文章管理后台

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

铿锵有力中国原研·HDACi西达本胺研究进展盘点—EHA速递

徐卫教授：不断突破创新，中国原创方案再登国际舞台，为PTCL治疗开拓新格局!

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高异质性的侵袭性淋巴瘤,初始治疗后仍有60%-70%复发率。对于反复复发或难治性（R/R）PTCL患者，往往因其难以耐受强化疗方案而失去生存机会，临床中需探寻有效的、安全的、适合体弱PTCL患者的新的治疗方案。

西达本胺（爱谱沙^®）是一种口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在PTCL治疗中有广泛的应用，是指南推荐的复发/难治性PTCL患者的首选治疗药物。江苏省人民医院血液科李建勇教授、徐卫教授团队的全口服节拍治疗方案–西达本胺+PCT方案对不耐受标准化疗的复发/难治性PTCL患者的多中心、单臂、II期研究的分析结果令人欣喜，成功入选第28届欧洲血液学协会年会EHA壁报展示。

为此CCMTV血液频道特邀主要研究者江苏省人民医院血液科徐卫教授接受专访，对CPCT方案在复发/难治PTCL领域的应用前景分享见解与观点。

CCMTV问题一：复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）一直是淋巴瘤领域的棘手问题和研究热点，请您介绍一下目前该疾病的诊疗现状及进展？

徐卫教授：ＰＴＣＬ是一组来源于成熟T细胞的高度异质性的恶性增殖性疾病。中国PTCL 发病率约占非霍奇金淋巴的25%~30% ，显著高于欧美国家的10%～15%。初治 PTCL 最常用的一线治疗方案为 CHOP和CHOP样方案，但5年生存率仅为30%。虽然自体造血干细胞移植可能改善部分患者的长期预后，但多数患者由于疾病状态或体能情况等原因无法接受造血干细胞移植。PTCL患者一旦进入复发或难治阶段，传统的二线化疗方案疗效并不显著，而新药的加入可提高疗效，但须关注不良反应的叠加。

CCMTV问题二：此次西达本胺+PCT（泼尼松+环磷酰胺+沙利度胺）（CPCT）方案的II期研究分析结果令人欣喜并成功登陆第28届欧洲血液学协会年会EHA壁报交流，请您分享一下开展此次研究的初衷及背景？

徐卫教授：反复复发或难治性PTCL往往因为无法耐受常规治疗而失去治疗机会。西达本胺作为一种表观遗传调控药物，在我国有广泛的应用经验，且与多种药物有协同增敏的价值；而节拍化疗在淋巴瘤中的应用也有可追溯的历史，有其独特的机制及应用价值。我们将两者结合，开创了西达本胺、环磷酰胺、泼尼松、沙利度胺（CPCT）口服联合节拍方案，适用于无法耐受标准化疗的PTCL患者，以期在安全有效的前提下为此类患者带来更好更长的生存机会。

CCMTV问题三：CPCT方案II期研究在本次EHA会议中受到广泛关注，请您对此次结果数据做一下深入的解读

徐卫教授：CPCT方案包括总共不多于12个周期，28天为一周期的诱导联合治疗期（西达本胺30 mg，每周2次，晚餐后服用；泼尼松20 mg，每日早餐后服用；环磷酰胺50mg，每日午餐后服用；沙利度胺100 mg，每日睡前服用；），然后应用西达本胺作为单药维持，全口服给药。我们的主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间、OS率和PFS率。在45例入组患者中，最佳ORR和完全缓解率（CR/ CRu）分别为71.1%和28.9%，中位随访时间56个月后，中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS分别为8.5、8.5和17.2个月（图1B）。1年PFS和OS率分别为42.2%（95%CI，27.7%-56.7%）和57.8%（95%CI，43.3%-72.3%），5年PFS及OS率则分别为21.2%（95%CI，7.9%-34.5%）和43.8%（95%CI，28.3%-59.3%）。亚组生存分析表明，不同组织病理之间没有显著差异（图1C和D），而达到CR/CRu（N=13）的患者的中位PFS（p<0.001）和OS（p<0.001）仍未达到，提示长期获益（图1E和F）。

徐卫教授：不断突破创新，中国原创方案再登国际舞台，为PTCL治疗开拓新格局!

CCMTV问题四：CPCT方案在研究中的安全性如何？

徐卫教授：在本研究中，最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少症（24.5%），我们没有观察到与治疗相关的死亡。既往研究中最常见的治疗相关不良反应主要为血液学毒性，联合治疗最常见3～4级不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少和乏力。没有不可预期的不良反应。

CCMTV问题五：CPCT方案用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的II期研究提示此方案安全有效，这将对于PTCL的未来治疗格局带来哪些变化与影响？

徐卫教授：此次西达本胺联合PCT方案在不耐受标准化疗方案的复发/难治PTCL患者中获得了71.1%的客观缓解和28.9%的完全缓解，且在安全性上也符合预期，使中国原研医药再一次在国际舞台上发出了创新之声。CPCT方案为R/R PTCL患者，尤其是不耐受常规化疗的PTCL患者提供了一个安全有效的治疗方案。未来我们需要进一步扩大样本量以充分论证西达本胺联合方案的优越性，并探索出更多更好推动中国PTCL诊疗现状的有效联合方案，在世界舞台持续发出中国原创方案的声音。

专家简介

徐卫教授

江苏省人民医院

主任医师，教授，博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

往期精彩推荐

周健教授：西达本胺维持治疗降低ASCT后PTCL复发率，为PTCL患者带来更长生存

方建培教授：“国药之光”西达本胺，突破T-ALL患儿维持治疗的瓶颈

徐兵教授：PPARα-HIF1α-PGK1 信号通路有望成为治疗AML干祖细胞的新靶点

爱谱新程加C先行|30场病例直播周享汇，全年精华一网打尽！

徐兵教授：西达本胺联合维奈克拉有望成为R/R AML患者提供更优的治疗选择

【2022 ESMO IO】西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗晚期NSCLC实现ORR和PFS双突破

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

杨海燕教授：西达本胺联合方案为复发/难治性AITL患者带来更优选择

每一年的美国血液学会年会（ASH）都精彩纷呈，在刚刚结束的第64届ASH会议上，中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授团队的西达本胺联合方案治疗复发/难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）的研究成功入选，该方案表现出不俗的疗效和良好的耐受性，引起了血液学同行的广泛关注。

为此CCMTV血液频道特邀杨海燕教授为我们深入解读该项研究。

研究思路

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的第二常见亚型，约占所有T细胞淋巴瘤19%。多数AITL患者确诊时已经进展到晚期，全身症状和免疫失调表现突出。目前，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案是最常见的一线化疗方案，其他化疗方案包括 CHOP-E（CHOP+依托泊苷加）、DA-EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）、Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松）和 MINE（美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）。然而，这些方案的疗效并不令人满意，大多数患者会出现复发或疾病进展。AITL的5年PFS率为13%-23%，5年OS率为33%-36%。

西达本胺是一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），是中国第一个被批准用于治疗复发/难治性PTCL的新药，对TFH表型PTCL（包含AITL）的疗效尤为突出。来那度胺是靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境的第二代免疫调节化合物。大约70%-100%的AITL患者伴有EBV感染，这可能导致宿主免疫功能异常。EB病毒（EBV）感染免疫细胞(如B细胞、T细胞和自然杀伤细胞)，并损害免疫功能，导致免疫细胞无法抵抗肿瘤。利妥昔单抗可以清除EBV感染的B细胞和活化的B细胞，并可能阻止AITL的进展。当与利妥昔单抗联合使用时，西达本胺通过恢复或上调CD20表达来协同增效CD20单抗，而来那度胺通过增强NK细胞来增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，从而共同克服了淋巴瘤患者的利妥昔单抗耐药性。本研究是为了探讨利妥昔单抗、来那度胺联合西达本胺在复发/难治性 AITL 患者中的疗效和安全性^[1]。

研究方法

至少一线化疗后复发/难治性 AITL 患者，每3周最多接受6个周期的利妥昔单抗和来那度胺加西达本胺（RLC）方案治疗。利妥昔单抗在第1天静脉给药，剂量为375mg/m²,联合来那度胺（15mg/天，第1-14天）和西达本胺（30mg/次，每周两次）。每两个周期进行一次影像学检查，以评估治疗效果。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）和不良事件（AE）。

研究结果

2019年8月至2022年5月，共入组了14例复发/难治性AITL患者。入组时，8例(57.1%)患者接受了一线化疗，5例(35.7%)患者接受了二线化疗，1例（7.1%）患者接受了三线化疗。中位年龄为62.5岁（范围45-77），4例（28.6%）患者为女性。13例（92.9%）患者为III/IV期疾病，仅有1例（7.1%）为II期。13例（92.9%）患者出现B症状，包括3例（21.4%）体重减轻、1例（7.1%）出现盗汗、9例（64.3%）出现发热。8例（57.1%）患者血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，13例（92.9%）IPI评分≥2分。

所有患者均已完成至少1个周期的RLC治疗并接受了影像学评估。ORR为71.4%(10/14)，CR率为35.7%(5/14)，另有1例（7.1%）患者病情稳定（SD），3例（21.4%）患者病情进展（PD）。2例患者在RLC化疗获得CR后接受自体造血干细胞移植作为巩固治疗。中位随访24.4个月后，8例患者死亡。中位PFS为6.3个月（95%置信区间<CI>，4.6至8.0个月），中位OS为7.5个月（95%CI，4.0至11.0个月）。

西达本胺的治疗耐受性良好，并且在联合治疗中没有患者出现5级不良事件（AE）。最常见的所有级别血液学毒性是白细胞减少（35.7%，5/14），其次是贫血（21.4%，3/14）和血小板减少（35.7%，5/14）。其他常见的毒性包括输液反应（14.3%，2/14），皮疹（21.4%，3/14），肺炎（42.9%，6/14）和恶心（7.1%，1/14）。4例患者因此减少了剂量。

杨海燕教授：西达本胺联合方案为复发/难治性AITL患者带来更优选择

研究结论

该研究表明，利妥昔单抗和来那度胺加西达本胺（RLC）方案在复发/难治性 AITL 患者中具有高缓解率和可控毒性。

专家点评

PTCL缺乏标准的治疗选择，尤其是复发和难治性患者，文献报道二线治疗后中位PFS和OS仅3.1和5.5个月^[2]。PTCL靶向治疗的发展一直落后于B细胞淋巴瘤的靶向治疗。以HDACi为基础的联合治疗方案是R/R PTCL的一种安全有效的方法，特别是在AITL和具有滤泡辅助表型的T细胞淋巴瘤（TFH-PTCL）中。这可能与AITL和TFH-PTCL具有相似的突变模式和基因表达谱有关，这些突变模式和基因表达谱被认为与表观遗传调控密切相关，赋予该亚型对HDACi的治疗敏感性^[3]。

AITL肿瘤微环境与TFH细胞的相互作用与AITL的发生发展密切相关，TFH细胞分泌高水平趋化因子CXCL-13与其受体CXCR5结合，从而促进B细胞和滤泡树突状细胞（FDC）募集到AITL组织中。Tfh细胞还分泌IL-21和IL-4并有助于生发中心的B细胞增殖^[4]，而CD20在AITL中的表达亦有据可查^[5-7]。当联合治疗时，HDACi西达本胺与利妥昔单抗和来那度胺均存在相互协同作用^[8-9]。

对于我们而言，更好地联合新药以提升CR率是重中之重。在这项小样本研究中，西达本胺联合方案（RLC）治疗复发/难治性AITL的ORR高达71.4%，CR率为35.7%，2例患者经RLC方案治疗获得CR后进行了ASCT，且作为一种去化疗方案，RLC具有良好的耐受性和可控性。综上所述，RLC方案有望成为AITL患者获得更大生存获益的可选方案之一，特别是不耐受强化疗和CD20表达阳性患者。未来需要进一步扩大样本量、进行多中心合作研究，以充分佐证西达本胺联合方案的优越性。

专家简介

杨海燕 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

主任医师、医学博士、硕导

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年血液肿瘤协会委员

中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家

浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长

浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委

浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委

浙江省抗癌协会血液分会委员

浙江省医师协会血液分会委员

参考文献：

[1] Li C, Lei T, Yu H, et al. Rituximab and Lenalidomide Plus Chidamide Can be an Effective Chemotherapy Regimen for Patients with Relapsed/Refractory Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 3689-3690.

[2] Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, Shenkier T, Klasa R, Sehn LH, Villa D, Gascoyne RD, Connors JM, Savage KJ. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1970-6. doi: 10.1200/JCO.2012.44.7524. Epub 2013 Apr 22. PMID: 23610113.

[3] Ghione P, Faruque P, Mehta-Shah N, Seshan V, Ozkaya N, Bhaskar S, Yeung J, Spinner MA, Lunning M, Inghirami G, Moskowitz A, Galasso N, Ganesan N, van der Weyden C, Ruan J, Prince HM, Trotman J, Advani R, Dogan A, Horwitz S. T follicular helper phenotype predicts response to histone deacetylase inhibitors in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma. Blood Adv. 2020 Oct 13;4(19):4640-4647. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002396. PMID: 33002132; PMCID: PMC7556143.

[4] Mhaidly R, Krug A, Gaulard P, Lemonnier F, Ricci JE, Verhoeyen E. New preclinical models for angioimmunoblastic T-cell lymphoma: filling the GAP. Oncogenesis. 2020 Aug 14;9(8):73. doi: 10.1038/s41389-020-00259-x. PMID: 32796826; PMCID: PMC7427806.

[5] Tachibana T, Tomita N, Furuya M, et al. Aberrant CD20 expression in angioimmunoblastic T-cell lymphoma[J]. Internal medicine, 2011, 50(5): 495-499.

[6] Foukas P G, Kefala M, Papageorgiou S, et al. CD20 expression in angioimmunoblastic T cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2012, 53(2): 345-347.

[7] Banz Y, Krasniqi F, Dirnhofer S, et al. Relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma with acquired expression of CD20: a case report and review of the literature[J]. BMC clinical pathology, 2013, 13(1): 1-6.

[8] Guan X W, Wang H Q, Ban W W, et al. Novel HDAC inhibitor Chidamide synergizes with Rituximab to inhibit diffuse large B-cell lymphoma tumour growth by upregulating CD20[J]. Cell death & disease, 2020, 11(1): 1-18.

[9] Cosenza M, Civallero M, Fiorcari S, et al. The histone deacetylase inhibitor romidepsin synergizes with lenalidomide and enhances tumor cell death in T-cell lymphoma cell lines[J]. Cancer biology & therapy, 2016, 17(10): 1094-1106.

往期精彩推荐

【2022 ESMO IO】西达本胺联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗晚期NSCLC实现ORR和PFS双突破

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

第64届美国血液学年会（ASH）将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上的形式召开。作为全世界血液学工作者的盛会，每年ASH都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）不仅调节染色质中组蛋白的乙酰化水平，还调节多种与肿瘤进展、细胞周期控制、细胞凋亡等相关的生物学行为，被认为是非常有前景的抗癌药物之一。在此次ASH年会上，HDACi西达本胺共有9篇相关研究摘要发表，涉及白血病、淋巴瘤等多个血液疾病领域，可谓多点花开、硕果累累。

急性白血病领域：西达本胺协同多种药物提升治疗疗效

Preclinical Studies and Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Chidamide and Azacitidine in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia

西达本胺联合维奈克拉、阿扎胞苷治疗R/R AML的临床前研究和II期试验

主要作者：徐兵教授团队（厦门大学附属第一医院）

摘要编号：1428

展示形式：壁报

The Efficacy of Chidamide Maintenance Therapy after CAR-T Therapy for Refractory or Relapsed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

CAR-T细胞治疗后西达本胺维持治疗R/R B-ALL的疗效

主要作者：陆佩华教授团队（北京陆道培医院）

摘要编号：4005

展示形式：壁报

Synergistic Sensitivity of Selinexor with Chidamide By Targeting NF-Κb /c-FLIP Signaling Via Suppressing HDAC1/XPO1 Activity in T-ALL

西达本胺与Selinexor的联合敏感性：通过抑制T-ALL中HDAC1/XPO1活性靶向NF-Κb /c-FLIP信号

主要作者：葛峥教授团队（东南大学附属中大医院）

摘要编号：2665

展示形式：壁报

Histone Deacetylase Inhibitor Combined with Flumatinib Promotes Anti-Leukemia Sensitivity in Philadelphia-Positive ALL By Targeting PI3K/AKT Signaling

西达本胺联合氟马替尼通过靶向PI3K/AKT信号促进Ph+ALL的抗白血病敏感性

主要作者：葛峥教授团队（东南大学附属中大医院）

摘要编号：1345

展示形式：壁报

西达本胺联合方案：有望为R/R AML患者提供新的治疗选择

厦门大学附属第一医院徐兵教授团队前期使用高通量筛选平台选择维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷（CVA）的最佳联合疗法，在临床前研究中发现，CVA方案对CD34+CD38-KG-1α和Kasumi-1细胞的细胞活力减弱和诱导细胞凋亡表现出协同作用，进一步通过原代CD34+AML PDX小鼠模型，证实CVA方案降低了白血病负荷并改善了预后；从机制上讲，同时暴露于三种药物会抑制抗凋亡BCL-2家族蛋白（包括BCL2、BCL-XL和MCL-1），并与增强泛素化相关。

在一项多中心、单臂、开放性的 II 期研究中，纳入了29例R/R AML患者，25例患者（86.2%）对该方案有反应，一个疗程的ORR为75%（12/16：2例 CR，7例 CRi和3例PR），两个疗程的ORR为88.9%（8/9：5例 CR，2 例CRi和1例 PR）。

西达本胺维持治疗：降低CAR-T细胞治疗后的复发风险

北京陆道培医院陆佩华教授团队使用西达本胺单药维持治疗接受CAR-T治疗后的R/R B-ALL患者，中位随访时间12个月（1-33个月），12个月OS率为83.1%，12个月DFS率为62.4%；5例患者在西达本胺维持后接受allo-HSCT，13例未接受移植患者的12个月OS为83.3%，12个月DFS为62.9%。对6例患者CAR-T细胞在T淋巴细胞中的比例进行了监测，CAR-T细胞比例均在西达本胺治疗后均有不同程度提高。

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

西达本胺：良好的协同效应，良好的抗ALL作用

东南大学附属中大医院葛峥教授团队不仅发现Selinexor与西达本胺联合治疗可通过抑制XPO1/HDAC1活性靶向NF-kB/c-FLIP致癌信号传导，对T-ALL的细胞增殖停滞、凋亡和细胞周期停滞具有协同效应。此外，西达本胺联合氟马替尼能够通过p53 / c-MYC轴靶向PI3K / AKT信号传导，对Ph + ALL细胞的细胞增殖停滞和凋亡具有协同抗白血病作用，为ALL相关的临床研究提供了有利的基础研究数据支持。

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

淋巴瘤领域：HDACi联合治疗对多个亚型安全有效

A Preliminary Analysis of Chidamide Combined with R-GemOx (rituximab, gemcitabine and oxaliplatin) As Salvage Treatment for Transplant-Ineligible Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Prospective, Multicenter, Single-Arm, Phase II Study

西达本胺联合R-GemOx(利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂)挽救治疗不符合移植条件R/R DLBCL患者的初步分析:一项前瞻性、多中心、单臂、II期研究

主要作者：蔡清清教授团队（中山大学肿瘤防治中心）

摘要编号：4254

展示形式：壁报

Rituximab and Lenalidomide Plus Chidamide Can be an Effective Chemotherapy Regimen for Patients with Relapsed/Refractory Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma

西达本胺联合利妥昔单抗、来那度胺（RLC）方案是治疗R/R AITL的有效化疗方案

主要作者：杨海燕教授团队（浙江省肿瘤医院）

摘要编号：1600

展示形式：壁报

A Multicenter, Phase III Study of Chidamide, Azacitidine Combined with CHOP Versus CHOP in Patients with Untreated Peripheral T-Cell Lymphoma

西达本胺、阿扎胞苷联合CHOP（AC-CHOP）方案对比CHOP方案治疗初诊PTCL的多中心III期研究

主要作者：周道斌教授团队（中国医学科学院北京协和医院）

摘要编号：2922

展示形式：壁报

Chidamide Plus Prednisone, Cyclophosphamide, and Thalidomide (CPCT) for Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: A Multicenter Phase II Trial

西达本胺联合强的松、环磷酰胺和沙利度胺(CPCT)治疗R/R PTCL:一项多中心II期试验

主要作者：徐卫教授团队（南京医科大学附属第一医院）

摘要编号：4268

展示形式：壁报

Tucidinostat Maintenance after Achieving Objective Response to First-Line Therapy in Peripheral T-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Case-Control Study

PTCL患者一线治疗达到客观疗效后的Tucidinostat维持：一项单中心回顾性病例对照研究

主要作者：俞文娟教授团队（浙江大学医学院附属第一医院）

摘要编号：1603

展示形式：壁报

西达本胺联合方案，对不适合移植的 R/R DLBCL 安全有效

中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授团队的一项前瞻性、多中心、单臂、II 期研究（NCT04022005），西达本胺联合 R-GemOx （CR-GemOx）方案治疗不适合移植的 R/R DLBCL,41例患者的中位年龄为60岁(范围:26-74岁),复发疾病26例(63.4%)，难治性疾病15例(36.6%)，IPI 3-5分患者占比43.9%。研究结果显示ORR和CR率分别为61.0%和31.7%；14例bcl-2/c-myc双表达（DE）患者中，3例达到CR（21.4%），5例达到PR（35.7%），DE患者和非DE患者的ORR（57.1% vs 64.0%，p=0.673）差异无统计学意义；16例患者接受西达本胺维持治疗,中位PFS为7.6个月(95%CI:2.7 – 12.5个月)；3/4级常见不良事件为中性粒细胞减少症和血小板减少症，可预防性处理。

西达本胺联合方案治疗PTCL：有惊喜，也值得探索

浙江省肿瘤医院杨海燕教授团队使用西达本胺联合利妥昔单抗、来那度胺（RLC）方案治疗R/R AITL患者，纳入的14例患者中，13例（92.9%）为III/IV期，患者的ORR为71.4%（10/14），CR率为35.7%（5/14），其中2例获得CR后序贯HSCT；中位PFS为6.3个月（4.6至8.0个月），中位OS为7.5个月（4.0至11.0个月）；RLC方案治疗R/R AITL有效率高，不良反应可控。

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

中国医学科学院北京协和医院周道斌教授团队牵头开展了一项在国内4个中心进行的多中心、非随机的III期试验，使用西达本胺、阿扎胞苷联合CHOP（AC-CHOP）方案治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL），治疗结束时，AC-CHOP组的ORR和CR分别为60.0%和55.0%，而CHOP组分别为53.3%和26.7%（ORR的P=0.693，CR率的P=0.184）。中位随访时间9个月，AC-CHOP组的中位PFS为8个月，CHOP组为7个月（P=0.602）。目前研究纳入样本量较小，尚在继续入组中，AC-CHOP治疗方案中可观察到PTCL患者的CR率有改善趋势，值得进一步探索。

南京医科大学附属第一医院徐卫教授团队牵头开展了一项开放标签、单臂、多中心的关键II期研究，使用西达本胺联合强的松、环磷酰胺和沙利度胺(CPCT)治疗R/R PTCL，纳入45例患者，其中23例患者（51.1%）在入组前接受三线及以上大剂量化疗。在45例入组患者中，最佳ORR和CR/CR未确诊（CRu）分别为71.1%和28.9%，中位随访期56个月后，中位PFS和OS分别为8.5个月和17.2个月。中位缓解持续时间（DOR）为6个月（0.7-71.5个月），大多数缓解者（41名患者，91.1%）的DOR超过3个月。28例患者（62.2%）在6个月内持续缓解，17例患者（37.8%）在12个月内持续缓解。1年PFS和OS率分别为42.2%和57.8%，5年PFS和OS率分别为21.2%和43.8%。对于因各种原因不能耐受标准化疗的R/R PTCL患者，口服CPCT方案是一种耐受性良好且有效的治疗方案，但不同亚型的PTCL仍需进一步研究。

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

西达本胺维持治疗：为一线PTCL患者带来长期无进展生存

浙江大学医学院附属第一医院俞文娟、朱亚楠教授团队使用西达本胺维持治疗PTCL患者，根据国际预后指数(IPI)是否≥3分、病理亚型、患者是否> 65岁、性别，对473例初诊初治PTCL患者进行1:1倾向性评分匹配，共匹配25对(n = 50)，研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件(AEs)；西达本胺维持组和对照组CR率分别为72.0%（18/25）和56.0%（14/25）（P＞0.05）；中位随访时间分别为27.4（6.7-96.0）和22.2（4.3-99.6）个月，中位PFS分别为54.0个月和12.3个月，2年期PFS分别为67.9%和25.3%（P＜0.01），中位OS分别为未达到和37.3个月，2年生存率分别为100%和54.6%。

ASH速递|2022年ASH年会盘点之HDACi西达本胺：厚积薄发，多点开花

表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗，它不同于化疗和传统靶向治疗，而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。西达本胺作为国产新型靶向选择性口服HDACi，以其独特且新颖的抗肿瘤机制，在血液肿瘤治疗领域不断开拓。本届ASH年会上，西达本胺的表现可圈可点：单药或联合方案治疗初治及复发/难治性PTCL/ DLBCL、复发/难治性AML/ALL等临床研究均取得了不错的成绩。C+联合探索为血液肿瘤的治疗带来无限可能。

往期精彩推荐

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

‍孙自敏教授团队：西达本胺联合方案为R/R AML患者的桥接移植创造可能

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授：西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

2022 年 6 月 9 日~17 日，第 27 届欧洲血液学协会 (EHA) 年会在奥地利维也纳举办。作为全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会主题涵盖了血液学研究的各个方面，汇聚全球数万名专家分享血液学的创新理念，探讨领域最新研究成果。

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授：西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

郑州大学第一附属医院张明智教授团队关于联合治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R-ENKTL）的初步研究入选了2022 EHA壁报展示，引起了与会者的广泛关注。

R/R-ENKTL是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，中国发病率明显高于欧美国家。此类患者预后较差，治疗难度较大。免疫检查点抑制剂进入中国后，张明智教授团队2018年于JHO杂志上首次发表了PD-1单药治疗 R/R ENKTL中国数据，临床验证了PD-1单药治疗有效。中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授的SCENT研究证实PD-1单抗+西达本胺治疗R/R-ENKTL的疗效和安全性较好。张明智教授团队在表观免疫治疗的基础上联合免疫调节剂来那度胺及口服化疗药物依托泊苷治疗R/R-ENKTL，本次EHA会议上向全球学者展示了郑州大学第一附属医院方案：CPER方案（西达本胺20mg biw + 替雷利珠单抗200mg + 来那度胺25mg D1-10 + 依托泊苷100mg/m² d1-3），疗效高且安全可控。

此项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、II期临床试验，共入组20例既往至少一线治疗失败的R/R-ENKTL患者，给予6周期的CPER方案治疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR），次要终点是中位生存时间（MST）和安全性。

20例患者的中位年龄为36.5岁（17~60岁），其中男性16例（80.0%），III~IV期患者15例（75.0%），10例（50.0%）患者接受≥2线既往全身治疗。在19例应答评估患者中，18例（94.7%）达到应答，包括9例（50%）CR患者。初始反应的中位时间为6.0周（6~12周）。12个月的PFS率为86.8%。患者总体的耐受性良好，没有与治疗相关的死亡事件发生。

张明智教授团队应用CPER方案治疗R/R-ENKTL的初步研究结果已在2021ASH年会上引起淋巴肿瘤领域同道的广泛关注，如今II期随访结果的出炉，进一步证实了该方案的有效性与安全性。（2021ASH初步结果如下图）

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授：西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

张明智教授团队在ENTKL治疗方面一直饶有建树，早在2011年，团队原创DDGP方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）治疗初治、Ⅲ~Ⅳ期ENKTL，中期研究结果表明，与SMILE化疗相比，DDGP方案可获得PFS和OS的显著改善，耐受性更好。该研究结果于2016年发表在国际知名学术杂志《Clinical Cancer Research》上，引起了国内外同行的热评，2019年临床试验结束，DDGP方案也被2020 NCCN指南列为ENKTL优选治疗方案。经进一步随访，其结果发表在2022年《JAMA Oncology》，研究结果表明：无论是整体还是亚组分析，DDGP组患者的3年PFS率和5年OS率均明显高于SMILE组（3年PFS率：56.6% vs 41.8%，P=0.004；5年OS率：74.3% vs 51.7%，P=0.02）；DDGP组的总反应率（ORR）明显高于SMILE组（90.0% vs 60.0%，P=0.002），毒副作用也较SMILE组有所减轻。

NK/T细胞淋巴瘤的发病率在亚洲人群特别是中国人群较高，对于复发难治患者，传统的化疗以及联合造血干细胞移植面临瓶颈、难于进一步提高疗效，PD-1单抗、HDAC抑制剂西达本胺等新型药物的出现，在进一步提高NK/T细胞淋巴瘤患者疗效的同时、并没有显著增加不良事件，尤其是西达本胺，作为我国原创的HDAC抑制剂，其联合方案在淋巴瘤治疗中展现了很不错的应用前景，相关研究报道连连发布于国际学术会议上、引起了广泛关注。我们期待将来能够有更多优秀的研究结果公布，使西达本胺联合方案造福更多淋巴瘤患者！

专家简介

张明智教授

郑州大学第一附属医院

主任医师、教授、博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

河南省淋巴瘤诊疗中心主任

中华医学会肿瘤分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）中国淋巴瘤联盟副主席

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会首届会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才，河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文310余篇（SCI文章135篇），获省级科技奖6项

张蕾教授

郑州大学第一附属医院

博士博士后主任医师硕士生导师河南省淋巴瘤诊疗中心副主任

郑州大学第一附属医院肿瘤内科副主任淋巴瘤病区主任

中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委

中国女医师协会靶向治疗专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员

中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员

河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员

河南省医师协会肿瘤医师分会副会长

河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委

河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长

往期精彩推荐

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

薛宏伟教授：西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

薛宏伟教授：西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

日前，国际知名血液学杂志《American journal of hematology》《Hematologichal Oncology》分别发表了青岛大学附属医院薛宏伟教授团队联合国内多家中心在初治血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的两项临床试验研究结果，以中国原研口服选择性HDACi西达本胺为基础的全口服方案再次大放光彩。

青岛大学附属医院血液科淋巴瘤亚专科分为放疗组、干细胞移植组、免疫治疗组等，形成了科室内部的淋巴瘤MDT，致力于将部分淋巴瘤的治疗从目前的强化疗模式转变为去除部分化疗、最终全口服的近似chemofree模式，形成综合治疗策略。经过不断的摸索，薛教授团队初步形成初治AITL和复发/难治DLBCL患者可选择的经济有效的全口服弱化疗方案。

为此CCMTV临床频道·血液科特邀薛宏伟教授为我们解读这两项临床试验结果。

Chi-PET方案为初治AITL患者带来更高缓解率及更长无进展生存

此项多中心研究设计的初衷是为初治AITL患者寻找一种安全、高效、方便、经济的治疗方案，最终68例初治AITL患者参与了疗效和安全性评估，其中66例患者接受了至少4个周期CPET（西达本胺、强的松、口服依托泊苷、沙利度胺）全口服方案治疗，四周期后的ORR率为83.8%，CR率为23.5%；51例患者完成8个周期CPET治疗，ORR为90.2%，CR率为54.9%。所有患者的中位PFS为27.7个月（95% CI，13.2~42.3），中位OS未达到；对于完成8个周期CPET治疗的患者（n = 51），从目前的随访结果预估中位PFS为42.6个月(95% CI，27.7–未达到)，预估2年PFS率和OS率分别为66.5%和82.2%。治疗期间未观察到治疗相关的死亡，且部分患者通过药物减量能够顺利完成治疗，大大减少了出组的发生。结合既往青岛大学附属医院单中心应用经验来看，患者在完成6-8周期CPET治疗后序贯西达本胺维持治疗，其CR率及无进展生存率更优。

薛宏伟教授：西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

（初治AITL患者对CPET方案的疗效反应）

（初治AITL患者经CPET治疗的OS、PFS、DOR曲线）

Chi-PET方案为初治AITL患者提供经济有效的全口服治疗选择

此项西达本胺联合方案的单臂、多中心、前瞻性研究是目前国内针对初治AITL患者进行的最大规模的临床研究，整体安全有效，特别是完成8个周期CPET方案治疗的患者，ORR率为90.2% ，CR率为54.9%，中位PFS为42.6个月，疗效令人满意。

安全性方面，由于西达本胺、泼尼松、依托泊苷和沙利度胺之间的代谢特征不同，重叠毒性轻微，所有AE均自行缓解或经对症治疗后缓解，患者耐受性良好、依从性高，易于治疗疗效及毒性管理。方案中所有药物均为口服，门诊即可完成随访，在方便患者治疗的同时大大降低了患者的经济负担。

Chi-PEL+/-R方案为老年、体弱或耐药R/R DLBCL患者带来新希望

尽管R-CHOP方案的出现将DLBCL患者的5年DFS提升到60%左右，但仍有1/3的患者进展为复发/难治性，尤其是年龄＞65岁、无法耐受化疗或对一线治疗耐药的患者，迫切需要新的治疗方案。

此项单中心、回顾性队列研究中，共有34名R/R DLBCL患者接受CPEL+/-R方案（西达本胺、强的松、口服依托泊苷、来那度胺±利妥昔单抗）至少1个周期治疗。中期客观缓解率为73.5% (32.4%完全缓解)，最终客观缓解率为50.0% (35.3%完全缓解)。中位随访13.1个月后，中位无进展生存期(PFS)为10.5个月(95%CI为6.4-14.6)，中位总生存期(OS)为19.3个月(95%CI为11.8-26.9)。后续在CPEL±R方案基础上联合BR方案，患者中位PFS达到21.3个月，中位OS尚未达到。

薛宏伟教授：西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

Chi-PEL+/-R方案，架起患者“治愈”的桥梁

此项单中心、回顾性队列研究中，61.8%的患者是老年人(≥ 65岁)， 82.4%的患者为难治性DLBCL，73.5%属于IPI高危人群。这些不适于强化疗或对一线治疗耐药的R/R DLBCL患者,通过口服治疗方案CPEL±R可获得媲美DLBCL二线化疗的疾病缓解率及更优的无进展生存率，这表明CPEL±R方案是一种有效、安全的治疗选择。

研究中有2例患者完全缓解后再度进展，在接受CAR-T治疗后再次实现CR，这启示我们：西达本胺联合治疗方案或可作为体弱患者接受CAR-T细胞治疗的桥梁，为更多的R/R DLBCL患者的后续治疗提供机会。

C+时代，联合有爱，加西长存

西达本胺作为我国自主原研的口服选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，可诱导血液和淋巴源性肿瘤细胞的生长停滞及凋亡，近年来，不断在国际舞台发出中国科研工作者探索血液肿瘤治疗的中国之声。

西达本胺在与多种血液肿瘤治疗药物联合应用时，显示出广泛的协同增敏作用及克服肿瘤耐药的特性。国内已有多项西达本胺协同增敏化疗方案治疗血液肿瘤的探索；而此次两项全口服方案的结果提示，对于不适合强化疗的非霍奇金淋巴瘤患者，西达本胺联合方案是有效、安全的选择。无论是初治AITL患者，还是复发/难治性DLBCL患者，均在以西达本胺为基础的联合方案下获益。

希望未来有更多安全有效经济的HDACi联合用药方案，为血液肿瘤患者提供更优的治疗选择。

专家点评

薛宏伟 教授

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任
山东省抗癌协会淋巴瘤分会主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促会肿瘤分会委员

出诊时间：

青岛大学附属医院淋巴瘤科

黄岛院区：周一上午、周四上午

市南院区：周三下午

往期精彩推荐

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性

徐卫教授：含西达本胺的预处理方案再显奇效

第63届美国血液学会年会（ASH）顺利闭幕，国产新型表观遗传学抑制剂西达本胺延续了历届ASH年会上不俗的表现。其中，南京医科大学第一附属医院徐卫教授团队关于西达本胺预处理后自体干细胞移植治疗高危和复发难治侵袭性淋巴瘤的临床研究更是被遴选为大会报告。该项研究结果显示，西达本胺纳入自体干细胞移植（ASCT）预处理方案可明显改善初治高危和复发难治淋巴瘤患者的生存，且安全性良好，提示含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择。

研究背景

HDACi西达本胺可直接抑制肿瘤细胞周期进展和诱导肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤干细胞分化，逆转肿瘤细胞的上皮-间充质转化，从而恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，通过松解染色质和暴露DNA来增强化疗药物的作用。这项II期临床研究旨在评估高危和复发/难治侵袭性淋巴瘤患者接受西达本胺-BEAC（卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，环磷酰胺，Chi-BEAC）预处理后行自体干细胞移植（ASCT）的疗效和安全性。

研究方法

2018年1月至2021年6月，共招募70例患者，包括高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和套细胞淋巴瘤（MCL），其中，Ann Arbor临床分期为Ⅲ~Ⅳ的患者占80%，IPI评分≥3分的患者占53.80%。所有患者均在一线治疗或后线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。BEAC预处理方案按常规用法用量，分别在D-7、D-4、D0、D+3给予患者30mg西达本胺口服治疗。3例患者在ASCT后未评估，2例患者退出研究，65例患者可评估Chi-BEAC预处理方案治疗的有效性。

徐卫教授：含西达本胺的预处理方案再显奇效

研究结果

研究中DLBCL和MCL称为B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），PTCL指T和NK细胞非霍奇金淋巴瘤（T/NK-NHL）。中位中性粒细胞植入时间为10d（7～13d），中位血小板植入时间为11d（8～13d）。

65例可评估患者中，移植后3个月的CR率为75.4%。在随访期末（中位18.1个月，范围1.8～42.0个月），中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）仍未达到。24个月预估PFS和OS分别为78.5%和84.2%。

分层分析表明，接受过一线治疗的B-NHL患者，移植后3个月的CR率为77.8%，2年PFS为74.8%；既往接受过二/三线治疗的B-NHL患者，移植后3个月的CR率为71.4%，2年PFS为77.1%， 2年PFS约65%；T/NK-NHL患者移植后3个月的CR率为73.3%，2年PFS为93.3%；各亚型患者的生存率均高于既往文献报告。

徐卫教授：含西达本胺的预处理方案再显奇效

PFS分层分析表明，前期治疗结果影响PFS：移植前达到CR患者的PFS较PR患者更好的趋势，不同病理亚型患者间（B或T/NK-NHL）或不同风险患者间没有显著差异。

多数非血液学不良事件（AEs）都是1/2级，4级AE仅发生于1例患者，为γ-谷氨酰胺转肽酶（GGT）升高。≥5%患者发生的3级AEs包括发热性中性粒细胞减少（37.7%），低钾血症（24.7%），低钠血症（23.4%），GGT升高（9.1%）和腹泻（5.2%），耐受良好。

结论

该研究表明，将HDACi西达本胺纳入ASCT预处理方案可明显改善复发难治淋巴瘤患者的PFS和OS，特别是T/NK-NHL患者，而且安全性可接受。因此，含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择，需要更大规模的多中心研究进一步确认。

徐卫教授点评：

西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，-抗肿瘤机制新颖独特且显著，在血液肿瘤中的治疗探索方兴未艾。造血干细胞移植作为目前可能“治愈”淋巴瘤的手段之一，其与西达本胺的联合治疗探索引人入胜。我们课题组创新性地在初治高危及复发难治淋巴瘤患者的BEAC移植预处理方案中加入西达本胺，发现这并没有影响移植患者的造血/免疫重建时间，且可明显改善患者的PFS和OS，尤其是对于NK/T淋巴瘤患者，有效且安全可控。这初步表明，含西达本胺的预处理方案或许是初治高危及复发难治淋巴瘤患者更好的选择，其中的机制有待我们进一步探索。接下来，我们将会在全国开展多中心、前瞻性、随机对照研究，以进一步验证含西达本胺的预处理方案的有效性和安全性。另外，我们的亚组研究显示，T/NK-NHL患者2年PFS高达93.3%，明显高于既往研究报道55%的PFS，这可能获益于西达本胺治疗血管免疫母细胞瘤以及NK/T细胞淋巴瘤的特殊作用机制，我们也会针对这两种病例类型进行重点探索。

李建勇教授点评：

随着免疫治疗、靶向治疗的发展，淋巴瘤患者的生存较之前有了显著改善，但部分高危及复发/难治性淋巴瘤患者仍然处于“无药可用”的瓶颈，移植是他们治愈的机会，如何提高移植效率对这部分患者至关重要。徐卫教授课题组通过研究发现，经典的BEAC预处理方案入西达本胺，能显著改善初治高危及复发难治淋巴瘤患者移植后的PFS和OS，且安全可控。这为初治高危及复发难治淋巴瘤患者的“治愈”创造了可能，是淋巴瘤治疗史上的又一伟大进步！本届ASH上，国外研究者在T细胞恶性肿瘤的异基因移植预处理方案中引入HDACi，并采用小剂量HDACi维持治疗，旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发，并通过激活NK细胞刺激GVL效应。这也为我们后续的探索提供了新的思路。目前，西达本胺联合移植的疗效尚缺乏大样本的随机对照研究，未来有必要进一步探索西达本胺联合移植抗肿瘤的机制及扩大研究，以便为更多血液肿瘤患者提供更好的治疗方案。

专家简介

李建勇教授

血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

江苏省人民医院浦口慢淋中心南京医科大学第一附属医院

南京医科大学A类特聘教授

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

徐卫教授

教授，主任医师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

往期精彩推荐

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一种新颖抗肿瘤机制的表观遗传调控药物，广泛应用于复发/难治性PTCL的治疗，在弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病等多种血液疾病中的临床研究也取得了初步疗效。在12月11-14日召开的第63届美国血液学会（ASH）上，HDAC抑制剂维持治疗淋巴瘤的相关研究，包括西达本胺在初治无条件移植PTCL患者中巩固及维持治疗，罗米地辛在侵袭性T细胞恶性血液肿瘤异基因移植后维持治疗，也引起了业界的广泛关注。

为此，CCMTV临床频道•血液科特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、吉林大学白求恩第一医院白鸥教授对这两项研究进行解读。

马军教授

HDACi不仅调节组蛋白乙酰化水平，还调节多种与肿瘤进展、细胞周期阻滞、细胞凋亡、血管生成及肿瘤化疗耐药等相关的信号通路，渐已成为治疗多种恶性肿瘤特别是恶性血液病的明星抗癌药物之一。目前，全球已经批准上市的HDAC抑制剂共有5款，这其中我国原研药西达本胺（商品名：爱谱沙^®）是唯一的选择性HDACi，批准上市用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。今年的ASH会议，我国学者与外国专家均有重要且一致的发现：HDAC抑制剂或许是T细胞恶性肿瘤维持治疗的更优选择，这对于改善患者的预后、实现患者的无进展长期生存或有重要意义！

吉林大学白求恩第一医院白鸥教授团队进行的一项初治PTCL患者巩固或挽救治疗后西达本胺维持治疗的Ⅱ期研究发现，43例不适合移植的初治PTCL患者，在西达本胺巩固治疗或挽救治疗后，使用西达本胺单药维持治疗，中位随访10.1个月(2-64.5个月)，患者完全缓解率(CR)为44.2%，总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月，1年PFS率为68.1%；中位OS尚未达到，1年OS率为84.3%；安全性方面，3/4级不良事件主要为血液学毒性，耐受性良好。

美国一项多中心研究本届ASH报道，侵袭性T细胞恶性肿瘤瘤患者接受罗米地辛联合白消安（Bu）和氟达拉滨（Flu），即BuFluRom预处理方案allo-HSCT后，使用小剂量罗米地辛维持治疗，平均随访时间为10.1个月，1年和3年OS率为62.8%和55.8%；中位PFS为28.2个月（3.8-28.1个月），1年和3年PFS为57%和 30.4%，NRM在第100天和1年的CI分别为14.8%和 20%。

如何实现淋巴瘤患者的长期生存，是淋巴瘤治疗的根本目标。今年ASH会议上的这两则研究给我们启示：HDACi维持治疗或是PTCL乃至其他T细胞恶性血液肿瘤患者不错的选择，有可能改善患者预后、实现患者长期生存。这需要未来更多、更大规模的临床研究验证。

1、白鸥教授：西达本胺为不适合移植的PTCL患者提供更好的巩固及维持治疗选择

背景：

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗失败率高、复发率高，为改善PTCL患者预后，多种途径的新型药物不断被研究和开发。HDACi西达本胺在以往的研究中显示了对复发/难治性PTCL患者的显著疗效，而我国老年PTCL患者比例较高，不适合移植，也有部分患者无法承担移植费用，因此，PTCL患者迫切需要一种高性价比的维持治疗方式。我们推测，西达本胺单药维持治疗因其显著的抗肿瘤作用可能使不适合自体干细胞移植(ASCT)的PTCL患者受益。

方法：

在这项前瞻性、单中心、单臂研究中，共收入了2016年1月至2021年3月在本中心就诊的43例PTCL患者，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)(44.2%)、ALK-间变大细胞淋巴瘤(ALCL,ALK−)(11.6%)、PTCL非特指型 (PTCL-NOS)(14.0%)、结外NK/T细胞淋巴瘤(NKT)(16.3%)和其他PTCL亚型(14.0%)。所有患者均不适合移植，平均年龄为59岁(22-80岁)。36例患者(83.7%)在诱导及巩固治疗后接受西达本胺维持治疗，7例患者(16.3%)在挽救治疗后开始西达本胺维持治疗。终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性评估。

结果：

截止至2021年4月，中位随访时间为10.1个月(2-64.5个月)，完全缓解率(CR)为44.2%，总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月，1年PFS率为68.1%；中位OS尚未达到，1年OS率为84.3%。PFS和OS的分层分析无显著差异。3/4级不良事件主要是血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血，且耐受性良好。

一线/1.5线治疗，即诱导治疗后达到CR的患者(12例)或未达到CR但接受西达本胺+化疗巩固治疗的患者(24例)，继续使用西达本胺单药维持治疗可维持CR的效果(12/12)或改善CR/PR(部分缓解)的临床结果(9/24)。即使在挽救治疗后使用西达本胺维持治疗，4/7患者可达PR。

1种维持选择，2年mPFS：HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

结论：

西达本胺单药维持治疗可改善PTCL患者的CR率和ORR率，且安全性可控，为不符合ASCT条件或负担不起移植费用的PTCL患者提供了一种高性价比的治疗方案。未来还需要进一步的大规模、多中心、随机研究，以更好地验证西达本胺维持治疗在PTCL中的有效性和安全性。

研究者声音（白鸥教授）：

PTCL是一种临床表现及生物学行为均具有明显异质性的淋巴系统恶性肿瘤，尤其是老年PTCL患者，其脏器功能减退、并发症较多，不能进行标准剂量的治疗，且多数老年PTCL患者或其他无移植条件患者无法通过自体造血干细胞移植改善生存，迫切需要一种性价比高、安全性好的维持治疗方案，延长PFS，防止复发，提高生活质量。

表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗，它不同于化疗和传统靶向治疗，而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。我们团队进一步研究了西达本胺巩固治疗及单药维持在PTCL患者中的可行性，最终证实：通过一线CHOP方案诱导化疗降低肿瘤负荷。进行中期评估后，使用西达本胺联合CHOP进行巩固治疗，或西达本胺联合二线方案进行挽救治疗，可加深疾病缓解。1.5线时使用西达本胺，患者耐受性更好。我们观察到部分PR的患者获得CR,部分SD或PD的患者再次获得了缓解。本研究中mPFS长达24.3m，西达本胺的维持治疗明显延长了初治PTCL患者的PFS，且安全性良好，不良反应可控。该方案使这一部分不适合移植的PTCL患者，获得了接近移植的长期生存可能。近年来不断的有研究证实，肿瘤的异质性及药物抗性与表观遗传异质性密切相关。西达本胺在维持治疗中的优异表现可能与其独特的抗肿瘤机制及对免疫微环境的调控有关，我们仍将继续观察，为初治PTCL患者的长期无进展生存提供有效治疗方案。

2、异基因移植后罗米地辛维持治疗：降低复发风险，增强NK细胞毒性

背景：

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）长期生存低于50%，复发率为55-60%。临床前数据显示，ROMI协同增效白消安（Bu）和氟达拉滨（Flu），研究者使用含ROMI的移植方案，即BuFluRom预处理方案进行T细胞恶性血液肿瘤的异基因造血干细胞移植，并在移植后继续使用ROMI维持治疗，旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发，并通过激活NK细胞刺激移植物抗白血病(GVL)效应。

1种维持选择，2年mPFS：HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

结果1：

中位随访时间10.1m，中位OS未达到(3.3-NR)，1年和3年OS率分别为62.8%和55.8%，中位PFS为28.2m(3.8-28.1)，1年和3年PFS率分别为57%和30.4%，第100天和第1年时，非复发死亡(NRM)的累积发生率(CI)分别为14.8%和20%。II-IV级aGHVD和广泛cGVHD的CI为47.6%和18.5%. 1年累积复发率（CIR）为22.8%。移植前MRD患者与无MRD患者的PFS无差异（p=0.96），1年CIR无差异（p=0.9）。

结果2：

淋巴瘤患者1年的PFS和CIR明显优于白血病患者（85.7% vs 44%，p=0.049；0% vs 32.1%，p=0.05），PTCL患者无复发。13/21例(62%)患者接受罗米地辛维持治疗，中位治疗周期数为10周期(范围：1-41)。7例患者发生3/4级不良事件，但无患者因毒性停止m-rom治疗。评估两组间开始维持后的NK-细胞毒性，m-rom组的NK-细胞毒性显著高于未接受m-rom组。

1种维持选择，2年mPFS：HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

结论：

BuFluRom预处理后罗米地辛单药维持治疗，1年复发率低于T细胞恶性血液肿瘤的预期复发率，毒性与标准BuFlu相似，罗米地辛的RP2D为2mg/m²（正常治疗剂量的1/7）。罗米地辛维持治疗可增强allo-SCT后NK细胞的细胞毒性，进而潜在增强GVL效应并降低复发率。BuFluRom预处理方案+罗米地辛单药维持方案可能成为接受allo-HSCT治疗T细胞恶性血液肿瘤患者降低复发的新选择。

专家简介

马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

中华医学会血液学分会前任副主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

白鸥教授

教授博士生导师

吉林大学白求恩第一医院血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委

中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家

吉林省慢淋工作组组长

吉林省卫生系统拔尖人才

发表论文89篇，第一及通讯作者SCI收录论文29篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题27项

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

研究背景

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种异质性很强的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，临床预后较差，复发/难治性（R/R）PTCL的反应率和预后更是不容乐观。在世界范围内，有几种新药被批准用于治疗R/R PTCL，直到2020年，BV单抗和普拉曲沙才正式在中国获批，因此，2015年获批用于R/R PTCL的西达本胺逐渐成为应用最广泛的PTCL靶向治疗药物。

研究方法

中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授课题组进行了一项回顾性分析报道了本中心治疗R/R PTCL患者的预后，并比较了含西达本胺方案对比化疗的疗效，以了解含西达本胺方案是否带来PFS的获益及如何干预PTCL的治疗结局。

该研究回顾性分析了2009年7月至2020年8月在中山大学肿瘤防治中心接受治疗的96例R/R PTCL患者的临床数据。纳入既往接受过一线治疗的R/R PTCL患者以及给予化疗(ChT)或西达本胺+ ChT或西达本胺±其他靶向药物(靶向治疗)作为二线治疗，考虑疾病特征和治疗标准的显著不同，除结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病、S´ezary综合征和T细胞早幼粒细胞白血病外，所有PTCL亚型均被纳入。纳入分析患者根据二线治疗方法分为三组：(a)常规化疗(ChT)组42例；(b)西达本胺+ChT组37例；(c)西达本胺±其他靶向治疗（靶向治疗组）17例。总体患者的中位年龄57岁、平均二线治疗IPI评分为2分。最常见的二线化疗方案包括铂类药物(27.1%)、甲氨蝶呤(24.0%)或吉西他滨(22.9%)方案；与西达本胺联合的靶向药物有PD-1抗体、来那度胺和沙利度胺；研究的主要终点是PFS，次要终点是OS、ORR和CR率。该研究于2021年9月在线发表于《Leukemia Research》杂志上^[1]。

研究结果

1.反应率和生存结果

化疗组、西达本胺+化疗组、西达本胺±靶向治疗组的ORR分别为54.8%、64.9%、64.7%（p=0.607），CR分别为16.7%、18.9%、35.3%（p=0.303）。在使用含西达本胺方案治疗的患者中，AITL亚组的ORR高于PTCL-NOS亚组(70.6% vs 61.1%)，这可能与AITL中表观遗传调控的重要作用有关。

中位随访13.5个月，三组的中位PFS分别是3.5个月、4.5个月、1.8个月，1年PFS分别是14%、31%、12%，1年OS分别是60%、63%、51%。西达本胺+化疗组患者的PFS较其他两组有显著优势(p = 0.046)。

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

2.二线西达本胺联合化疗方案为中高危PTCL患者带来PFS获益

在二线IPI 3-5分患者中，西达本胺+化疗组患者的PFS显著高于化疗组（p=0.018），由于靶向治疗组例数较少，与靶向治疗组无明显差异（p=0.200）。

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

3.西达本胺联合化疗为CD30阴性患者带来PFS获益

在CD30阴性的患者中，西达本胺+化疗组患者的PFS显著优于化疗组（p＜0.001）。

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

4.不良反应发生率无明显差异

三组患者发生常见的3/4级以上的血液学反应（包括贫血、白细胞减少、血小板减少）、3/4级以上的非血液学反应（包括肝功能损害、恶心/呕吐、皮疹），均无显著性差异。

蔡清清教授：西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

专家点评

马军教授

主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

马军教授

表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗，它不同于化疗和传统靶向治疗，而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。

HDACi西达本胺选择性抑制Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和Ⅱb类的10亚型，通过增加染色质组蛋白的乙酰化水平，引发染色质重塑，导致针对多条信号转导通路基因表达的改变，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，可诱导和增强NK细胞和抗原特异性细胞毒性T细胞介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还可通过表观遗传学调控机制诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）等，在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面具有潜在作用^[2]。

既往研究显示，西达本胺在R/R PTCL中表现出显著的单剂活性和良好的耐受性^[3]。越来越多的研究显示，西达本胺在血液肿瘤和实体瘤均显示出与化疗、不同靶向治疗和免疫治疗药物的协同效应，发挥克服耐药性的作用^[3,4]。蔡清清教授团队的回顾性研究，提示西达本胺联合化疗可在化疗的基础上进一步带来获益，对于PTCL治疗有现实意义，但现阶段仍需要进一步扩大样本量的随机对照研究明确生存获益。同时，除联合化疗外，以HDACi为基础不同机制的联合治疗将更多的应用于PTCL的治疗探索，为不同阶段PTCL患者提供更优的治疗选择。

蔡清清教授

中山大学附属肿瘤医院内科副主任
教授，主任医师，博士生导师
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
共发表SCI论著79篇，近5年以（共同）通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著19篇，主持多项国自然面上基金及省级基金

蔡清清教授

我中心研究结果显示，相比单纯化疗及含西达本胺的靶向治疗，西达本胺联合化疗作为二线治疗方案带来更多PFS获益，尤其是在IPI高分患者和CD30阴性患者中显著获益，为解决PTCL临床难题提供有力选择。同时，我中心在初治PTCL人群中使用含西达本胺方案对比传统CHOP方案的相关数据也提示，西达本胺的引入带来PFS的显著获益。如何布局HDACi在PTCL治疗中的应用，结合现有治疗手段，进一步提高有效率及延长疾病控制时间，为患者带来更高质量的生存，是我们进一步思考的方向。同时，本研究也存在一定局限。首先并未研究ASCT在二线治疗中的作用；其次，PTCL发病率较低，这项回顾性研究是单中心数据，因此样本量很小；最后，在非随机和观察性研究中，存在对混杂变量的固有易感性，如医生和患者的偏好。

参考文献

[1] https://doi.org/10.1016/j.leukres.2021.106705

[2] LuX, NingZ, LiZ，et al. Development of chidamide for peripheral T-cell lymphoma，the first orphan drug approved in China[J]. Intractable Rare Dis Res，2016，5(3)：185-191.

[3] Chan TS, Tse E, Kwong YL. Chidamide in the treatment of peripheral T-cell lymphoma. Onco Targets Ther. 2017 Jan 12;10:347-352. doi: 10.2147/OTT.S93528. PMID: 28138258; PMCID: PMC5238768.

[4] Cao L, Zhao S, Yang Q, Shi Z, Liu J, Pan T, Zhou D, Zhang J. Chidamide Combined With Doxorubicin Induced p53-Driven Cell Cycle Arrest and Cell Apoptosis Reverse Multidrug Resistance of Breast Cancer. Front Oncol. 2021 Mar 2;11:614458. doi: 10.3389/fonc.2021.614458. PMID: 33738256; PMCID: PMC7962870.

[5] Y. Zhou, et al., Non-toxic dose chidamide synergistically enhances platinum-

induced DNA damage responses and apoptosis in Non-Small-Cell lung cancer cells,

Biomed. Pharmacother. 68 (4) (2014) 483–491

往期精彩推荐

CS2164（西奥罗尼）联合维奈克拉治疗方案在伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤中具有协同抗瘤活性