩展适应症在华获批，惠及更多高危早期乳腺癌患者

上海2023年9月4日 /美通社/

礼来制药近日宣布，唯择®（阿贝西利片）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准扩展适应症，联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。

唯择®（阿贝西利片）于2021年12月获批早期乳腺癌适应症，成为国内首个且唯一被批准用于早期乳腺癌高危患者的CDK4 & 6抑制剂。既往研究显示经过单独内分泌治疗后，仍有约30%的高危患者会复发[1]，从而进展为无法治愈的转移性疾病，其5年复发风险是其他非高危患者3倍[2]。此次扩展后的适应症适用于monarchE研究纳入的高危人群，即临床病理特征≥4个阳性淋巴结，或1-3个阳性淋巴结且同时具有至少以下一项：肿瘤大小≥5cm、组织学3级或Ki-67≥20%[3]。此次适应症扩展标志着唯择®（阿贝西利片）联合内分泌治疗方案适用人群的进一步扩大，将惠及更多HR+、HER2-的高危早期乳腺癌患者。

此次扩展适应症的获批是基于monarchE研究的4年数据。monarchE研究是一项全球随机多中心III期临床研究，共在38个国家603个中心入组了5637例患者，其中包括501例中国患者[4]，旨在验证唯择®（阿贝西利片）联合内分泌治疗相较单独内分泌治疗对于HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的疗效和安全性。monarchE研究最新结果显示，早期乳腺癌高危患者术后接受内分泌治疗联合唯择®（阿贝西利片）2年，与单独内分泌治疗相比，在无浸润性疾病生存（IDFS）和无远处复发生存（DRFS）方面表现出具有临床意义的显著改善和持续获益[5]。在中国早期乳腺癌患者中观察到的阿贝西利疗效和安全性特征与在全球人群一致，且安全谱与在中国晚期乳腺癌临床研究中所观察到的一致[6],[7]。

礼来中国总裁兼总经理贝栎铭先生表示："非常高兴看到唯择®（阿贝西利片）扩展适应症在中国获批。在中国上市两年多，唯择®（阿贝西利片）已经惠及超过数万的中国乳腺癌群体。目前，唯择®（阿贝西利片）已经成为惠及最多中国乳腺癌群体的CDK4 & 6抑制剂[8]。此次扩展适应症的获批，将造福更多中国高危早期乳腺癌群体，助力降低复发风险，帮助她们重拾美好生活的希望。肿瘤是礼来的核心治疗领域之一，作为全球医疗健康行业的领导者，礼来也将继续在肿瘤领域开疆拓土，加速创新药物的引进并积极推动创新药物可及，以满足中国百姓的医疗需求，助力‘健康中国2030'愿景。"

礼来全球高级副总裁，礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士表示："近年来，越来越多的中国学者领衔国际多中心研究，既为全球研发贡献中国力量，也加快了全球创新疗法进入中国的步伐，monarchE研究就是非常好的见证。非常高兴看到唯择®（阿贝西利片）扩展适应症在中国获批，monarchE研究证实了阿贝西利在降低早期乳腺癌复发风险方面的巨大潜力，将惠及更多HR+、HER2-的高危早期乳腺癌群体。未来，我们将继续在肿瘤领域持续创新探索，不断突破科学边界，为中国百姓带来更多改变生命的治疗方案。"

薛胜利教授：西达本胺联合方案(VAC)治疗新诊断不适合或拒绝强化疗AML-M5患者一个治疗周期治疗CRc率达92.3%

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

由于急性髓细胞白血病（AML）的长期预后不理想，因此需要更有效的靶向治疗和新的联合治疗方案。近日，东南大学附属中大医院葛峥教授团队在国际知名学术杂志Experimental Hematology & Oncology发表文章Synergistic effect of HDAC inhibitor Chidamide with Cladribine on cell cycle arrest and apoptosis by targeting HDAC2/c-Myc/RCC1 axis in acute myeloid leukemia，通过临床前研究，为AML的治疗提供了一种潜在的高效治疗方案——西达本胺联合克拉屈滨方案，有望为AML的治疗带来突破。

背景

急性髓系白血病（AML）是一组异质性恶性血液病，其前体细胞自我更新、增殖能力增强，分化能力下降，目前AML领域新药/新方案进展较为缓慢，标准的3+7诱导方案后，即便达到完全缓解（CR）、仍有超过50%的患者最终会复发。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一组表观遗传调节剂，已被证明在AML中具有抗白血病作用。西达本胺（CHI）是一种新的亚型选择性HDACi，可以在低浓度下选择性抑制I类（HDAC1、2和3）和IIb类（HDAC10） HDAC的活性，已被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤。据报道，在AML中，CHI可以单独或与其他药物联合抑制细胞增殖，诱导G0/G1阻滞，增加细胞凋亡和化学敏感性。

克拉屈滨（CLA）是一种嘌呤核苷抗代谢类似物，通过嘌呤核苷补救途径代谢。CLA三磷酸（CLA的磷酸化代谢产物）结合到DNA中，导致DNA单链断裂，并引发细胞凋亡，被开发用于治疗血液恶性肿瘤。

结果

西达本胺抑制急性髓细胞性白血病细胞的增殖

用不同剂量的CHI处理AML细胞系U937、THP-1和MV4-11，结果显示CHI以剂量和时间依赖的方式抑制细胞活力。与对照组相比，CHI显著增加U937细胞中G0/G1期的百分比（对照组:39.04±0.85%对CHI 4μm:83.79±0.85%，p < 0.001与CHI 8 μM相比:91.44±0.65%，p < 0.001与CHI 16 μM相比:96.85±0.88%，p < 0.001），在THP-1和MV4-11细胞中也观察到类似的结果；另外，与对照组相比，CHI处理以剂量依赖性方式显著增加了AML细胞的凋亡率。

西达本胺联合克拉屈滨对AML细胞的协同作用

与单一药物对照相比，CHI联合克拉屈滨（CLA）对来自健康供者的PBMC的毒性作用没有显著增强；与单一药物或DMSO对照相比，CHI联合CLA显著抑制了AML细胞的增殖。CompuSyn分析显示该组合对AML细胞的增殖抑制具有协同作用。

西达本胺联合克拉屈滨诱导AML细胞周期阻滞效应

与单一药物对照相比，CHI联合CLA显著增加了U937、THP-1和MV4-11中的G0/ G1期阻滞。定量数据显示，与DMSO对照相比，在U937（对照:46.79±0.43% vs. 62.27±0.88%，p < 0.001）、MV4-11（60.20±1.39% vs. 63.17±0.24%，p < 0.001）中，CLA在低剂量（0.02 μM）下显著诱导G0/G1期阻滞，但在THP-1细胞系中不诱导（49.95±0.52%）。WB进一步结果显示，与单一药物对照相比，CHI联合CLA显著增加了关键的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族成员p21 Waf1/Cip1蛋白的水平，但是降低了G1向S细胞期进展的限速途径因子CDK2和细胞周期蛋白E2。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

西达本胺联合克拉屈滨诱导急性髓系白血病细胞凋亡

与单一药物对照相比，CHI联合CLA显著增加了THP-1（60.37±2.36%对28.24±0.39%，p < 0.01）、U937（21.29±0.66%对6.25±0.56%，p < 0.001）和MV4-11（17.43±0.26%对9.89±1.62%，p < 0.001）中的细胞凋亡，WB数据进一步显示该组合显著增加了凋亡相关蛋白（caspase-9、caspase-3和PARP）的表达。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

HDAC2与c-Myc相互作用，并作为AML患者的一个预后因素

通过转录组分析，发现c-Myc是联合治疗方案中的关键分子。与单一药物对照相比，CHI联合CLA显著抑制了AML细胞中的c-MYC表达，并且c-MYC敲低显著增加了U937细胞对该组合的敏感性。

co-IP分析结果显示，HDAC2可以在U937、THP1和MV4-11细胞中免疫沉淀c-Myc，而HDAC1不能。

RT-qPCR检测发现HDAC2在AML患者中高表达。进一步将入组的AML患者分为HDAC2 high组（最高25%，n = 20）和HDAC2 low组（最低75%，n = 57）。HDAC2 high组患者中-5/5q的比例远高于HDAC2 low组（20% vs. 3.5%，p < 0.05）。存活曲线显示，高表达HDAC2的患者，总存活率（OS）以及无复发存活率（RFS）更短，提示HDAC2高表达与不良预后相关。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

c-Myc下游效应基因RCC1高表达提示AML患者预后不良

通过分析造血干细胞和祖细胞的ChIP-seq数据，发现RCC1与c-MYC正相关。根据mRNA强度将AML患者分为RCC 1 high组（最高25%，n = 20）和RCC 1 low组（最低75%，n = 57）。诊断时，RCC 1 high组的骨髓原始细胞比RCC 1 low组高得多[72.4%（12.4–96.0） vs. 43%（6.05–94.8），p < 0.05]；诱导治疗后，RCC 1 high组的CR率显著低于RCC 1 low组（55.0%比84.2%，p < 0.05）；根据2017年ELA风险分层，RCC 1 high组的不良队列比例明显高于RCC 1 low组（70.0% vs. 33.3%，p < 0.05）；另外，RCC 1 high组中KMT2A重排（20.0% vs. 3.5%，p < 0.05）和复杂核型（37.5% vs. 5.4%，p < 0.05）的发生率显著更高。

存活曲线显示，与具有低RCC1的患者相比，具有高RCC1的患者与较短的OS显著相关，RFS也有类似但不显著的趋势。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

西达本胺联合克拉屈滨通过靶向c-Myc/RCC1信号发挥抗AML作用

与shCTL相比，c-MYC敲除显著降低了U937细胞系中的RCC1 mRNA水平。与DMSO对照以及单一药物相比，CHI联合CLA显著下调RCC1。通过JASPAR在线工具显示，c-Myc与RCC1的启动子显著结合，并且与单一药物对照相比，西达本胺联合方案显著降低了RCC1的启动子区域中的c-Myc结合。这些数据证实了RCC1是急性髓细胞白血病中c-Myc的下游效应子。

总之，这些数据表明CHI联合CLA通过靶向AML细胞中的c-Myc/RCC1信号传导来发挥其抗白血病作用。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

西达本胺联合克拉屈滨对AML患者细胞生长停滞和凋亡的协同作用

在AML1-ETO融合、c-KIT突变、MLL-AF6融合、FLT3-ITD突变的AML患者和具有复杂核型的CMML-BP患者细胞实验证实，CHI联合CLA显著抑制了细胞生长并诱导原代细胞凋亡，并且CompuSyn分析显示该组合具有协同效应。

葛峥教授：西达本胺联合克拉屈滨，有望为AML治疗带来突破！

结论

研究表明，西达本胺联合克拉屈滨通过靶向AML细胞中的HDAC2/c-Myc/RCC1信号传导，在细胞增殖停滞、细胞凋亡和细胞周期停滞方面具有协同效应。此研究结果为正在进行的关于西达本胺联合克拉屈滨治疗AML患者的临床试验（临床试验ID: NCT05330364）提供了临床前证据。

专家简介

葛峥教授

东南大学附属中大医院

东南大学血液病研究所所长

东南大学附属中大医院血液科科主任

江苏省医学会血液学分会副主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会副会长

江苏省研究型医院学会白血病和MDS专委会主任委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤中国MDS和MPN工作组专家委员
中国老年医学会血液学分会委员

中华中医药学会血液病分会常委委员

中国中西医结合学会血液学分会委员

南京医学会血液病分会副主任委员

东南大学血液病国际合作实验室主任

瑞典卡罗林斯卡医学院博士，美国宾夕法尼亚州立大学医学院兼职副教授

江苏省“333高层次人才工程”中青年领军人才

ISAPS最新全球调查报告显示全球美容外科手术呈上升趋势

手术和非手术外科处理总量增长了11.2%

新泽西州蒙罗亚尔2023年9月2日 /美通社/

国际美容整形外科学会(ISAPS)本周在ISAPS Olympiad Athens World 2023大会上发布了其美容/整形手术的年度全球调查结果，来自90个国家/地区的1000多名与会者汇聚一堂，共同探讨最新的科学研究、创新和技术，以提高美容整形手术中的患者安全。

该报告显示，2022年整形外科医生实施的手术总体增长了11.2%，全球共进行了1490多万例外科手术和1880万例非手术外科处理。

要点

报告显示美容手术持续增长，在过去四年中，共增长了41.3%。

自上次调查以来，手术和非手术外科处理均出现增长（分别为16.7%和7.2%），非手术外科处理在过去四年中取得了57.8%的显著增长。

美容手术

与2021年一样，抽脂术是2022年最常见的外科手术，手术次数超过230万次，增长了21.1%。排名前五的外科手术是抽脂术、隆胸术、眼睑手术、腹部整形术和乳房提升术，在前五名中，隆胸术取代了鼻部整形术。最受欢迎的非手术外科处理包括肉毒杆菌毒素、玻尿酸、脱毛、化学换肤和非手术减脂。化学换肤取代非手术皮肤紧致进入前五名。

隆胸术仍然是女性最常见的外科手术，手术数量为220万例，与2021年相比，大幅增长了29%。与前一年相比，所有乳房手术都有显著增长，乳房手术超过440万次，增长了25%。

丰臀术在外科手术中数量增幅最大，达820762例，增幅为56.8%。总体而言，身体和四肢手术增长了25.3%。面部和头部手术仍然是最受欢迎的手术，但由于眼睑手术、鼻部整形术和唇部整形/口周手术等最常见手术略有减少，因此只略微增长了4.3%。吸脂术已取代眼睑手术，成为男性中最流行的外科手术。

阿斯利康神经纤维瘤病治疗药物科赛优®在中国上市

上海2023年9月1日 /美通社/ — 今日，阿斯利康在神经纤维瘤病领域首个创新药物科赛优®（英文商品名：Koselugo，通用名：硫酸氢司美替尼胶囊）正式上市，惠及3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

神经纤维瘤病（NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，在其三种主要分型中NF1约占98%[1]。中国暂无NF1流行病学数据，推算发病率为5/1,000,000[2]。其中，约有30%-50%的NF1患者会出现丛状神经纤维瘤（NF1-PN）[3-5]。作为累及全身多系统的慢性综合征，NF1-PN会造成毁容、疼痛、功能障碍、终生认知障碍等[6-10]，患儿较一般人群引发恶性肿瘤及心脏疾病风险高达13%，生存年限平均减少15年[11-14]。

在司美替尼出现前，NF1主要的治疗方案包括手术切除、外科整形等[15]，但90% 的NF1-PN无法通过手术治疗或完全切除，且复发率高[1]。

上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长、整复外科主任李青峰表示：“I型神经纤维瘤病累及全身多系统，可导致疼痛、残疾、认知功能障碍及恶变。我们非常高兴能够看到司美替尼正式应用于临床，作为中国首个获批的NF1领域治疗药物，司美替尼有望帮助更多患儿迎来更好的生活。”

深圳市泡泡家园神经纤维瘤病关爱中心负责人王芳表示：“作为一种罕见的、进行性的遗传性疾病，NF1因反复发作及严重的并发症给患者及其家庭带来了沉重的身心负担。期待在创新药物的帮助下，NF1患者可以控制疾病进展，并与其照护者尽早回归正常生活。”

阿斯利康全球执行副总裁，国际业务及中国总裁王磊表示：“我们深刻洞悉并理解中国NF1患者及罕见病群体所面临的困境，也非常自豪能为中国 NF1 患儿带来首个药物治疗方案，帮助患者实现有希望、高质量及有尊严的生活。阿斯利康凭借领先的科学创新实力和在罕见病领域的前瞻性布局，将持续加速引入罕见病创新药品，协同各方合作伙伴推动药物可及，支持建设健全罕见病诊疗生态体系，造福中国罕见病患者。”

截至目前，司美替尼已在美国、欧盟、日本等国家获批用于治疗伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者。

方建培教授：“国药之光”西达本胺，突破T-ALL患儿维持治疗的瓶颈

近期，中山大学孙逸仙纪念医院方建培教授团队在国际知名学术杂志Frotiers in Medicine发表文章Chidamide as maintenance after chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation in 27 children with T-cell lymphoblastic leukemia: A real-world prospective study，初步评估了西达本胺联合化疗或造血干细胞移植维持治疗儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的有效性和安全性，这是首个西达本胺在儿童T-ALL真实世界的研究，翻开了西达本胺治疗儿童血液肿瘤的新篇章。

方建培教授：“国药之光”西达本胺，突破T-ALL患儿维持治疗的瓶颈

背景

T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)约占儿童所有病例的12-15%。儿童T-ALL的长期总存活率(OS)约为80-85%，但是，无论是强化疗还是造血干细胞移植（HSCT），患儿的高复发率仍不容小觑，新的维持治疗策略迫在眉睫。

研究表明，组蛋白去乙酰酶(HDAC)在儿童T-ALL中的高表达与预后不良有关，提示HDAC抑制剂(HDACis)可用于治疗T-ALL。HDACis西达本胺在我国已被批准用于治疗复发和难治性外周T细胞淋巴瘤，并已被FDA批准进行临床研究。西达本胺联合化疗已被证明对成人和青少年的复发难治性（R/R）T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病有效，且不会显著增加化疗的不良反应。

方法

研究共纳入27例初诊的T-ALL患儿，经过7天的泼尼松试验和地塞米松等四药诱导方案，根据早期治疗的反应将T-ALL患者分为中危组（IR）和高危组（HR）。

T-ALL的治疗方案以ALL-IC-BFM 2002 为基础，在传统BFM方案诱导治疗的基础上加用1000 mg/m²环磷酰胺(CTX)；T-ALL的移植预处理方案为清髓性方案；接受全相合同胞外周血干细胞(PBSC)移植者推荐全身放射治疗(TBI)。T-ALL维持治疗或HSCT后4~8周开始联用西达本胺（0.5mg/kg，每4天1次），疗程2年。

结果

27例T-ALL患儿，其中12例接受造血干细胞移植，15例在化疗缓解后的维持治疗期间联用西达本胺；18例患儿（66.7%）为HR。中位随访时间为37.8个月(9.5~67.9个月)。

截至观察时点，服用西达本胺的患儿中有25例持续缓解。随访36个月末，总体OS率为94.1%，EFS率为95.2%。在IR组中，西达本胺的OS率和EFS率均为100%；HR组中，西达本胺的OS率为90.9%，EFS率为92.9%。

12例接受HSCT移植的T-ALL患儿，术后36个月的总生存率和无事件生存率分别为83.33%和85.7%，存活患儿的中位随访期为27.8个月(9.5~64.2个月)。

方建培教授：“国药之光”西达本胺，突破T-ALL患儿维持治疗的瓶颈