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糖尿病合并代谢性疾病治疗：各个击破，还是一箭多雕？

胰岛素抵抗（IR）是 T2DM、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合症、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等多种慢性代谢相关性疾病的「共同土壤」^[1]。临床上，2 型糖尿病（T2DM）与肥胖症、血脂异常、非酒精性脂肪肝等其他代谢性疾病共病十分常见。

因此，过去在制定治疗方案时，医生们常会面临一个选择，是针对不同疾病采取对应治疗方案各个击破，还是针对 IR 采取「一箭多雕」的治疗方法？

随着中国原创性 1 类降糖新药过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠面世，这一选择难题，被悄然打破。

本文将分享两个分别来自哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科刘殿新教授和开滦总医院内分泌科王彩宁教授的真实典型病例，还原其诊治过程，给 2 型糖尿病的临床诊疗治疗带来了新思路！更有来自同济大学附属东方医院冯波教授的精华点评，不容错过。一起来看看。

病例

刘殿新教授

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科

患者，女性，46 岁。此次因「发现血糖升高半年，血糖不佳 1 周」就诊。

就诊前降糖方案：

二甲双胍 1,500 mg/d 治疗。一月前自行停药。

病例分析：

基线血糖高：空腹血糖（FPG）15.8 mmol/L，餐后 2 小时血糖（2hPG）19.3 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA_1c）11.2%。

肥胖伴有 IR：身高 162 cm，体重 76 kg，体质指数（BMI）28.9 kg/m²，腰围 91 cm，臀围 90 cm，提示合并肥胖；空腹血清胰岛素 25.30 μU/mL（4.03～23.46 μU/mL），空腹 C 肽 4.66 ng/ml（0.929～3.73 ng/ml），提示合并高胰岛素血症和 IR。

合并并发症或合并症：尿常规示尿糖（4＋）、酮体（1+），提示合并糖尿病酮症；血脂示总胆固醇（TC）6.60 mmol/L，甘油三酯（TG）3.4 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.68 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.89 mmol/L，提示合并血脂异常；血尿酸示 454.80 μmol/L，提示合并高尿酸血症；肝胆脾彩超示脂肪肝。

住院期间及出院后降糖方案调整：

在生活方式干预的基础上，给予胰岛素泵强化二甲双胍治疗。治疗第 4 天，FPG 降至 8.9 mmol/L，2h PG 9～10 mmol/L，调整为基础-餐时胰岛素皮下注射，胰岛素总量达 53 U, 同时给予二甲双胍 0.5 g/次，每日 3 次，口服；治疗第 5 天，考虑患者胰岛素剂量大，IR 重，合并多种代谢性疾病，故加用西格列他钠 32 mg/次，每日 1 次，口服；治疗第 8 天，FPG 降至 5.8 mmol/L，2h PPG 9.0 mmol/L；治疗第 9 天，考虑患者 ASCVD 风险高，停用胰岛素，调整方案为司美格鲁肽 0.5 mg/次，每周 1 次；二甲双胍 0.5 g/次，每日 3 次，西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，并以此作为出院维持治疗方案。具体见表 1、表 2 为患者住院期间血脂变化。

表 1 患者住院期间降糖方案调整过程（单位：mmol/L）

表 2 患者住院期间血脂变化（单位：mmol/L）

出院后，患者随访（治疗 2 个月)结果见表 3、表 4：

表 3 患者治疗 2 个月后血糖监测情况（单位：mmol/L）

表 4 患者治疗 2 个月前后部分指标比较

诊疗体会：

患者为中年 T2DM 患者，合并血脂异常、脂肪肝等多种代谢性疾病，IR 重，经胰岛素强化、二甲双胍治疗及加用西格列他钠改善 IR 以后，调整为每周一次注射胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），联合西格列他钠和二甲双胍，使用简单，血糖控制良好，无低血糖发生，体重明显下降，血脂明显改善，生活质量得到提高，治疗满意度高。

病例

王彩宁教授

开滦总医院

患者，男，50 岁，此次因「多饮、多尿4年，加重伴头晕半年」就诊。

就诊前降糖方案：

二甲双胍缓释片 0.5 g/次，每日 1 次，达格列净 10 mg/次，每日 1 次，沙格列汀二甲双胍 1 片/次，每晚 1 次。

病例分析：

血糖控制未达标：HbA_1c 7.6%，血糖 10.22 mmol/L。

超重伴 IR：身高 171 cm，体重 73 kg，BMI 24 kg/m²；胰岛素释放试验示 2h 血清胰岛素水平达峰，3h 血清胰岛素仍不能恢复至空腹水平，提示 IR，详见表 5。

表 5 患者口服葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验结果

合并并发症/合并症：血脂：TG 3.51 mmol/L， HDL-C 0.9 mmol/L，TC 6 mmol/L，LDL-C 3.52 mmol/L，提示血脂异常；血尿酸 494 μmol/L，提示高尿酸血症；彩超示双侧颈内动脉及右侧椎动脉斑块形成、双下肢股动脉内膜粗糙伴斑块形成，提示糖尿病性周围血管病变；腹部超声示弥漫性脂肪肝；双下肢皮肤针刺觉减退，双足背动脉搏动减弱，提示糖尿病性周围神经病变。

血糖及血脂控制目标：

血糖控制目标为 FPG 4.4～6.1 mmol/L，2h PPG < 7.8 mmol/L，HbA_1c < 7%，血脂控制目标为 LDL-C < 2.6 mmol/L，TG < 1.7 mmol/L。

降糖方案调整：

考虑患者合并 ASCVD 危险因素（高脂血症），伴有 IR，因此给予患者二甲双胍缓释片 1 g/次，每日 1 次，口服；西格列他钠 48 mg /次，每日 1 次，口服；度拉糖肽 1.5 mg/次，每周 1 次，皮下注射，联合抗血小板、降脂药物。

治疗 1 个月后，随访指标见表 6：

表 6 患者治疗 1 个月随访结果

诊疗体会：

本例患者为中年男性，T2DM 病史 4 年，伴有 IR 及 ASCVD 危险因素。西格列他钠可直接改善 IR ，有效持久降低 T2DM 患者的 HbA_1c、FPG、2hPPG，同时能够调控血脂，整体安全性良好，联合二甲双胍、度拉糖肽治疗获得满意效果。

名家点评

临床上，由 IR 所引起的临床综合征称为胰岛素抵抗综合征（IRS），可分为两个临床类别^[1]。其中一个类别是由 X 综合征演变而来，为代谢综合征的同义词^[1]，其组分较多，包括高胰岛素血症、高血压、T2DM、血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝及肥胖等，IR 是 IRS 的共同病理生理基础，即共同土壤学说^[2]。IR 和代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的发生，成为 ASCVD 发生、发展的危险因素之一^[3]。

IR 是 T2DM 发生、发展的重要病理生理机制之一，T2DM 作为 IRS 的组分之一，常合并血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝及肥胖等 IRS 的其它组分，因此，T2DM 患者不仅需要关注血糖达标，同时也要改善糖、脂、能量等代谢异常，以更好地预防和治疗因长期高血糖及相关代谢异常所导致的全身靶器官并发症，提高患者生活质量，延长预期寿命。

在本篇报导中的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都合并体型超重/肥胖，以及 IR、高血糖、血脂代谢异常，高尿酸血症，并且都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点，并且均是 ASCVD 高危因素。

针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急，因此对于个疾病组分，除了常规给予降糖、降脂、抗血小板等对症治疗各个击破，都采用了以新型 PPAR 泛激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的治疗方案，可「一箭多雕」，治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善。

另外还有一个值得关注的是，本次报道的两个病例，均采用了二甲双胍 + 西格列他钠 + 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）的三联治疗方案。我们知道，理想的降糖方案应纠正 T2DM 发病机制的「八重奏」，兼具机制互补、有效降糖、安全性好等特点。从药物作用机制上，该三联方案对糖尿病的多重机制均有覆盖。二甲双胍可增加肌肉葡萄糖摄取及利用，并减少肝脏葡萄糖输出，改善外周 IR^[4]；PPAR 激动剂增强胰岛素敏感性，改善 IR；GLP-1RA 降糖的机制是通过激活 GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时也可减轻体重^[5]。因此，该三联方案在降糖、安全性和体重管理方面，具有明显优势。

前述治疗病例显示，新型的 PPAR 泛激动剂西格列他钠具备缓解 IR，全面改善糖、脂、能量代谢的作用，显示出良好的临床疗效和安全性^[6]。当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

* 本文内容仅限医疗卫生人士观看，所述案例具有个性，仅供学术讨论与参考，不作为任何个人进行诊断与治疗的直接或间接建议。

内容策划：杨琤韵
内容审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1368-1379.

[2]. 赵铁耘, 李秀钧. 胰岛素抵抗综合征[J]. 医师进修杂志, 2002, 25( 11 ): 1-3.

[3]. 马芳义,魏芳晶. 胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的关系研究进展[J]. 医学综述, 2010, 16(14):3.

[4].《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(06):619-630.

[5]. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.

[6]. Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferator activated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

老年糖尿病患者使用大剂量胰岛素、血糖仍控制不佳？原来病因在这里

老年 2 型糖尿病（T2DM）患者在进行胰岛素强化或基础胰岛素治疗时，控制饮食及运动规律，胰岛素强化剂量也增至 0.9 U/kg/d，或基础胰岛素剂量已超过 0.5 U/kg/d，血糖却仍难达标，该怎么办？还要继续加量胰岛素吗？

其实，这是胰岛素抵抗（IR）惹的祸。老年人普遍存在 IR，在老年 T2DM 患者的诊疗过程中需要重视这种情况^[1]。IR 不仅增加血糖控制的难度，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生也密切相关，还会促进糖尿病微血管并发症及肿瘤的发生^[1]，危害严重。

那么，对于此类老年 T2DM 患者，具体如何进行干预呢？此次沈阳市第七人民医院贾鹏教授和北京电力医院郝敏教授分享的典型病例的诊治过程，以及来自山东大学第二医院陈诗鸿教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。

病例一：沈阳市第七人民医院贾鹏教授

患者，男，63 岁。此次因「发现血糖升高 12 年，乏力伴手脚麻木 6 个月」就诊。

就诊前降糖方案：德谷胰岛素 30 U，每日 1 次注射，联合门冬胰岛素三餐前各 16 U 皮下注射；口服二甲双胍和阿卡波糖。用药不规律，血糖逐渐升高。

病例分析：

● 胰岛素剂量大，血糖控制差：患者体重 85 kg，胰岛素剂量为 78 U/d，即每天每公斤体重高达约 0.9 U，糖化血红蛋白（HbA_1c）11.1%，空腹血糖（FBG）13 mmol/L；餐后 2 h 血糖（2h-PBG）19 mmol/L。

● 老年患者，合并肥胖及 IR：身高 175 cm，体重 85 kg，体质指数（BMI）27.8 kg/m²，腰围 102 cm，提示中心性肥胖；空腹血清胰岛素 26 μU/mL（5～20 μU/mL）显示高胰岛素血症，提示 IR。

●合并并发症或合并症：尿微量白蛋白/尿肌酐 32.8 mg/g，提示糖尿病肾病可能；血脂谱示甘油三酯（TG）3.66 mmol/L（0～1.70 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.89 mmol/L（1.29～1.55 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.1 mmol/L（0～3.37 mmol/L）提示血脂异常；既往高血压病史 2 年。

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住院期间及出院后降糖方案调整：

在生活方式干预的基础上，给予德谷胰岛素 30 U，每日 1 次，皮下注射，门冬胰岛素 16 U 三餐前皮下注射；联合口服二甲双胍 500 mg/次，每日 2 次，阿卡波糖 50 mg/次，三餐时第一口饭嚼服，同时加用西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次。

治疗 6 天后，FPG 和 2h-PPG 逐渐下降，德谷胰岛素减量至 20 U，三餐前门冬胰岛素减量至 8 U。治疗第 8 天，考虑患者需减重及进行心血管保护，停用德谷胰岛素及门冬胰岛素，改为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，并停用阿卡波糖（表 1）。

出院维持方案为德谷胰岛素利拉鲁肽 16 U，皮下注射，每日 1 次，二甲双胍 500 mg，每日 2 次，西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次。

表 1 患者住院期间降糖方案调整过程

出院后，患者随访结果（表 2）：

表 2 患者出院后随访结果

诊疗体会：该患者为老年长病程 T2DM 患者，胰岛素剂量大，合并 IR、高胰岛素血症及血脂异常等合并症，在血糖仍不达标的情况下，盲目加量胰岛素可能会加重高胰岛素血症。西格列他钠全面激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），对高血糖、高血脂、代谢综合征均有疗效，能够有效调控血脂，降低 TG 及提高 HDL-C 水平，还具有潜在的肝保护作用。更重要的是，西格列他钠增加胰岛素敏感性，直接改善 IR，减少胰岛素剂量，对于应用大剂量胰岛素、血糖控制不佳的患者也是一种新的治疗选择，同时副作用明显少于噻唑烷二酮类药物，安全性更高。

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病例二：北京电力医院郝敏教授

患者，女，60 岁。此次因「发现血糖高 11 年」就诊。

就诊前降糖方案：口服二甲双胍片 500 mg，每日 3 次，阿卡波糖 100 mg，每日 3 次，西格列汀 100 mg，每日 1 次，甘精胰岛素 30 U 睡前皮下注射控制血糖，偶测 FBG 约 9～13 mmol/L，PBG 约 10～20 mmol/L。

病例分析：

● 血糖控制差，体型偏瘦：HbA_1c 10.6%；静脉空腹血糖 8.9 mmol/L。身高 157 cm，体重 48 kg，BMI 19.6 kg/m²。

● 胰岛功能尚存，胰岛素剂量大：空腹 C 肽 1.84 ng/mL，空腹血清胰岛素 8.20 μU/mL（5～20 μU/mL），提示胰岛功能尚存; 甘精胰岛素 30 U/d，即每天每公斤体重约 0.65 U，超过推荐的基础胰岛素最大剂量（0.6 U/kg/d）^[2]，提示存在 IR。

●合并多个并发症/合并症：双足浅感觉减退提示糖尿病周围神经病变；血脂谱示 TG 1.68 mmol/L，TC 4.52 mmol/L，HDL-C 1.46 mmol/L，LDL-C 3.08 mmol/L，提示血脂异常；尿常规示白细胞（2+），提示泌尿系感染；下肢血管彩超示下肢动脉硬化伴多发斑块，颈部血管彩超示双侧颈动脉球部内-中膜增厚，多发斑块形成；头颅 CT 示左侧基底节区、侧脑室周围小缺血灶。

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住院期间及出院后方案调整：

在改善生活方式的基础上，降糖方案为胰岛素泵强化治疗，联合二甲双胍片 500 mg/次，每日 3 次；同时给予阿托伐他汀 20 mg/次，每日 1 次，阿司匹林肠溶片 100 mg/次，每日 1 次；甲钴胺片，0.5 g/次，每日 3 次。

血糖平稳后，降糖方案改为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液 25 R（早16 U，晚 12 U），二甲双胍 500 mg/次，每日 3 次；西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，并酌情调整胰岛素剂量。

出院维持方案为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液 25 R（早 12～14 U，晚 10～12 U），西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，二甲双胍 500 mg/次，每日 3 次。

在患者随诊过程中，其 FBG 维持在 5～7 mmol/L，PBG 控制在 6～9 mmol/L。

诊疗体会：该患者为老年 T2DM 患者，病程较长，体型偏瘦，卫生系统离休干部，总体认知较高，饮食、运动方案问题不大。综合评估患者心血管风险高，可选择心血管获益的降糖药物，如 GLP-1RA 或 SGLT2i。但患者体型偏瘦，不适用 GLP-1RA；尿常规示白细胞 2+，提示泌尿系感染，也不适用 SGLT2i。

患者体型偏瘦，胰岛功能尚存但在多种口服药物联合治疗的基础上，甘精胰岛素用量仍高达 0.65 U/d/kg，血糖控制差，提示患者存在 IR 可能。在胰岛素强化后的序贯治疗中，给予西格列他钠增加胰岛素敏感性，直接改善 IR，因此患者血糖稳定达标。

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名家点评

陈诗鸿教授

山东大学第二医院内分泌科主任主任医师

医学博士，博士研究生导师，英国卡迪夫大学高级访问学者，美国哈佛大学、梅奥医学中心研修

• 山东省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会候任主任委员

• 山东省老年医学学会内分泌专业委员会主任委员

• 山东省研究型医院协会内分泌学分会主任委员

• 山东省医学会内分泌学分会副主任委员

• 山东省医师协会内分泌科医师分会副主任委员

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

• 中国女医师协会医体专委员会常务委员

• 中国女医师协会糖尿病专委会委员

• 中华医学会内分泌学分会代谢性骨病学组委员

• 中华医学会糖尿病学分会胰岛素抵抗学组委员

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IR 是 T2DM 发生、发展的重要病理生理机制之一。在疾病早期，胰岛 β 细胞可代偿性分泌多量的胰岛素以维持正常血糖，出现高胰岛素血症。长期持续分泌胰岛素以及 IR 导致的血中游离脂肪酸等水平升高带来的脂毒性，可引起胰岛 β 细胞功能衰竭^[1]。IR 既是 T2DM 的始发因素，又增加了患者发生并发症与合并症的风险，需要在临床诊疗中予以重视并妥当处理^[1]。

本期分享的两个病例均是病程超过 10 年、年龄在 60 岁以上的老年 T2DM 患者。病例 1 胰岛功能检查结果为高胰岛素血症，提示 IR 明显。同时存在中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等与 IR 相关的代谢异常。经过基础+餐时胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、西格列他钠治疗，血糖控制满意后进行治疗方案优化。将多次胰岛素注射改为基础胰岛素/GLP-1RA 复方制剂注射，并停用阿卡波糖，表明患者的 IR 在其高血糖成因中起主要作用，加强改善胰岛素敏感性的权重达到了治疗效果。病例 2 是一例体型正常但偏瘦的 T2DM 患者，曾应用大剂量基础胰岛素且联合三种口服药物治疗，血糖依然控制不佳，提示依然存在明显的 IR。加用西格列他钠着重改善 IR 后，胰岛素剂量减至约 0.5 U/kg/d，仅联合 2 种口服降糖药物，血糖控制理想。

对于长病程老年 T2DM 患者，通过这两个病例，我们获得的临床启示包括：

降糖过程中，要注意在高剂量胰岛素使用的情况下血糖控制仍不满意时，应该考虑 IR 的存在并干预^[1]，制定个体化的控糖方案，促进血糖控制安全达标；

长病程糖尿病患者往往合并更多的心血管疾病（CVD）危险因素，其大血管并发症更为严重，需定期评估风险，制定综合控制目标，及时启用药物治疗。

注重患者的定期随访和长期管理，力争通过减重、良好的血糖管理、控制 CVD 危险因素等手段达到预防和延缓糖尿病慢性并发症发生和发展的目的。

针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的核心策略。因此，两位医生都采用了以首个中国原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的治疗方案。西格列他钠采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，从而达到疗效及安全性的双平衡。相比传统胰岛素增敏剂而言，西格列他钠增加体重和水钠潴留的不良反应发生率更低^[3]。病例中的患者不仅血糖、血脂等代谢指标得到改善，也未出现不良反应。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：马腾
内容审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 中国老年医学学会内分泌代谢分会. 中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版） [J]. 中华全科医师杂志, 2022, 21(11) : 1013-1029..

[2] 纪立农, 陆菊明, 朱大龙, 等. 成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议[J]. 中国糖尿病杂志, 2017, 25(01):2-9.

[3] Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferatoractivated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

T2DM 只降糖可不行，这个方案可以「釜底抽薪」！

导语

2 型糖尿病（T2DM）患者常合并多种疾病，如高血压、血脂异常、高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病、高胰岛素血症等，临床上治疗存在难度。如果见招拆招，各个击破，患者病情仍无明显改善，接下来该怎么办？

其实，上述合并症的矛头，都指向了胰岛素抵抗（IR）的问题。研究发现，对于中国甚至其他东亚国家来说，与胰岛 β 细胞功能障碍相比，IR 与糖尿病风险相关性更高，同时增加糖尿病合并症/并发症风险^[1]。而且，IR 也是代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、高血压、冠心病等多种代谢性疾病的共同危险因素^[1]。

在 T2DM 的管理中，针对 IR 直击疾病本质，能否做到「一石多鸟」？此次，天津医科大学总医院贾红蔚教授和大连大学附属中山医院杨晓辉教授分享了典型病例的诊治过程，以及来自中南大学湘雅二医院的李霞教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。

病例一：天津医科大学总医院贾红蔚教授

患者女性，41 岁。此次因「发现血脂升高 9 年，血糖升高 4 年」就诊。

就诊前调脂及降糖方案：因肝功能异常，未用降脂药物，仅靠饮食控制；目前给予利格列汀 5 mg/次，每日 1 次降糖治疗，未监测血糖。

病例分析：

● 血糖控制差，合并肥胖：空腹血糖（FPG）8.9 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA_1c）9.9%，身高 167 cm，体重 69 kg，体质指数（BMI）24.74 kg/m²。

● 合并多个合并症/并发症：高血压 7 年，未用药。血脂异常 9 年，血脂谱显示：总胆固醇（TC）6.56 mmol/L，甘油三酯（TG）12.86 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.88 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 2.75 mmol/L。谷丙转氨酶（ALT）128 U/L，谷草转氨酶（AST）60 U/L，提示肝功能不全。血尿酸 543 µmol/L，提示高尿酸血症。尿白蛋白/尿肌酐（ACR）52.9 mg/g，提示糖尿病肾病可能。腹部超声示中度脂肪肝。

● 合并 IR：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）提示糖负荷后高胰岛素血症（表 1），表明存在 IR。

表 1 患者 OGTT 结果

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住院期间及出院后降糖调整方案：

● 控制血糖及血脂：在生活方式干预（低脂饮食 + 科学运动）的基础上，继续给予利格列汀 5 mg/次，每日 1 次；使用阿昔莫司进行降脂治疗。

● 护肝治疗：给予双环醇、多烯磷脂酰胆碱治疗。

● 治疗 1 个月后，肝功能改善。但血糖、血脂仍控制不佳，降糖方案调整为：西格列他那 48 mg/次，每日 1 次；达格列净 5 mg，每日 1 次；患者 TG 升高明显，调脂方案调整为非诺贝特 20 mg/次，每日 1 次；同时予以苯溴马隆 50 mg/次，每日 1 次降尿酸治疗。

3 个月后，患者随访结果见表 2：

表 2 患者 3 个月后随访情况

腹部超声示轻度脂肪肝。

诊疗体会：

患者为中年 T2DM 女性患者，体重超重，合并高血脂、非酒精性脂肪肝、肝功能异常、高尿酸血症和高胰岛素血症。其中，IR 是其发病的核心和土壤。使用利格列汀、阿昔莫司及护肝药物治疗后，血糖和血脂下降仍不明显。

对于这类 T2DM 患者，在有效降糖的同时，还需要改善 IR、控制体重和肝脏保护。随着患者肝功能恢复正常，也简化了治疗方案。除了应用达格列净、非诺贝特和苯溴马隆降糖、调脂、降尿酸治疗外，还给予 PPAR 全激动剂西格列他那治疗。

西格列他钠可以改善 IR，有效持久降低 T2DM 患者的 HbA_1c 和血脂控制，而且具有潜在的肝脏保护作用，不增加体重。治疗后，患者血糖进一步下降并平稳，HbA_1c 由初诊时的 9.9% 降至 6.7%，TG 由初诊时的 12.86 mmol/L 降至 2.15 mmol/L。肝功能在停用保肝药物的情况下维持正常，复查腹部超声，脂肪肝由中度变为轻度，整体效果满意。

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病例二：大连大学附属中山医院杨晓辉教授

患者女性，51岁。此次因「口干、多饮、多尿 2 年，加重伴周身乏力 1 周」就诊。

就诊前降糖方案：未使用降糖药物，仅通过饮食控制及运动治疗控制血糖。

病例分析：

● 患者肥胖，血糖控制尚可：身高 159 cm，体重 90 kg，BMI 35.59 kg/m²；FPG 8.9 mmol/L，HbA_1c 6.2%，空腹 C 肽 5.51 ng/ml。

● 合并多个合并症/并发症：高血压史 1 年，最高血压达 160/110 mmHg，目前服用硝苯地平控释片、美托洛尔降压治疗。甲状腺功能减退病史 3 个月，服用左甲状腺素钠片 12.5 µg/日治疗。血脂谱显示 TC 5.2 mmol/L，TG 2.17 mmol/L，LDL-C 3.81 mmol/L，HDL-C 0.96 mmol/L，提示血脂异常。双下肢动脉超声示双下肢动脉硬化并斑块形成，提示糖尿病周围血管病变。颈动脉超声示双侧颈总动脉、颈动脉球部及颈内动脉内-中膜不均匀增厚，并左侧颈总多发斑块形成。心脏超声示左心房增大、二尖瓣轻度关闭不全、室间隔增厚，提示合并心血管危险因素。

● 合并 IR ：OGTT 示糖负荷后高胰岛素血症（表 3），简易胰岛素抵抗自测表提示 IR（表 4）。

表 3 患者 OGTT 结果

表 4 简易胰岛素抵抗自测表

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住院期间及出院后降糖方案调整：

● 降糖方案：患者合并心血管高危因素，在生活方式干预的基础上，给予利拉鲁肽 0.6 mg/次，每日 1 次，血糖控制目标：FPG 4.4～6.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6～8 mmol/L。

● 降压及调脂方案：硝苯地平控释片 30 mg/次，每日 1 次；美托洛尔片 25 mg/次，每日两次；瑞舒伐他汀 10 mg/次，每日 1 次。

● 后因患者 IR 缓解不明显，加用西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次；利拉鲁肽增至 1.2 mg/次，每日 1 次。

随访 3 个月，患者复查情况见表 5：

表 5 患者 3 个月随访情况

最终，患者停用利拉鲁肽，仅保留西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，口服。

诊疗体会：

中年 T2DM 女性患者，糖尿病病程虽短，却合并肥胖、血脂异常和高血压，具有典型的代谢综合征特征。因此，改善 IR 是治疗的根本，控制血糖、血压、血脂和减轻体重是管理目标。

使用利拉鲁肽与西格列他钠联合降糖治疗，以有效控制血糖、改善 IR，获得血糖控制、体重减轻的双重效果。在有效控糖的同时，降低患者 TG 水平，还具有潜在的肝肾保护作用。而且，患者在服用西格列他钠期间，无药物相关不良反应，安全性较高。最终，患者停用利拉鲁肽，仅保留西格列他钠治疗，糖脂代谢及体重控制良好。

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名家点评

李霞教授主任医师，博士生导师

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任

• 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任

• 中华医学会糖尿病学分会委员

• 中华医学会糖尿病学分会 1 型糖尿病学组副组长

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员会副主任委员

• 湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员

IR 和胰岛素分泌缺陷是 T2DM 最核心的两大病理机制。研究证实，IR 的发生早于 T2DM 发病，在血糖正常时就已经存在^[2]。IR 常伴有高胰岛素血症，后者是代谢综合征的发病基础，可进一步引起糖、脂、尿酸等代谢功能障碍，促进慢性炎症及高凝状态的发生，以及加速动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的形成^[3]。

第一个病例非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。患者体型超重，高血糖合并高血压、血脂异常和高尿酸血症；伴有非酒精性脂肪肝，且肝功能异常。这些都是典型的 IR 所导致的代谢综合征特点。此外，患者还有糖尿病肾病的早期表现，即出现了微量白蛋白尿。有研究显示，伴严重 IR 的 T2DM 患者发生糖尿病肾病事件的风险明显升高^[4]。

因此，本例患者应首要考虑改善 IR 、进而改善糖脂代谢，保护肝功能。

第二个病例有一个典型的特征，肥胖且出现明显的高胰岛素血症。高胰岛素血症与 IR 之间的关系较为紧密，两者或为伴生状态。例如，肥胖人群由于脂毒性导致 IR 进而引起高胰岛素血症；消瘦或体重正常的人群首发代偿性的高胰岛素血症，因为过剩的营养物质在脂肪组织中堆积导致肥胖，一旦超过限制会产生脂毒性，也会引发 IR^[5]。高胰岛素血症危害严重，往往会导致体重增加、血压升高、心血管风险增加等^[5]。

本次报道的两个病例，IR 严重，合并糖、脂代谢异常和非酒精性脂肪肝是其共同特点。针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急。因此，降糖治疗上都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的方案。不仅患者的血糖、血脂等代谢指标得到改善，第一个病例患者的肝酶指标也得到改善，同时第二个病例患者的胰岛素水平也显著降低。

作为首个获批上市、中国自主原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠，采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，也避免了传统胰岛素增敏剂增加体重和水钠潴留的不良反应，从而达到疗效、安全性的双向平衡^[6]。目前，西格列他钠已纳入 2022 国家医保目录，相信会为更多 T2DM 患者带来治疗获益。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：马腾
项目审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 宋林阳, 胡依萌, 徐焱成, 等. 胰岛素抵抗的再认识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1341-1347.

[2]. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes[J]. Med Clin North Am, 2011, 95(2):327-39, vii-viii.

[3]. 中国老年医学学会内分泌代谢分会. 中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版） [J]. 中华全科医师杂志, 2022, 21(11) : 1013-1029.

[4]. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables[J]. Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(5): 361-369.

[5]. 吕雪, 方琨, 郝文卿, 等. 不同人群持续性高胰岛素血症的相关危害及其应对策略[J].临床荟萃, 2020, 35(12):1120-1125.

[6]. Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferatoractivated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

一公司花12万宴请医护人员，被罚50万

近日，江西一医疗器械公司因花费12万宴请医护人员，涉嫌商业贿赂，被当地市场监督管理局罚款50万元。涉事公司员工回应称，已进行整改。

据企查查app，涉事公司为江西臻品贸易有限公司，成立于2014年8月，注册资本200万元，股东王美春、黄伟启各持股50%。公司许可经营范围包括Ⅲ类医疗器械销售。（Ⅲ类医疗器械为最高级别的医疗器械，指植入人体，用于支持、维持生命，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。）

行政处罚详情显示，2021年4月5日至2022年3月23日，涉事公司为了使相关医疗器械使用单位采购其经营的产品，花费123632元宴请医护人员。因无法计算因宴请医护人员而增加的医疗器械销售数量，故违法所得无法计算。

另查明，2020年6月，在未向医疗器械经营许可证登记机关申请许可证库房地址变更登记的情况下，涉事公司擅自在某处设立医疗器械仓库。

一公司花12万宴请医护人员，被罚50万

因涉嫌商业贿赂，违反《中华人民共和国反不正当竞争法》第十九条，8月21日，温州市鹿城区市场监督管理局责令改正违法行为，并处以罚款50万元。

对未经审批擅自设立医疗器械仓库的违法行为，相关单位作如下处理：责令改正违法行为，处以罚款1万元。

8月29日，涉事公司行政部门的一名员工表示，尚不清楚是否已缴纳罚款，但公司已针对出现的问题进行整改。

来源：江西日报

一药企发公告，董事长已被留置

前两天，上海医药集团 4 名高管被查的消息公布，引起一些小伙伴们发问，这是开始还是结束？

9月1日，又有一位药企董事长被监察留置的消息传出。

据新三板挂牌公司公告显示，山西顾得医药股份有限公司于9月1日发布《关于公司实际控制人、董事长被留置的公告》，内容显示，该司于近日获悉，公司实际控制人、董事长马卫军被晋中市监察委员会根据《中华人民共和国监察法》第四十四条第一款之规定实施留置。

该司表示，公司除马卫军外的其他全部董事、监事、高级管理人员目前均正常履职。公司有稳定的管理体系和成熟的治理结构，目前经营活动一切正常。

据山西顾得医药有限公司官网介绍，该司位于山西太原市，成立于 2011 年 8 月，2016 年 12 月变更为山西顾得医药股份有限公司。

顾得医药在《2022 年报》中也对公司商业模式进行了介绍，该公司属于医药流通企业，目前主要利润来源于药品批发业务，公司与上游药品生产企业或其它医药商业企业签署购销协议，从药品生产企业或其它医药商业企业采购药品，然后把药品等按照统一中标价或根据市场情况自主定价配送到需要该产品的医院、基层医疗卫生机构、医药商业企业、零售连锁药房等客户，公司通过进销差价获取利润。

经过多年努力，公司积累了一批成熟、可靠、稳定的合格供应商，满足了下游客户对药品供应及时及质量可靠的要求。公司以山西省为目标市场，以医疗机构直接销售为主，占主营业务收入的90%以上，以商业调拨、分销及对零售连锁销售为辅，经营的药品种类达到6,000余种，签约二级以上公立医院、医药集团、零售药店等客户近1,000 余家。

从顾得医药官网战略合作客户列表来看，基本都是国内药企，如鲁南制药、步长制药、扬子江药业等。

顾得医药《2022 年报》显示，该司报告期内营业收入 25,321.70 万元，较上年减少 33.78%，年报表示，主要受国家集采政策的影响，公司经营品种及销售额减少。

来源：MRCLUB

作者：医药代表

减肥药战胜了LV，欧洲股市一哥易主

欧股市值第一易主！

本周一，在诺和诺德减肥神药Wegovy进入英国市场这一消息刺激下，诺和诺德股价收盘上涨0.7%，市值达到4280亿美元。而奢侈品巨头LVMH集团股价则收跌0.4%，市值约为4190亿美元。减肥药终于战胜大牌包，稳定欧股市值第一宝座。

诺和诺德周一表示，将通过“受控、有限的销售”把Wegovy引入英国市场。

公司发布声明指：“我们正在密切关注Wegovy的需求，并与监管机构和供应商合作，确保肥胖症患者能够获得这一药物并继续接受治疗。”

英国卫生和社会保健大臣Steve Barclay周一对媒体表示：“Wegovy的上市有可能帮助成千上万的人，减少患体重相关疾病的人数，同时还能减轻NHS的压力，帮助我们继续减少候诊人数。”

司美格鲁肽还会更火？

8月初的时候，诺和诺德公布了司美格鲁肽（semaglutide）在SELECT临床3期试验的结果。

分析显示，试验达成主要终点，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽可使超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低20%（患者无糖尿病史）。诺和诺德预计于今年在美国和欧盟申请司美格鲁肽扩展标签适应症的监管批准。

在SELECT（一项随机双盲、平行组、安慰剂对照的试验）心血管结果临床试验中，诺和诺德招募了17604名45岁或以上、超重或肥胖、患有心血管疾病 (CVD) 且既往无糖尿病史的成年人，历时5年，终于得出与安慰剂相比，风险降低20%的结论。

华尔街见闻分析指出，在此之前，虽然有众多研究表明肥胖与多种心血管疾病相关，但司美格鲁肽是第一个被用临床证明，减肥药可以降低心血管疾病风险的药物。

根据加拿大群体健康研究所（PHRI）副主任Hertzel Gerstein教授的说法，这次试验的积极结果主要意味着两件事：一是像试验中这样的患者群体，除了接受其他心脏保护疗法外，还应该接受像司美格鲁肽等的GLP-1靶向疗法；二是靶向GLP-1已知的心脏保护作用不仅限于糖尿病患者。

这个结果对诺和诺得来说影响深远，不仅仅是扩大了药物应用范围。更重要的是，它可能会影响美国医保报销的范围，这对于诺和诺德的营收意义重大。

根据KFF 的一项新调查，在受访的美国成年人中，大约45%表示，他们对服用“安全、有效的减肥药”有兴趣。然而，如果没有保险承保，只有16%的成年人仍然有兴趣服用减肥药。

而Wegovy在美国市场是完全自费产品。没有保险，使用Wegovy每年的花费可能超过16000美元。

这意味着，医保是否报销这个问题，制约了美国29%的潜在减肥消费者。

如今诺和诺德司美格鲁肽对降低心血管风险有益的临床结果出炉，或许会进一步加速减肥适应症进入美国医保报销名录的进度。司美格鲁肽的销售上限将再次提高。

减肥药比大牌包包更受欢迎？

减肥药VS奢侈品，当前市场更青睐减肥药？

诺和诺德作为一家专门从事糖尿病护理的丹麦制药商，在过去三年里凭借横扫欧美的“减肥神药”——Wegovy（司美格鲁肽的减肥版本）等一系列产品赢得了市场的关注。自2020 年底以来，诺和诺德的股价已上涨两倍，超过了雀巢和阿斯麦等欧洲大型企业，跃居欧洲市值第二。

华尔街见闻此前提及，从去年开始，司美格鲁肽掀起的风潮令减肥人士竞相抢购，很快产品开始缺货。

对减肥药的夸张需求，让诺和诺德旗下减肥药司美格鲁肽减肥版本（Wegovy）和糖尿病版本（Ozempic）均面临缺货，真正的糖尿病患者只能从原先的一天一针变为一周一针退回。

缺货甚至已经蔓延到了上一代GLP-1产品利拉鲁肽（Saxenda），糖尿病患者赖以为生的药物被减肥人士抢购一空，陷入“无药可用”的境地。

根据FDA最新的药品短缺清单，由于需求激增，利拉鲁肽（Saxenda）到2023年底供应量都将受限。糖尿病人面临药品短缺的问题将日益严重。

摩根士丹利的一份研究报告显示，到2030年，全球减肥药市场规模可能达到770亿美元，比该行最初的预测高出200多亿美元。

而对于奢侈品行业来说，当前需求的前景却充满了不确定性，从全球奢侈品一哥路威酩轩集团(LVMH)到意大利Prada，一系列奢侈品品牌在关键市场的销售增长出现熄火的迹象。

上半年，LVMH的销售额增长了17％，达到422亿欧元，二季度营收212.1亿欧元，高于分析师预期，但当季美国市场销售额同比收缩了1％，罕见出现负增长，这引发了投资者的不满和担忧。

LVMH首席财务官Jean-Jacques Guiony表示，今年全球的消费情绪并不如2021年和2022年那般高涨，多次指出市场正在趋于正常化。他也强调，美国市场的情况并不像之前那么好。

来源：华尔街见闻

作者：葛佳明常嘉亦

荣昌生物首席财务官辞职

9月4日，荣昌生物发布公告，董事会于 2023 年 9 月 4 日收到公司首席财务官兼联席公司秘书李嘉先生提交的书面辞呈，因个人职业发展原因，李嘉先生申请辞去公司首席财务官兼联席公司秘书职务，辞任后不再担任公司任何职务。

据荣昌生物官网显示，李嘉拥有超过15年的投资银行的从业经历，在投资、融资、境内外资本市场上有着丰富的相关经验，曾牵头完成几十个在中国香港、美国以及中国内地的上市、融资、跨境并购等项目。加入公司之前就职于高盛亚洲投资银行部门，主要负责覆盖亚太地区医疗行业。在加入高盛之前，李嘉也曾就职于摩根士丹利香港和巴克莱银行纽约办公室。李嘉拥有美国芝加哥大学MBA以及威士康星大学（University of Wisconsin-Madison）的学士和硕士学位。

来源：药研网

12款国产PD-1上半年成绩单：有药企卖出18亿元，也有药企选择退出

2023年半年报已收官，各家药企的业绩相继公开，作为经典抗肿瘤药PD-（L）1产品的业绩也陆续公布。

PD-1全称是“Programmed cell death protein1”（程序性细胞死亡蛋白1），这是表达于活化T细胞上的一个免疫检查点，肿瘤细胞表面则表达PD-1的配体PD-L1，两者结合后会抑制T细胞的活化并诱导其凋亡，使得肿瘤细胞躲开免疫系统的清除。PD-（L）1产品则可以通过激活患者自身T细胞的抗肿瘤免疫功能，发挥抗肿瘤的作用。

作为肿瘤免疫治疗的代表性产品，自2018年国内有了首个国产PD-（L）1产品后，该赛道竞争日益激烈，价格不断下降，业内人士甚至称其为“内卷之王”。根据半年报，澎湃新闻记者梳理了A股和港股10家企业的12款PD-（L）1产品销售情况，其中一半的产品未直接列出销售额，公布数据的产品中，百济神州的PD-1产品替雷利珠单抗销售额最高，国内销售额达到18.36亿元。

上半年PD-（L）1产品销售情况

来源：澎湃新闻记者根据半年报梳理

尽管竞争激烈，但从半年报来看，PD-（L）1产品依然是部分上市公司的业绩支撑，而在这类企业的布局中，不少管线仍是基于PD-（L）1产品，而PD-（L）1产品的出海之路同样被寄予厚望。

百济神州PD-1卖了18亿，多款未公布销售数据

众多PD-（L）1产品中，最先在国内获批的是君实生物的特瑞普利单抗（商品名：拓益）。8月30日晚间，君实生物公布的2023上半年业绩显示，上半年总营收6.7亿元，其中核心产品特瑞普利单抗收入约4.47亿元，同比增长约50%。也就是说，PD-1肿瘤药一款产品贡献了上半年约66%的营收。

在PD-（L）1产品上，百济神州、恒瑞医药、信达生物与君实生物共同被称为“国产PD-1四小龙”。半年报来看，恒瑞医药没有公布两款PD-（L）1产品销售情况。信达生物仅在半年报中提到，上半年产品收入24.575亿元，较去年增长20.4%，主要受益于产品组合整体销量的持续增长，包括PD-1肿瘤药信迪利单抗的强劲销售表现。不过，信达生物的合作方，即知名跨国药企礼来在二季报中提到，Tyvyt（信迪利单抗的英文商品名）上半年销售额1.646亿美元，约11.97亿元。

礼来二季报提到信迪利单抗的销售数据

来源：礼来二季报

百济神州直接公布了替雷利珠单抗的销售额，该产品目前在中国获批，上半年国内销售额达到18.36亿元。从公开的12款产品销售数据来看，是上半年销售额之最。对于该药的增长，百济神州称，主要得益于新适应证纳入医保所带来的新增患者需求、销售团队效率的进一步提高以及药品进院数量的增加。目前，该药已在中国获批11项适应证，其中9项适应证已纳入国家医保目录。

上述“四小龙”是国内PD-（L）1产品的第一梯队，第二梯队中誉衡药业和康宁杰瑞等并未公布PD-(L)产品的销售情况，表现不一。

具体来看，康方生物的PD-1/CTLA双抗肿瘤药卡度尼利单抗上半年销售额6.06亿元，其他产品销售额1.889亿元，同比下降36.4%。其他产品包括派安普利单抗注射液以及公司已与SUMMIT达成战略合作，为SUMMIT供应依沃西（AK112，PD–1/VEGF）临床试验药品。

复宏汉霖的PD-1产品斯鲁利单抗被称为“H药”，上半年销售额5.563亿元。2023年3月，该产品首次实现中国境内（不包含港澳台地区）单月销售额过亿。此外，乐普生物上半年PD-1产品普特利单抗销售收入为4400万元，基石药业的舒格利单抗特许权使用费收入为1462万元。

有药企舍弃PD-1产品，有药企加码出海

今年6月，嘉和生物在港交所公告称，旗下PD-1杰诺单抗（GB226）的新药上市申请未获批准。这是首次被拒批的国产PD-1，也被视为PD-1神药光环消失的代表性事件。除了被拒的未上市产品，还有公司放弃已上市的PD-1产品。

6月28日，誉衡药业公告称，拟将持有的参股公司广州誉衡生物科技有限公司（简称誉衡生物）42.12% 股权以2.4亿元的交易价格出售给青岛普晟普利企业管理中心（有限合伙），本次交易完成后，公司将不再持有誉衡生物股权。

誉衡生物股权结构

2016年3月，誉衡药业设立誉衡生物，将其作为未来发展生物药战略的平台载体。不到十年，为何放弃誉衡生物？誉衡药业给出的原因是鉴于誉衡生物亏损对公司业绩构成较大影响，公司结合实际情况综合评估，而“综合评估”就包括对PD-（L）1赛道的激烈竞争。

誉衡药业称，2022年底，由于誉衡生物产品销售业绩未达预期，公司对誉衡生物开发支出计提减值准备42347.79万元，影响公司净利润-17836.89万元。2023年，国内生物药行业竞争持续加剧，国内已有多款PD-1/PD-L1相关产品获批上市，誉衡生物的赛帕利单抗注射液在市场准入、价格竞争及患者群体规模上已不具备优势；此外，誉衡生物PD-1产品宫颈癌适应证及其他产品的研发进展较为缓慢，后续发展需要更多的资金投入。

2022年报显示，截至报告期末，誉衡生物已初步完成商业化团队的组建，营销中心员工达185名。赛帕利单抗注射液已覆盖超过260家医院的患者，累计发货超过10000支。

有的PD-（L）成弃子，有的仍然在药企管线中占据着不可取代的重要。以君实生物的特瑞普利单抗为例，作为首个我国自主研发并获NMPA批准上市的PD-1产品，也是首个领衔“闯关”美国FDA的国产PD-1。在美国，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，以及单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的上市申请（BLA）正在接受FDA审评。

君实生物称，目前FDA已完成对生产基地的现场核查，特瑞普利单抗于美国的上市申请进展顺利。如顺利获批，君实生物北美合作伙伴Coherus将尽快在美国市场推出特瑞普利单抗。特瑞普利单抗也将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。

基石药业在半年报也提到，旗下舒格利单抗五项新药上市申请正在审评中，其中两项申请分别在英国和欧盟，适应证为一线IV期非小细胞肺癌，目前进展顺利，并已收到欧洲药品管理局发出的药物临床试验质量管理规范（GCP）检查通知；另外三项在中国大陆，适应证覆盖一线胃癌、一线食管癌、淋巴瘤。五项申请预计将在2023年下半年至2024年上半年陆续获批。

值得一提的是，各家药企在PD-1的国内商业化上也展示出不同的策略。以国家医保目录为例，恒瑞医药、百济神州等多家药企的PD-1通过谈判进入医保。也有企业选择医保外路径，如康方生物在半年报中提到，卡度尼利单抗注射液已被纳入北京、上海、杭州、成都等40多个地区惠民保目录。

在9月3日国家医保局公布的2023年医保目录调整通过形式审查药品名单中，恒瑞医药的阿得贝利单抗、乐普生物的普特利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗等均不在其中，预计将不参加今年医保谈判。

来源：澎湃新闻

作者：李潇潇

[BMT]T-ALL/LBL移植后西达本胺维持

2023年7月《Bone Marrow Transplant》(IF 4.8) 在线发表了中国医学科学院血液病研究所姜尔烈教授团队题为“Chidamide maintenance therapy in high-risk T-ALL/T-LBL after allo-HSCT: a prospective, single-center, single-arm study”一文，首次报道了T-ALL/LBL患者异基因HSCT后西达本胺维持治疗的可行性和安全性。

— Visual Abstract —

Keypoint：

高危T-ALL/LBL allo-HSCT后西达本胺维持可显著改善1年EFSMRD
西达本胺维持治疗未增加急性和慢性GVHD发生率和严重程度

[BMT]T-ALL/LBL移植后西达本胺维持

研究背景

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是成人罕见疾病，预后不良。疾病复发是移植失败的主要原因，由于缺乏有效的挽救疗法，T-ALL患者的结局令人沮丧。考虑到治疗移植后复发患者的难度，迫切需要探索预防T-ALL/LBL异基因造血干细胞移植后复发的新方案。

西达本胺是一种口服新型亚型选择性HDACi ，单药或联合治疗在体外和小鼠模型中都具有有效的抗肿瘤活性。最近一项研究证明，西达本胺联合化疗可比单纯化疗组为R/R T-ALL/T-LBL患者带来更好的PFS。在临床试验中，西达本胺也显示出良好的耐受性和安全性。这为T-ALL/T-LBL患者的西达本胺维持治疗提供了坚实的基础。

研究方法

本中心于2019年10月-2022年3月进行了一项前瞻性、单中心、单臂研究，以确定西达本胺作为T-ALL/LBL患者allo-HSCT后维持治疗的疗效。最终，18例高危T-ALL/LBL患者成功接受西达本胺作为移植后维持治疗。此外，2012年4月-2019年12月，51例生存超过2个月，没有任何复发迹象，未接受任何维持治疗的患者纳入无维持治疗组。

西达本胺初始剂量为5mg/d，饭后约30分钟口服一次，每周连续5次。当血液学恢复充分时，剂量增加至10mg，并在治疗期间根据AE的发生情况随时调整剂量。西达本胺治疗应持续至少1年，直至出现复发或不可接受的毒性。定期进行常规血液学指标、骨髓穿刺活检和细胞遗传学研究。主要终点是OS和累积复发率(CIR)。次要终点包括EFSMRD和安全性。EFS的事件包括死亡、血液学复发和分子学复发。

研究结果

患者特征如表1所示，接受西达维持治疗的患者中，17例诊断为T-ALL，1例诊断为T-LBL，骨髓中原始细胞为6%，中位年龄26岁(IQR, 19–36)。移植后3.08个月开始使用西达本胺(IQR, 2.68-8.65)，西达本胺的中位给药时间为9.65个月(IQR, 5.57-16.84)。

[BMT]T-ALL/LBL移植后西达本胺维持

15例(83.33%)患者存活，中位随访时间为20.47(IQR, 12.77–22.80) 个月。西达本胺组的1年OS率为88.89%(95%CI, 75.49–100%)，非维持组为74.00%(95%CI, 62.79–87.21%)(P=.076, 图1a)。西达本胺组1年CIR为5.56%，对照组为18.00%(P=.285, 图1b)。西达本胺组中，1例(5.6%)患者在移植后9.30个月出现分子复发。在无维持组中，11例(11/51, 21.6%)患者出现分子复发，从移植到分子复发的中位随访时间为3.57个月(IQR, 3.00-9.03)。除无维持组中出现分子复发的3例患者外，所有患者均接受供体淋巴细胞输注(DLI)以预防血液学复发。与无维持组相比，西达本胺组1年EFSMRD显著改善(83.33% vs. 62.02%, P=.047; 图1c)。

[BMT]T-ALL/LBL移植后西达本胺维持

在西达本胺组中，3/18(16.7%)患者出现I-II级aGVHD，累及皮肤(n=2)和肠道(n=1)，只有1例(5.6%)患者在接受西达本胺治疗后出现aGVHD。通过强化免疫抑制治疗，情况有所改善。西达本胺组未观察到III/IV级aGVHD。8/18(44.4%)例患者出现cGVHD，其中6例(33.3%)患者在西达本胺治疗后出现cGVHD。cGVHD分级为轻度5例，中度3例。西达本胺组未出现严重的cGVHD。经医生考虑后，患者继续接受西达本胺治疗。在无维持组中，10/51(19.6%)患者出现II-IV级aGVHD，其中3例患者在DLI后出现aGVHD。3/51(3.9%)患者在DLI后出现III-IV级aGVHD，并因aGVHD和/或严重感染而死亡。15/51(29.4%)患者出现cGVHD，轻度6例，中度8例，重度1例。

最常见的AE是血液学毒性，包括中性粒细胞减少(所有级别，88.9%)、血小板减少(所有级别，77.8%)和贫血(所有级别，38.9%)。16例患者 (88.9%)发生II级或以上血液学AE，11例患者(61.1%)发生III-IV级。没有患者因血液学AE停止西达本胺维持治疗，因为这些毒性在剂量调整或暂时停药后是可逆的。

责任编辑/校对：市场部医学支持小组/市场部

文献来源：Guo W, Cao Y, Liu J, Zheng X, Wang M, Zheng Y, Zhang X, Zhai W, Chen X, Zhang R, Ma Q, Yang D, Wei J, He Y, Pang A, Feng S, Han M, Jiang E. Chidamide maintenance therapy in high-risk T-ALL/T-LBL after allo-HSCT: a prospective, single-center, single-arm study. Bone Marrow Transplant. 2023 Jul 20. doi: 10.1038/s41409-023-02045-w. Epub ahead of print. PMID: 37474728.

开启机遇：连接、合作、卓越！— ChinaBio合作论坛2023

ChinaBio® 合作论坛是中国领先的国际性生命科学合作会议，借助领先的partneringONE® 合作系统，为您带来全新的合作体验！

此次会议将汇聚来自世界各地的生物技术和制药业领袖以及数百名中国新技术研发企业，是有意在中国境内外发展跨境合作关系的公司必然参加的全球盛会。

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您将遇到谁？

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精选会议议程

中国生物制药管线及全球合作伙伴关系的现状和未来。演讲嘉宾将探讨后疫情时代面临的最紧迫挑战，国际合作伙伴关系的数量和价值日益增加，以及中国在最新创新方面的投资影响。

后疫情时期的“快速中国”：专家们将讨论中国如何快速恢复到疫情前的投资、创新和市场增长水平。
研讨会：中国如何运用最新的人工智能技术提升效率？如何在药物研发和商业化过程中成功避开法律雷区。
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全球IPO趋势：2023年市场是否保持犹豫不决，抑或转机？

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有哪些参与形式？

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GENERAL ATTENDEE 普通参会

重新连接并与产业链中的重要决策者会面，进行为期两天的面对面一对一合作会议、专家讨论以及社交活动。无论您是创新企业、投资者还是行业巨头，我们将为您搭建一个交流、合作和创新的平台。

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PRESENT YOUR COMPANY 公司路演

我们渴望了解贵公司的最新创新！获得来自真正决策者对您的关注是我们的目标。

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LIVE AND DIGITAL EXHIBIT 展览和赞助

根据您的要求，我们为您定制专属的赞助方案，将您的公司置于生命科学行业的创新者之列。通过数字和线下解决方案，我们将帮助您提升与潜在合作伙伴的曝光度，并增加您在行业内的影响力。

KEY DATES 重要日期

• 合作系统开放 — 2023年8月23日

• 公司路演开放 — 2023年8月31日

• 线下活动开始 — 2023年9月20日

• 数字活动开始 — 2023年9月25日

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深化全球合作战略，拓展更多潜在合作伙伴关系。预订全球合作数字通行证，立即加入跨足三大洲的三场全球合作盛会，实现数字化参与。

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参会者分享

Johnson
& Johnson Innovation很荣幸受邀参加了连续九届的ChinaBio®合作论坛。作为中国生命科学行业最重要的合作论坛之一，我们对能够参与其中感到非常荣幸。

尤其是在经历了三年的暂停后，今年的会议以面对面的方式举行，这让我们格外激动。

尽管受到COVID-19和市场动荡的影响，我们仍然坚信合作是加速医疗创新的重要途径。我们对中国和亚洲其他市场上的医疗保健创新和生物医学创新领域的更多机会和不断发展的景象感到兴奋。

在9月20-21日的ChinaBio®合作论坛中, 我和我的团队期待着在Johnson & Johnson Innovation展台以及一对一会议中与合作伙伴和创新者会面！

– Johnson
& Johnson Innovation

往期会议花絮

我们期待您的加入，共同推动生命科技行业的创新与发展！

两种注册形式自由选择

全程参会票

一个partneringONE®合作账户
9月20日-21日现场一对一会议、9月25-26日线上一对一会议
参加线下会议议程，包括主题演讲、研讨会、公司路演、专题讨论和展览展示
享用会议早餐、午餐和茶歇
参加欢迎酒会和接待晚宴

数字参会票
一个partneringONE®合作账户
9月25-26日线上一对一会议
随时访问丰富的活动内容库，包括主题演讲、研讨会、公司路演、专题讨论和展览展示

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如何最大化提升曝光度

如何在众多公司中脱颖而出？ — 参加公司路演！

本届会议的公司路演分为四个专场：生物技术公司、中型制药公司、下一代企业和学术创新者。这些路演可以选择线下现场或线上数字方式进行。

EBD数据显示，路演公司将获得比平均多20%的会议邀约，并能吸引更多顶级投资者、生物制药高管和潜在合作伙伴的关注。这是您开创新机、启动筹资计划的绝佳机会。

如果您的公司的产品或技术具有高度创新性，并正在寻找合作伙伴进行合作开发、授权许可、战略合作或资金支持，我们诚挚邀请您参加本届ChinaBio®合作论坛并进行路演！

立即申请，优先审核。
未被选中进行现场路演的公司将自动转为数字路演。
按照我们提供的详细指南，预先录制您的公司路演。
录制演示内容在活动前三周即在合作系统中开放，供参会者访问。
制作一分钟的预录电梯演讲，在ChinaBio®合作论坛现场直播。
更多一对一合作会议，与适合的观众见面，实现您的目标。

线下路演	数字路演
演讲时间段安排在9月20日至21日上海的会议现场预录的路演内容将在活动开始前三周添加到您的合作系统档案中，供已注册参会者访问观看	预录的路演内容将在活动开始前三周添加到您的合作档案中，供已注册参会者访问观看预录的一分钟电梯演讲将在ChinaBio®合作论坛9月20日至21日上海会议现场播放