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中国之声丨DEB研究入选ASCO LBA，北京时间6月2日即将正式公布

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为一年一度全球肿瘤届盛会，将于2024年5月31-6月4日在芝加哥举行。届时将汇集全球各地肿瘤学专家，共同分享肿瘤学最新研究进展、探讨前沿诊疗技术，推进肿瘤学领域进步。

Late-breaking Abstract（LBA）作为ASCO年会中的重要部分，代表了具有突破性价值的肿瘤学领域最新进展，其研究结果的发布将有望引领肿瘤临床治疗新方向。全球首个针对初治、MYC/BCL2表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的多中心III期临床研究——DEB研究的期中分析结果被遴选为ASCO年会LBA，将于北京时间6月2日正式发布，届时将由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授对DEB研究结果进行详细解读，并与全球同道分享中国方案在DLBCL领域的最新进展。

摘要号：LBA7003

中文题目：西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤——DEB研究期中分析结果

英文题目：Tucidinostat plus R-CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma with double expression of MYC and BCL2: An interim analysis from the phase III DEB study

摘要类型：Oral Abstract Session

讲者：赵维莅教授

宏观机制
表观遗传全面调控DEL异质性

DLBCL作为一类具有高度侵袭性和异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，其中双表达淋巴瘤（DEL）患者预后显著较差，接受标准一线治疗方案R-CHOP后缓解有限¹。鉴于DEL分子学特征复杂，如何更有效地治疗DEL是临床一直以来的探索方向。上海交通大学医学院附属瑞金医院一项基础研究揭示了DEL的潜在分子异质性，并显示了西达本胺联合阿霉素对各亚群DEL具有宏观调控作用。研究发现DEL可归类为3个分子亚型，即集群1（C1，n=48）、集群2（C2，n=63）和集群3（C3，n=45）。C1特征表现为KMT2D突变，T细胞受体信号通路上调，及耗竭的CD8⁺T细胞和M2巨噬细胞在肿瘤微环境中浸润增加。C2和C3以CD79B突变和B细胞受体（BCR）信号通路上调为特征。西达本胺联合阿霉素方案有助于调控DEL异质性，既可靶向C1的免疫功能障碍，也使C2和C3染色质关闭和BCR信号通路相关靶基因下调²。因此，西达本胺联合治疗方案宏观调控DE DLBCL异质性为临床疗效提升提供了潜力策略。

高标严谨
中国方案贡献原创新药力量

基于上述基础研究及同期多项基础与临床研究的探索，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队与北京大学肿瘤医院朱军教授团队携手联合全国多家淋巴瘤诊疗中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究——DEB研究，旨在探索西达本胺联合R-CHOP方案治疗DE DLBCL患者的疗效和安全性。

秉持“专精、高标、严谨“的研究设计，DEB研究对比既往III期临床研究定位更加精确，纳入患者全部为MYC和BCL2表达阳性患者；研究对用药剂量、周期及维持治疗选择进行了严谨考量，纳入患者以1:1随机接受6个周期西达本胺联合R-CHOP方案和安慰剂联合R-CHOP方案，达到完全缓解的患者，将接受最长不超过24周的西达本胺或安慰剂的维持治疗；研究主要疗效终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点为联合治疗结束时评估的完全缓解率。

期待此次在ASCO LBA中DEB研究更多详细结果的公布，为西达本胺联合方案治疗DE DLBCL提供更多临床证据的支持，为提升我国DLBCL治愈率贡献中国原创力量。

总结

以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案20年来已改善大部分DLBCL患者疗效，但对于高危例如双表达、双打击患者的治疗仍缺乏最佳治疗方案。近期，中国国家药品监督管理局已批准西达本胺联合方案用于治疗MYC和BCL2表达阳性的初治DLBCL患者，为此类患者带来了有效的全新治疗选择。此次获批基于全国多中心开展的针对DE-DLBCL患者的DEB研究，其研究结果展示了西达本胺联合方案在提高DE DLBCL患者一线治疗缓解率及缓解深度方面的能力。

中国自主原研的新药在基于中国患者特征的DE DLBCL临床研究中展现了良好的疗效，有望填补双表达淋巴瘤治疗的空白。此次DEB期中分析结果入选ASCO LBA，标志着中国学者在血液肿瘤领域的不断探索与进展获得国际血液领域专家的认可，期待西达本胺能为更多患者带来临床获益，助力淋巴瘤治疗达到更深缓解，更长生存。

中国之声丨DEB研究入选ASCO LBA，北京时间6月2日即将正式公布

Leading PI

赵维莅教授

主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

朱军教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长
中国临床肿瘤学会监事会副监事长
北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会副理事长
北京癌症康复会会长
中华医学会肿瘤分会副主任委员

参考文献：

[1] Hwang J, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 5;13(13):3369.

[2] Z. Shi, et al. ICML, Pages 300-301, 2023.

编辑：Irena

审校：Irena

排版：Yvonne

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中国之声丨DEB研究入选ASCO LBA，北京时间6月2日即将正式公布

前沿速递——王昭教授：西达本胺联合方案或是治疗HLH的有潜力的新选择

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome， HPS)，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) 的一线治疗方案面临着疗效有限和毒性的挑战。随着对HLH发病机制的深入了解，研究者开始探索新的治疗方法，以期提高治疗效果并改善患者的生存质量。首都医科大学附属北京友谊医院开展了一项开放、单中心研究，聚焦于西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素在成人HLH治疗中的应用，该研究结果于近期新鲜出炉。为此，本文特邀该研究的通讯作者王昭教授进行详细解读和点评。

一、研究背景

HLH是一种危及生命的疾病，其特征是过度的免疫激活，进而引发炎性风暴和多器官功能衰竭。HLH 可分为原发性或继发性，其中继发性 HLH（sHLH）多见于成人，通常由感染、自身免疫性疾病和恶性疾病诱发。sHLH 的死亡率较高，为50%-75%。成人HLH患者通常接受类似 HLH-94 方案的治疗，但超过 30% 的患者对此治疗无反应。

二、研究目的

西达本胺是一种新型选择性HDACi，已在临床前研究中展现出能够通过促进正常免疫功能的恢复并治疗 HLH 的潜力。此外，HDACi还可通过促进 caspase 8 和 caspase 3 的活化、上调拓扑异构酶Ⅱ的表达，以及促进 DNA 修复激酶的降解，从而增敏依托泊苷。基于这些发现，王昭教授团队开展了一项前瞻性单臂临床研究，旨在评估西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素在治疗成人 HLH 中的疗效和安全性。

三、研究方法

这是一项开放标签、单中心研究，纳入了2021年11月-2023年12月期间在北京友谊医院接受治疗的17例成人患者，这些患者根据 HLH-2004 标准诊断HLH。研究排除了以下患者：存在活动性胃肠道出血或新诊断的血栓性疾病者；左心室射血分数<50%；乙型或丙型肝炎病毒感染者或已知HIV感染者；以及妊娠或哺乳期女性。

治疗方案如下：患者每周三次口服西达本胺30mg，第1天静脉注射依托泊苷 100mg/m²，甲基泼尼松龙的治疗方案为：第1-3天，静脉注射2mg/kg；第4-6天，静脉注射0.75mg/kg；第7-9天，静脉注射或口服0.25mg/kg；第10-21天，静脉注射或口服0.1mg/kg。整个治疗周期每 21 天重复一次。无效或发生严重不良事件的患者则退出，有效患者可继续使用此方案，共治疗4个疗程。主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点为生存情况、安全性和耐受性、实验室指标的变化。

四、研究结果

1. 患者特征

在纳入的17 例患者中，包括11例男性和6例女性。患者的中位年龄为 52 岁（范围为 31-71 岁）。就病因而言，2 例患者为 EB病毒感染相关的HLH。15 例患者在确诊时无明显诱因，其中1例有急性髓系白血病异基因造血干细胞移植史，1例有肝脏恶性肿瘤手术史，4例在治疗期间被诊断为淋巴瘤，1例在治疗期间被诊断为结核病且伴有咽喉部恶性肿瘤史，3例患者则被高度怀疑为血液系统恶性肿瘤。

2. 有效率

所有 17 例患者均至少接受了一个周期的治疗，并在每个周期治疗后进行了疗效评估。结果显示，ORR为76.5%，其中CR率为17.6%，PR率为58.8%。图 1展示了每位患者从开始治疗起，随时间推移的反应状态。在新诊断患者（10例）中，有6 例达到 PR，2 例达到 CR，ORR 为 80%。在复发（6例）或难治性（1例）患者中，4 例达到 PR，1 例达到 CR，ORR 为 71%。

图1. 每位患者自治疗开始以来的反应状态

另外，对患者治疗前和治疗后3周的 HLH 相关实验室指标进行了比较，结果显示，与治疗前相比，患者在治疗后3周的sCD25、血小板、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、白蛋白水平均呈现出显著的改善，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

3.生存分析

从入组到死亡或至2024年1月31日的末次随访结束，患者的总生存（OS）率为76.5%。截至随访日，中位 OS尚未达到，6个月和12个月的 OS 率分别为 81% 和 65%。同样，中位无进展生存（PFS）也尚未达到，6个月和12个月的 PFS 率分别为 68% 和 55%。生存时间曲线及无进展生存期曲线见图2。

图2.患者生存时间曲线及无进展生存期曲线

4.安全性数据

本研究期间最常见的毒性反应是血液学毒性。发生率＞10%的不良事件（AE）包括血小板减少（47%）、白细胞减少/中性粒细胞减少（35%）、贫血（12%）、恶心/呕吐（24%）和疲乏（18%），大多数 AE为1级或2级。发生率＞10%的3-4级 AE 为血小板减少（12%）

五. 结论

本研究证实，西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素或是 HLH 患者的一种有前景的新治疗选择，其展现出较高的ORR、可管理的安全性，并能显著改善HLH相关的实验室指标，但仍需要进一步的研究来证实上述发现，并确定最佳剂量和治疗持续时间。本研究的局限性包括样本量小和缺乏对照组。尽管存在这些局限性，本研究仍为了解西达本胺在HLH治疗中的潜在作用提供了宝贵的经验。

通讯作者点评

HLH是一种罕见但严重的疾病，当前成人HLH患者的一线治疗疗效有限，这凸显了开发新治疗策略的迫切需求。在此背景下，西达本胺作为一种新型HDACi在HLH治疗中的潜力引起了广泛关注。这也是本团队开展这项研究的目的，我们希望能为身陷困境的患者谋到一条新的出路。

首先，从临床角度来看，本研究结果令人鼓舞，西达本胺联合方案治疗HLH，ORR达76.5%，其中CR为17.6%，PR为58.8%。这一疗效数据不仅超过了传统治疗方案的预期，还展示了西达本胺在HLH治疗中的显著潜力。特别是治疗3周后，患者的HLH实验室相关指标显著改善，这表明西达本胺可能对HLH相关的炎症和免疫激活具有调节作用。

总体而言，这项研究不仅是临床前研究结果的印证，也是规范化管理的体现，更为开发新的治疗方法提供了科学依据。随着对西达本胺作用机制的深入理解，以及更多临床数据的积累，我们有理由相信，西达本胺有望成为改善HLH患者预后的新选择。

专家简介

王昭教授

首都医科大学附属北京友谊医院

首都医科大学附属北京友谊医院血液内科主任

教授/主任医师，博士生(后)导师

国务院特殊津贴专家

国际组织细胞协会噬血细胞综合征执行委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常委

主持噬血细胞综合征国内指南的制定并参与噬血细胞综合征国际指南的制定

第一完成人荣获中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技二等奖、北京医学科技二等奖、“金桥奖”二等奖等，获得国家发明专利授权9项

主编《噬血细胞综合征》、《组织细胞疾病》专著，担任《The Lancet Infectious Diseases》、《The Lancet Haematology》、《Haematologica》、《BMC Medicine》、《Blood Advances》、《British Journal of Haematology》等国际期刊审稿专家

参考文献：

Hu J, Wang J, Wang Z. The efficacy and safety of chidamide in combination with etoposide and glucocorticoids for the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult patients: an open-label, single-center study. Front Immunol. 2024 Jul 8;15:1415597.

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本文来源于互联网:前沿速递——王昭教授：西达本胺联合方案或是治疗HLH的有潜力的新选择

韩为东教授：双表观免疫引燃R/R cHL治疗新希望

表观遗传学异常在多种血液肿瘤的发病、恶性转化和预后中发挥着广泛调控作用，随着表观免疫治疗的飞速发展，以DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTi）和程序性细胞死亡（PD）-1为代表的DP治疗方案显著改善了复发/难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的预后。然而，部分患者仍会再次出现原发耐药或疾病进展等情况，亟待临床探索更多有效方案。

近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺作为新型抗肿瘤机制的表观遗传调控药物，逐渐成为肿瘤领域研究的新热点，其诱导细胞分化和凋亡及逆转耐药的作用机制为cHL患者带来了全新的治疗希望。值此之际，医脉通诚邀解放军总医院韩为东教授接受采访，分享表观免疫治疗的最新研究进展，就HDACi在cHL领域的临床治疗现状及未来前景发表真知灼见。

医脉通：

近年来，蓬勃发展的表观免疫疗法为R/R cHL带来了新的治疗希望，但患者的生存仍有较大提升空间。作为在表观免疫疗法领域深耕多年的权威血液肿瘤专家，您能否分享一下R/R cHL领域的治疗现状及面临的挑战？

韩为东教授：

传统治疗模式下，约10-30%的cHL患者可能会经历复发或难治，这部分患者通常无法耐受大剂量化疗，并且移植后复发率高达50%，整体预后不佳¹。随着免疫治疗的兴起，PD-1单抗在R/R cHL中展现出良好的应用前景，可重新激活患者的抗肿瘤免疫，从而延长生存；但PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率并不理想，仅30%患者可获得CR¹。

为进一步提高CR率，我们团队开始将表观遗传学干预与免疫治疗相结合，探索基于PD-1单抗的联合治疗方案。研究表明，与PD-1单抗单药治疗相比，DP联合方案（地西他滨+卡瑞利珠单抗）可显著提高R/R cHL患者CR率（71% vs 32%，P=0.003），中位无进展生存期（PFS）达35个月，5年随访数据也进一步证实了患者生存的改善^1,2。然而，尽管初期研究显示DP方案疗效良好，仍有部分患者表现为原发/继发性耐药，导致疾病复发或进展。在临床积极探索创新联合方案对提高R/R cHL患者的生存仍然具有重要意义。

医脉通：

表观遗传在cHL的发生、发展中扮演重要角色，新兴的免疫疗法则为cHL的治疗带来革新。随着表观遗传与免疫治疗结合的不断拓宽，更多cHL患者有望因此获益。从临床需求回溯基础机制，能否请您简要分享一下团队在表观免疫治疗的创新探索历程？

韩为东教授：

2012年，在DNMTi地西他滨联合化疗治疗多种实体瘤的临床研究中，我们发现地西他滨对化疗有良好的增敏作用和逆转耐药效果，而DNA甲基化是表观遗传学三大机制之一，这一结果启发了我们进一步去探索表观遗传学与免疫治疗的结合，并在次年国际表观遗传学大会上首次提出“表观免疫（Epi-immune）”的概念，为后续研究开辟了新的方向。

前期的基础研究和临床探索发现，表观遗传学改变可能是免疫检查点抑制剂耐药的主要机制，通过干预表观遗传机制可能再次激活“耗竭”的T细胞，实现对免疫治疗的增敏增效^2,3,4。DP方案的高CR率初步证实此点，但仍有部分患者表现为原发或继发性耐药；鉴于针对不同表观遗传途径可产生不同的抗肿瘤作用，有助于克服PD-1单抗耐药，且HDACi西达本胺能通过抑制肿瘤相关基因表达来抑制肿瘤进展，并能与DNMTi协同促进抗肿瘤免疫反应。我们在最新研究中，应用CDP创新方案（西达本胺+地西他滨+卡瑞利珠单抗）治疗DP后复发/进展的cHL患者，以期提高疗效³。

研究过程中，通过治疗前后cHL肿瘤活检的单细胞RNA测序，观察到HRS样细胞的异质性，经典的CD30+ HRS样细胞与丰富的免疫抑制IL-21+CD4+ T辅助细胞具有协同作用，而CD30-HRS样细胞群对PD-1单抗表现出潜在的耐药性。CDP方案可通过抑制STAT1/3信号通路，促进多种肿瘤反应性CD8+ T细胞活化，抑制IL21+CD4+ T细胞增殖，从而减轻免疫抑制作用，研究结果也证实CD30+ HRS样细胞对CDP方案有良好的治疗应答³。

医脉通：

CDP方案作为双重表观免疫治疗策略，在克服免疫治疗耐药方面较传统的DP方案更具优势。能否请您介绍一下CDP方案治疗DP后复发/进展cHL患者的主要研究结果？

韩为东教授：

CDP方案可以说是由临床需求催生，并成功为R/R cHL带来治疗新希望。这项2期临床研究纳入2020年1月2日-2022年8月31日间，在解放军总医院接受CDP方案治疗的52例DP后复发/进展的cHL患者⁵。研究结果显示，CDP方案治疗R/R cHL患者耐受性良好且有效延长患者生存。中位随访32个月后，患者的中位无进展生存期（PFS）29.4个月，1年及2年PFS率分别为94%和60%；患者客观缓解率（ORR）为94%（49/52），其中26例患者获得CR。CR患者的中位PFS和缓解持续时间均优于部分缓解（PR）患者，分别为34.6个月 vs 23.3个月，33.2个月 vs 20.9个月（P=0.016）。此外，12例既往DP治疗不耐受的患者均对CDP方案有治疗反应，既往接受过至少5条治疗线的患者ORR更高达90%。在12例停止CDP治疗且未行移植的CR患者中，78%的患者在停止治疗1年后仍保持缓解，并未达到中位无复发生存期。这些疗效结果令人惊艳，与此同时，CDP方案安全性良好，研究中没有患者因治疗相关不良反应停止治疗。

医脉通：

CDP方案的良好疗效再次验证了表观免疫在R/R cHL领域的治疗潜力，立足领域治疗发展，请您展望一下HDACi的未来应用前景？

韩为东教授：

多项基础与临床研究成果表明，HDACi可与多类药物联合发挥协同抗肿瘤作用，提升疗效的同时改善患者生存。未来，如何进一步评估HDACi及CDP方案在cHL前线治疗的有效性及安全性等，都是值得临床研究深入探索的方向之一。解放军总医院将会继续深耕免疫治疗领域，积极开展表观免疫治疗方面的研究，也期待HDACi拓展更为广泛的适应证，为更多肿瘤患者带来福祉。

韩为东教授

临床医学博士，主任医师，教授，临床肿瘤学博士研究生导师
国家百千万人才，首都科技创新领军人才
原总后勤部科技新星，军队人才I类津贴
2012年创建了解放军总医院生物治疗科，担任科室主任至今
主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究，以实验室自主研发生物免疫技术临床转化与临床研究为主要目标
率先在我国开展CART的临床肿瘤研究，创建了表免观免疫为基础的肿瘤的治疗临床策略，先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让
国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO，Cell Res, Blood,JNCI，Nuclei Acid Res， Clinical Cancer Res等国际学术刊物发表SCI论文160余篇，累计影响因子900余分，参与获得省部级二等奖以上4项
2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。

参考文献：

1. Wang C, Pan Y, Liu Y, et al. Long-term complete remission and peripheral biomarkers in Hodgkin lymphoma patients after decitabine-plus-camrelizumab epi-immunotherapy and treatment cessation. MedComm. 2023;4:e428.

2. Nie J, Wang C, Liu Y, et al. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(17):1479-1489.

3. Ghoneim HE, Zamora AE, Thomas PG, et al. Cell-Intrinsic Barriers of T Cell-Based Immunotherapy. Trends Mol Med. 2016 Dec;22(12):1000-1011.

4. Li X, Li Y, Dong L, Chang Y, Zhang X, et al. Decitabine priming increases anti-PD-1 antitumor efficacy by promoting CD8+ progenitor exhausted T cell expansion in tumor models. J Clin Invest. 2023 Apr 3;133(7):e165673.

5. Jing N, Chunmeng W, Liangtao Z, et al. Epigenetic agents plus anti-PD-1 reshapes tumor microenvironment and restores antitumor efficacy in Hodgkin lymphoma. Blood blood.2024024487.

编辑：Siren

审校：Irena

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韩为东教授：双表观免疫引燃R/R cHL治疗新希望

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表观免疫学开创新篇章：西达本胺联合PD-1单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤——协同增效作用引关注

近日STTT（Signal Transduction and Targeted Therapy）杂志发表了中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队的表观免疫联合治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（RR-ENKTL）的最新研究结果。这项西达本胺联合PD-1单抗治疗RR -ENKTL的Ⅰb期/Ⅱ期研究（SCENT）的长期随访结果，在国内外首次证实了表观免疫方案在RR-ENKTL中的持久疗效及安全性。CCMTV第一时间邀请到黄慧强教授就RR-ENKTL治疗及SCENT研究最新结果进行了深入分析和解读。

问题一

作为淋巴瘤中一种预后较差的亚型，RR-ENKTL当前的治疗现状和治疗瓶颈是什么？

黄慧强教授

ENKTL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关。晚期和复发或难治性ENKTL的5年生存率往往不足30%。化疗时代疗效瓶颈难以突破，在降低复发率和延长总生存期的角度尚未有突破性的新方案，复发率仍居高不下。一旦复发，容易合并噬血综合征(HLH),预后极差，中位生存期约6个月，暂无较好的后续治疗方案。

虽然近年来，PD-1单抗治疗RR-ENKTL在全球范围曾引发关注，但国内外单药治疗的CR率仅在30%左右，且缓解持续时间短。该局限性结果是目前PD-1单抗无法逾越的障碍。

问题二

您的团队是基于怎样的初衷和想法设计的这项试验？

黄慧强教授

基于PD-1单抗治疗RR-ENKTL研究结果的局限性，亟需探索新的有效的免疫联合方案。近年关于表观遗传学在免疫逃逸中的临床前研究阐明了表观遗传学调节剂在增强肿瘤微环境、恢复免疫识别和免疫原性方面的关键作用。此外，越来越多的证据表明表观遗传药物和PD-1单抗之间存在协同作用。因此，联合表观遗传药物的模式可能是提高RR-ENKTL免疫治疗疗效的潜在全新治疗策略。

另一方面，西达本胺已经获批了单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的适应症，且已有临床前研究发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤PD-L1表达等等，基于这些基础研究提供的思路和依据，我们在2017年正式启动了探索PD-1单抗联合西达本胺治疗RR-ENKTL的多中心临床研究。

问题三

作为SCENT试验的主要研究者，请您介绍一下该试验的具体方案。

黄慧强教授

SCENT试验是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的1b/2期研究，纳入了年龄在18-75岁、经组织学确诊为ENKTL，并在含天冬酰胺酶为基础方案或放化疗等标准治疗后，被确定为复发或难治的患者。

治疗期包括两个阶段，1b期和2期扩展阶段。主要研究终点为西达本胺的RP2D和研究者评估的ORR，次要研究终点为PFS、OS和DOR。

1b期：9例患者接受每周2次递增剂量的口服西达本胺(20、25和30mg，每个队列各3例)，同时每21天静脉注射一次固定剂量的200mg信迪利单抗。未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，即使在30 mg剂量下也未达到最大耐受剂量(MTD)。因此，西达本胺的推荐2期剂量（RP2D）为30 mg，每周两次。

2期扩展阶段：另外29例入组患者接受信迪利单抗+西达本胺(SC)方案治疗。CR或PR患者继续联合治疗，直到疾病进展、死亡、无法耐受的毒性或撤回同意，最长12个月(18个总周期)；12个月后可选择维持治疗、停止治疗或造血干细胞移植。

问题四

西达本胺联合PD-1单抗治疗RR-ENKTL有哪些关键结果？

黄慧强教授

首先在疗效方面，SCENT试验的ORR率为59.5%，CR率高达48.6%。中位随访时间为 38.7 个月，中位DOR达到25.3个月，中位PFS为23.2个月，中位OS为32.9个月。SC方案相比既往PD-1或PD-L1单抗单药治疗结果，产生了令人印象深刻的高CR率和持久疗效，与传统的化疗相比，远期疗效有大幅度的提升。

患者的总生存率

(实际治疗人群，N = 38)

患者的无进展生存期

(实际治疗人群，N = 38)

在安全性上，SC方案常见(≥20%)治疗相关不良反应（TRAE）包括中性粒细胞减少（65.8%），血小板减少（44.7%），贫血（44.7%）、甲状腺功能减退（47.4%）、活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短（39.5%）、低蛋白血症（36.8%）、转氨酶升高（26.3%），恶心呕吐（26.3%），大多为1-2级。常见（≥10%）≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%）。18例患者报告了免疫相关不良事件，最常见的是1级甲状腺功能减退症和皮疹。只有2例（5.3%）患者因TEAEs永久中止治疗。未出现与研究药物相关的死亡病例。

SCENT试验在国内外首次证明了表观遗传调控联合PD-1单抗治疗明显增强了RR-ENKTL免疫治疗的抗肿瘤效果，产生了令人鼓舞的CR率、持久的缓解和可控的安全性。

问题五

SCENT试验还对相关的生物标志物进行了探索性评估，可否介绍一下有哪些结果呢？对于后续的研究有哪些指导意义？

黄慧强教授

在探索性生物标志物评价研究中，我们认为持续的EBV-DNA阳性或持续的ctDNA阳性与较差的预后相关。同时研究结果表明血浆EBV DNA或ctDNA是SC方案疗效的关键预测生物标志物，而且首次证明了血浆EBV DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效能。PD-L1表达和TMB在ENKTL中的作用仍有待确定，与实体瘤的结论一致，PD-L1高表达与较好的预后相关。此外，SC方案的效果在较低的CD3+/CD8+, 较高的CD4+/CD8+, 较高的CD19+, 较低的IL-6和IL-10组疗效更好，或许说明自身免疫功能较好的患者从SC治疗方案中有更好的获益，但是相关机制还不明确，需要未来更深入的研究。

试验也产生了一些与既往研究认知结果不同的信息，如肿瘤突变负荷TMB较低的患者却有显著较长的生存期，这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性，也需要后续深入的研究其机制。

血浆ctDNA和EBV-DNA不同情况的OS：

二者均阴性(DN)、二者任一阳性(OP)和二者均阳性(DP).

血浆ctDNA和EBV-DNA不同情况的PFS：

二者均阴性(DN)、二者任一阳性(OP)和二者均阳性(DP).

问题六

您如何评价SCENT研究的结果？

黄慧强教授

SCENT研究作为HDAC抑制剂在表观免疫学领域里程碑的临床研究，其结果不仅为RR-ENKTL提供了极具希望的新治疗模式，也为后续类似研究提供了有价值的探索方向，进一步填补和丰富了表观免疫联合方案在淋巴系统肿瘤的有效性和安全性数据。我们深信未来在恶性淋巴瘤和其他肿瘤类型中，表观免疫治疗将造福更多的患者！在此，衷心感谢所有参与此项研究的研究者和工作人员的大力支持和全心投入，特别感谢高岩教授对于此研究的付出与努力。

专家介绍

Expert presentation

黄慧强教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师、教授、博士生导师

中国老年保健协会理事

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会名誉主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

荟萃名家聚焦临床

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本文来源于互联网:表观免疫学开创新篇章：西达本胺联合PD-1单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤——协同增效作用引关注

西达本胺联合化疗为PTCL提供新的治疗方向

一、外周T细胞淋巴瘤治疗现状

在传统化疗时代，外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphomas，PTCL）患者常面临频繁复发和较差的预后，尤其是在常规化疗方案下，许多患者的生存期较短。研究表明，PTCL存在多种重要的表观遗传学改变。靶向表观遗传调控的药物，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors，HDACi）在PTCL的治疗中已取得一定进展。PTCL，尤其是具有滤泡辅助T细胞（TFH）表型的结内外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma With Follicular Helper of T Cell Phenotype，PTCL-TFH）亚型对HDACi具有较好的敏感性。

西达本胺是一种亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已获批应用于PTCL的治疗。然而，单药HDACi的疗效仍然有限，未能完全克服PTCL的不良预后。因此，将HDAC抑制剂与传统化疗相结合的治疗策略成为当前研究的重点，有望通过协同效应增强抗肿瘤活性，改善患者预后。本团队回顾性探索了西达本胺联合治疗在PTCL中的应用价值。

二、西达本胺联合治疗在初诊外周T细胞淋巴瘤中的应用

研究回顾性纳入104名新诊断外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，比较了传统化疗（ChT）与化疗联合西达本胺（ChT+C）治疗的效果与安全性。结果显示，ChT+C组患者的无进展生存期（PFS）显著长于ChT组（中位PFS分别为12.4个月与8.5个月，p=0.047），但两组总体生存期（OS）差异不显著（p=0.212）。多变量分析表明，一线治疗方案是影响PFS的独立预后因素（p=0.045）。亚组分析的交互检验结果表明，高IPI评分患者在西达本胺联合化疗中获得了更显著的PFS获益（HR=4.675，p=0.037）。两组的治疗相关不良事件主要为血液学毒性，且均为可管理的可逆性毒性。综上所述，化疗联合西达本胺能够有效延长新诊断PTCL患者的PFS，尤其对高IPI评分患者更具疗效，且毒性可控，具有潜在的临床应用前景（Cai, Q., Wang, J., et al. Front Immunol. 2022 Feb 2;13:835103. PMID: 35185926）。

三、西达本胺联合治疗在复发难治外周T细胞淋巴瘤中的应用

研究回顾性分析了96例复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）患者，比较了传统化疗（ChT）、化疗联合西达本胺（ChT+C）及其他靶向治疗方案的疗效。结果显示，ChT+C组的无进展生存期（PFS）显著优于靶向治疗组（p=0.013），且与ChT组相比（p=0.079），呈现出改善PFS的趋势。对于高二线国际预后指数（IPI）评分患者ChT+C组的PFS显著优于ChT组（p=0.018）。在年轻患者（<60岁）和CD30阴性患者中，ChT+C也表现出较好的疗效。治疗相关不良事件主要为血液学毒性，三组间无显著差异（p值均>0.05）。综上所述，西达本胺联合化疗对R/R PTCL患者，尤其是高IPI、年轻及CD30阴性患者具有潜在的临床应用前景（Cai, Q., Wang, J., et al. Leuk Res. 2021 Dec;111:106705. PMID: 34534908）。

综合现有研究结果，西达本胺联合化疗方案在PTCL，特别是PTCL-TFH亚型中，表现出良好的抗肿瘤活性。基于此，本中心正在开展一项II期临床研究，旨在评估CHOP联合西达本胺治疗PTCL-TFH的有效性和安全性，为PTCL-TFH患者提供更加有效的治疗方案。

招募！初治滤泡辅助 T 细胞表型外周 T 细胞淋巴瘤患者临床研究

中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科开展 CHOP 联合西达本胺治疗初治、具滤泡辅助 T 细胞表型的结内外周 T 细胞淋巴瘤的单臂、开放、多中心 II 期临床研究（SWIFT 研究）。西达本胺是新型表观遗传调控剂类靶向抗肿瘤药。现招募经病理确认具滤泡辅助 T 细胞（TFH）表型的结内外周 T 细胞淋巴瘤患者，需满足未接受过相关治疗、年龄 18 – 75 岁等条件。书面同意并经检查评估符合标准可获赠药，有意可联系研究助理李丽蓉（13265374915），刘颖娴（15915906784）。

专家简介

蔡清清教授

中山大学肿瘤防治中心

中山大学附属肿瘤医院

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

教育部长江学者特聘教授

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会副主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

主持国家自然科学基金共5项

包括国家自然科学基金重点项目一项

面上项目三项，及科技部重点研发课题

以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted、Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇

编辑：王金妮

本文来源于互联网:西达本胺联合化疗为PTCL提供新的治疗方向

医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

Comparison of tucidinostat with CHOP-like versus CHOP-like in first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: a single-center real-world study

西达本胺联合CHOP样方案对比CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤：一项单中心真实世界研究

发表杂志：Annals of Hematology

发表时间：2024.10.25

DOI号：10.1007/s00277-024-06063-6

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是我国较为常见的一种非霍奇金淋巴瘤亚型，临床多具有高度侵袭性，疾病进展迅速。西达本胺作为亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），单药及与其他方案联合治疗T细胞肿瘤有效，并已在国内获批复发/难治PTCL的适应症。山西省肿瘤医院苏丽萍教授团队发表于《Annals of Hematology》杂志的文章报道了真实世界中西达本胺联合化疗方案用于治疗一线PTCL患者的疗效和安全性，详细内容如下：

医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

一、研究背景

PTCL是一种高度异质性的恶性肿瘤，起源于胸腺成熟T细胞转化，约占所有成人非霍奇金淋巴瘤的10-12%。目前，含蒽环类药物的方案，如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）仍然是标准的一线治疗方法。除了患者对CHOP方案的初治应答率，PTCL的疾病复发或进展仍然是一个重要问题，5年总生存率（OS）约为30%。

研究发现，表观遗传学的改变通过调控基因表达和信号转导，在PTCL的发病机制和进展中起着关键作用。既往研究结果显示，西达本胺与CHOP或CHOEP联合是安全且可耐受的。最近一项单队列回顾性研究结果表明，西达本胺改善了新诊断PTCL的PFS，并且对于预后指数评分较差患者来说，获益可能更大。

二、研究目的

为了进一步评估西达本胺联合CHOP方案中治疗PTCL的潜在获益，本研究分析了西达本胺联合CHOP样方案（C+CHT）和单用CHOP样方案（CHT）治疗新诊断 PTCL 患者的临床特征和疗效，并进行了亚组和亚型分析，以确定指导治疗决策的关键因素。

三、研究方法

研究纳入109例为初诊PTCL患者，患者根据所接受的一线治疗情况，分为CHT（单独CHOP样）组和C+CHT（西达本胺+CHOP样）组。在达到客观缓解后，根据患者偏好给予西达本胺单药治疗作为维持治疗。

图1. 纳入患者的流程图

研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）（在一线化疗方案结束时评估）以及不良事件。

四、研究结果

1.基线特征

本研究109例新诊断的PTCL患者中，男性患者（76；69.7%)数量超过女性患者（33；30.3%)，患者群体的中位年龄为61岁（范围：21-78岁）。在参与者中，41例接受CHOP样治疗，其余68例接受CHOP样+西达本胺治疗。

C+CHT组和CHT组的PIT评分组别分布存在显著差异（P=0.044）。PIT评分为0的患者在C+CHT组比例更低（13.2%），CHT组占比为（36.6%），而PIT评分为2的患者在C+CHT组占比更高（32.4%），CHT组占比为（19.5%）。在基线评估中，与接受CHT治疗的患者相比，接受C+CHT治疗的患者显示乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的比例显著升高（55.9% vs. 31.7%，P=0.014）。疾病亚型方面，与CHT组相比，C+CHP组ALCL比例较低，AITL亚型较高。总体而言，两组基线特征在PIT评分和疾病亚型方面存在不平衡。C+CHT组中有31例患者（PR 4 例，CR 27 例）接受了西达本胺的维持治疗，中位维持时间为17个月。在维持治疗期间，4例PR患者中有 2 例转为CR，2 例发生病情进展；13例复发，其中10例在2年内复发。

表1. 109例PTCL患者的基线特征

2. 治疗终点

在非平衡研究队列中，C+CHT组的68例患者的ORR（77.9%；53/68）明显高于CHT组的ORR（56.1%；23/41）（P=0.016）。在中位随访16.8个月后，两组间的CR率无显著差异，但C+CHT组的中位PFS显著延长（17.5个月；95% CI 4.598–30.402），高于CHT组（6个月；95% CI 1.860–10.140)（P=0.026）。此外，C+CHT组较CHT组的OS明显更好（61.5 vs. 22.5个月）(P=0.017).。与CHT组相比，C+CHT组中更高的2年PFS（45.3±6.6% vs. 25.0±7.0%；图2A）和2年OS（69.4±6.2% vs. 41.7±8.3%；图2B）也支持了这些结果。

图2. 两组新诊断PTCL患者的生存曲线

（A）PFS；（B）OS

3.倾向评分匹配（PSM）分析

为了平衡混杂偏倚，将性别、年龄（＞60 岁）、PIT评分（≥2）和病理亚型这四个关键协变量纳入多变量逻辑回归模型进行1：1 PSM分析，最终匹配36对患者。中位随访18.7个月后，在意向治疗分析人群(n=72)中，C+CHT组和对照组的中位PFS分别为17.2个月（95%CI 0.0-35.869）和5.0个月（95% CI 2.648–7.352）（P=0.032）。2年PFS率分别为45.1±8.6%和18.3±6.6%（图3A）。中位OS分别为43.7个月和18.5个月（P=0.026），2年生存率分别为65.6±8.6%和35.7±8.3%（图3B）。

图3. 意向治疗人群中两组新诊断PTCL患者

（n=72）的生存曲线

（A）PFS；（B）OS

在符合方案分析人群(n=58)中，C+CHT组和CHT组的中位PFS分别为26.8个月和6.0个月（P=0.023，2年PFS分别为53.3%和12.9%（图4A）；C+CHT组未达到中位OS，CHT组的中位OS为18.5个月（P=0.015），2年生存率分别为73.0%和37.3%（图4B）

图4. 符合方案分析人群中两组新诊断PTCL患者

（n=58）的生存曲线

（A）PFS；（B）OS

4.预后因素分析

经单因素逻辑回归分析得出P值＜0.01所对应的因素被纳入后续多因素逻辑回归分析。PTCL-NOS亚型、β2-GM水平升高和C+CHT治疗被确定为PFS和OS的独立预后因素（表2）。与常规化疗相比，C+CHT方案降低了53.1%的死亡风险（HR=0.469，95%CI：0.261-0.840，P=0.011），疾病进展风险降低了44.5%（HR=0.552，95%CI：0.338-0.900，P=0.017）。这些结果与PSM分析结果一致，验证了试验结果的准确性。

表2. 针对109例PTCL患者中OS和PFS分别进行的

单因素和多因素逻辑回归分析

5.亚组分析

森林图用于展示性别、年龄＞60岁、PIT预后指数评分≥2、基线β2-GM水平升高和病理亚型的PFS亚组分析（表 3）。对于年龄≤60 岁的患者，C+CHT组与CHT组相比具有显著的PFS获益（HR=0.449，95% CI 0.216–0.929，P=0.031）。

表3.针对PFS的亚组分析

PIT预后指数评分≥2与C+CHT vs. CHT分组交互作用P值<0.05，C+CHT人群中，高PIT亚组PFS获益优于低PIT组。病理亚型亚组分析中，AITL和PTCL-NOS亚型在C+CHP组中显示出疾病进展风险降低趋势。AITL亚组（n=19）C+CHT vs. CHT组HR为0.276（95%CI 0.073～1.048），P=0.059；PTCL-NOS亚组（n=45）C+CHT vs. CHT组HR为0.577（95%CI 0.305～1.090），P=0.09。

6.安全性

C+CHT组和对照组在3-4级中性粒细胞减少（52.9% vs. 53.7%）、3-4级白细胞减少（55.9% vs. 48.8%）、3-4级血小板减少（26.5% vs. 26.8%）和3-4级贫血（20.6% vs. 22.0%）的发生上无统计学差异。

常见的非血液学不良反应包括虚弱、恶心和呕吐、食欲不振、感染和肝酶升高。C+CHT组AST和ALT升高的发生率高于CHT组（P=0.028和P=0.021），但主要是经支持性治疗可缓解的1级AEs。

表4. 不良事件（ AEs）

五. 结论

这项研究表明，西达本胺联合CHOP样方案以及客观缓解后序贯西达本胺的维持治疗可潜在地改善新诊断PTCL患者的生存，且安全性可控，并且≤60岁的患者获益更大。

专家点评

PTCL是来源于胸腺后不同阶段的生物学行为及临床表现具有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤。诊断时多为晚期且进展迅速，生存率在所有恶性淋巴瘤当中相对较低。目前PTCL一线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案，治疗总体应答率为70%~80%，但50%~70%的患者出现复发进展。近年来由于靶向药物、免疫治疗等新药的应用，PTCL的疗效取得了良好进步，我们团队也一直致力于PTCL新疗法的探索。

通过单中心真实研究，我们试图提供进一步的证据以确定在一线治疗中加入西达本胺是否为PTCL患者提供生存益处，并扩展亚组分析，以区分最有可能获得益处的患者。结果发现，与对照组相比，西达本胺联合化疗组的ORR、2年PFS和2年OS显著升高。即便经过倾向评分匹配，西达本胺组亦展示出更高的PFS和OS。并且，常见的3-4级血液学不良事件两治疗组间发生率相当，安全性可控。

总之，从上述研究可以得出，西达本胺联合CHOP样方案对于PTCL患者改善生存生存意义重大。未来，我们也会进一步的研究和探索，将有助于推广和优化该方案，从而全面提升PTCL患者的生存获益。我们相信，以西达本胺为代表的新型治疗手段有助于PTCL患者生命质量的改善，会引领PTCL治疗领域的发展。

专家简介

苏丽萍教授

山西省肿瘤医院

血液科主任

医学博士，教授/主任医师（2级）

博士生（后）导师

山西省肿瘤医院血液科主任

山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心主任

山西省血液肿瘤诊疗中心主任

山西省淋巴瘤综合诊断与细胞生物治疗

重点培育实验室主任

淋巴瘤精准诊疗山西省重点实验室主任

山西省医学会血液学专业委员会主任委员

山西省肿瘤医院白血病·淋巴瘤首席专家

享受国务院特贴专家省委联系专家首批三晋人才

美国哈佛大学医学院高级访问学者

中华医学会血液学专业委员会实验诊断

与抗感染学组委员

中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员

中国老年医学学会血液学分会常委

淋巴瘤学组副组长

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委

淋巴瘤学组组长 CSCO淋巴瘤联盟常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国女医师协会淋巴瘤学组副组长

山西省老年医学学会血液分会会长

山西省女医师协会血液病学专业委员会主任委员

《白血病·淋巴瘤》副总编辑

《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》编委

参考文献：

Wen X, et al. Ann Hematol. 2024 Oct 25. doi 10.1007s00277-024-06063-6.

荟萃名家聚焦临床

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本文来源于互联网:医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

并蒂花开，硕果累累 | 周辉教授团队研究：西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%，从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

编者按l第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7日至10日在美国圣地亚哥盛大召开。作为血液学界全球性、综合性的顶级学术盛事，ASH年会每年都汇集全球众多的专家学者，在此交流血液学的最新进展和创新临床发现。湖南省肿瘤医院周辉教授团队领衔的两项研究——西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗滤泡辅助性T细胞（TFH）淋巴瘤的疗效和安全性：一项综合回顾性研究，以及通过RNA剪接，西达本胺在肿瘤相关巨噬细胞重编程和免疫治疗中的新作用荣登ASH大会摘要。为此CCMTV·血液频道特邀周辉教授进行采访，为大家深入解读研究成果。

探索西达本胺和阿扎胞苷联合化疗作为TFH

淋巴瘤的一线治疗方案

并蒂花开，硕果累累 | 周辉教授团队研究：西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%，从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

问题一

TFH淋巴瘤是一种外周T细胞淋巴瘤（PTCL），诊断和治疗都具有挑战性。周教授，您在淋巴瘤领域深耕多年。能否请您简要介绍一下TFH淋巴瘤当前的治疗现状？

周辉教授

外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的恶性增殖性疾病，生物学和临床表现呈现侵袭性和高度异质性，而TFH淋巴瘤是其中一种常见的侵袭性亚型, 其发生发展机制与表观遗传及TCR信号通路异常密切相关。目前的一线治疗方案常采用以蒽环类药物为主的化疗方案，一线治疗客观缓解率（ORR）为60%~70%，但约50%~70%的患者易出现复发进展。现有治疗手段疗效不理想，整体预后较差，5年总体生存率（OS）大约在30%～40%左右，因此临床上有很大的未被满足的需求，近年来也有很多新药的探索。

基于此类亚型的疾病特点，表观遗传调控药物大有可为。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺是临床探索热点，西达本胺可诱导肿瘤细胞死亡、分化和细胞周期停滞，还可调节宿主免疫应答。既往我国的一项多中心Ⅱ期临床研究显示，西达本胺治疗复发难治PTCL（R/R PTCL）ORR为28%，而其中TFH淋巴瘤的主要亚类：血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL），ORR达50%，CR率达40%，反应更持久。

问题二

在本次ASH年会上，由您牵头完成的这项研究观察了HDACi西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗TFH淋巴瘤的疗效和安全性，请问这项研究是如何设计的？有哪些发现？

周辉教授

这项研究纳入了2021年7月至2024年7月我们中心收治的29名新诊断PTCL患者，这些患者在一线治疗期间接受了西达本胺和阿扎胞苷（AC）联合化疗。给予西达本胺口服20mg，每周2次，皮下注射阿扎胞苷 100mg，每3周的第1-5天或第1-7天，共6个周期⁴。诱导治疗结束后获得CR或PR的患者再采用西达本胺维持治疗。

入组患者的中位年龄是56岁，两位被诊断为非特指型PTCL，其余均为AITL或TFH淋巴瘤。其中II期占17.2%，III期占24.1%，而IV期的患者最多，占58.7%。25例患者从治疗的第一个周期开始接受西达本胺和阿扎胞苷，而4例患者在2-4个周期的化疗后联合西达本胺和阿扎胞苷。最常见的联合化疗方案是CHOP方案（26/29）。17例患者接受了西达本胺维持治疗，2例患者接受了自体ASCT作为巩固治疗。

在疗效方面，本研究显示ORR高达96.6%，完全缓解率（CRR）为69.0%。中位随访17个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）还未达到。排除5名未完成一线治疗的患者和4例随访不足1年且无疾病进展的患者，剩余20例患者的1年PFS为75%，1年OS为90%。

安全性方面，有3例患者因疾病进展死亡，其中1例为PTCL-NOS患者，1例因经济原因在两个周期后停止治疗。该方案最常见的3-4级不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。1例慢性乙型肝炎患者在接受了两个周期的AC-CHOP方案后出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）4级升高，但后来恢复并完成了剩余治疗。只有1例患者因持续骨髓抑制而停止治疗。

问题三

您刚才分享的这项研究显示，西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗TFH淋巴瘤ORR高达96.6%， CRR为69.0%，同时显示出良好的安全性和耐受性。该研究结果对于TFH淋巴瘤的治疗有哪些积极意义？

周辉教授

这项研究取得了令人满意的结果，意味着大多数TFH淋巴瘤对西达本胺和阿扎胞苷联合化疗序贯西达本胺维持治疗的方案显示出了非常高的近期有效率，且该方案显示出良好的安全性和耐受性，对于提高患者的长期生存及生活质量有积极意义。

这项研究为TFH淋巴瘤提供了极具希望的新治疗模式，为西达本胺应用于TFH淋巴瘤患者的一线治疗提供了循证依据。但是我们的这项研究也存在局限性，本研究是回顾性的单臂研究，其次患者随访时间相对较短，目前我们已经联合其他中心正在开展前瞻性、多中心、随机对照研究以进一步证实该方案在TFH淋巴瘤的疗效和安全性，期待研究结果能提供更高级别的循证医学证据。

通过RNA剪接，西达本胺在肿瘤相关巨噬

细胞重编程和免疫治疗中的新作用

问题四

您和您的团队是基于怎样的初衷和想法来设计这项试验？

周辉教授

T/NK细胞淋巴瘤（TNKCL）是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗失败率高，复发率高，我们迫切需要寻找新的治疗策略来改善这些患者的预后。肿瘤微环境（TME），特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在肿瘤进展和治疗反应中起着至关重要的作用。TAMs的高度可塑性，是潜在的治疗靶点。

HDACi已显示出对TNKCL的积极疗效，这提示我们需要进一步探索其作用机制。这项研究的目的就是探究西达本胺对TAMs表型的影响及其分子机制，揭示西达本胺独特的抗肿瘤特性，并扩展其临床应用。

问题五

作为这项研究的主要研究者，请您介绍一下该试验的具体方案及研究结果？

周辉教授

在这项研究中，我们用不同浓度的西达本胺处理了来自人类和小鼠的巨噬细胞，并通过流式细胞术评估了它们的极化状态。建立了共培养模型来观察巨噬细胞对TNKCL细胞的吞噬能力。此外，我们检测了巨噬细胞中炎症相关分子、活性氧（ROS）和代谢改变。

为了深入探究西达本胺的作用机制，我们构建生物素化的西达本胺，并借助质谱和RNA-seq等高通量检测方式鉴定西达本胺重编程巨噬细胞的全新靶点。应用多色流式细胞术和RT-PCR等分子生物学方法验证新靶点的全新作用机制。最后，我们也在T细胞淋巴瘤动物模型中验证了西达本胺抗肿瘤免疫效应的分子机制及其与免疫检查点抑制剂的协同作用。

研究结果显示，经西达本胺治疗后， TNKCL患者外周血单核细胞（PBDMs）中的M1型巨噬细胞数量和比例显著增加；在健康志愿者的PBDMs、THP1细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中均观察到西达本胺强大的促M1极化作用，并显著提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。通路富集结果显示，经西达本胺处理的巨噬细胞中炎症通路被激活，表现为促炎表型。在动物模型中，西达本胺可明显的抑制T细胞淋巴瘤的生长，同时通过肿瘤免疫微环境的检测发现，肿瘤中M1型巨噬细胞浸润增加，而CD8+ T细胞和NK细胞水平保持不变，表明西达本胺的抗淋巴瘤效果依赖于巨噬细胞。更重要的是，西达本胺促进M1极化的的抗肿瘤机制独特于其他HDACi，并非通过抑制HDAC。并且，西达本胺也不影响巨噬细胞发挥功能相关的ROS、乳酸代谢和TAM受体酪氨酸激酶(TAM-RTK)通路，说明西达本胺促进M1极化依赖全新的靶点和作用机制。

为了寻找西达本胺的新靶点，我们通过质谱检测生物素化的西达本胺的结合产物，确定了RNA剪接因子SF1为西达本胺的新靶点，敲除SF1可消除西达本胺的M1极化效果。通过可变剪接事件分析发现，西达本胺处理的巨噬细胞中外显子跳跃事件显著减少，并且证实SETD4-L和PPWD1-L剪接变体促进了M1极化和增强巨噬细胞的吞噬作用。通过小鼠荷瘤模型，我们检测到西达本胺与抗PD-1抗体的联合使用增强了抗淋巴瘤作用和M1巨噬细胞浸润，这表明西达本胺通过M1巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的疗效。

问题六

您认为这项研究的结果对西达本胺在淋巴瘤治疗上有什么意义？

周辉教授

我们的研究发现，西达本胺通过促进巨噬细胞的M1极化、显著增强巨噬细胞的吞噬能力，揭示了西达本胺在调节肿瘤微环境中的积极作用；机制上，西达本胺独立于HDAC，通过全新靶点SF1，调控剪接变体SETD4-L和PPWD1-L来促进M1极化，这一全新机制可能为淋巴瘤治疗提供新的方向。此外，西达本胺与PD-1抗体联用显示出增强的M1极化和抗淋巴瘤作用，表明通过M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫疗法的疗效。这些新发现不仅开拓了我们对西达本胺抗肿瘤机制的理解，也为未来的淋巴瘤治疗提供了新的策略。

问题七

近年来，您和您的团队在淋巴瘤的治疗方面研究成果颇丰，能简单介绍一下团队的研究成果，以及未来的研究方向吗？

周辉教授

2023年，我们团队在EHA上公布了西达本胺、替雷利珠单抗和培门冬酶（CTP方案）联合放疗一线治疗高危Ⅰ期和Ⅱ期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者前瞻性Ⅱ期临床研究结果。最终完成CTP+放疗治疗方案的24例患者，CR率为100%。在可评估疗效的28例患者中，中位随访时间为24.1个月，中位PFS和OS均未达到。2年PFS率及OS率均为85.7%。且整体不良反应可控，安全性得到证实。

目前，我们团队在探索基于HDACi方案一线治疗FTH淋巴瘤和ENKTL方面初步已取得了令人满意的成绩，未来将扩大样本量，优化治疗方案，进一步验证含西达本胺方案治疗不同亚型淋巴瘤患者的疗效和安全性。同时，我们也会继续探索西达本胺的抗肿瘤机制，为未来的淋巴瘤治疗提供新的思路和见解。

专家介绍

Expert presentation

周辉教授

湖南省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院党委委员，副院长

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主委

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会候任主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会

候任主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员

中国抗癌协会青年理事会理事

并蒂花开，硕果累累 | 周辉教授团队研究：西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%，从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

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本文来源于互联网:并蒂花开，硕果累累 | 周辉教授团队研究：西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%，从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

前沿对话 | 双表观药物联合方案为R/R PTCL开辟治疗新路径

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性强的侵袭性恶性肿瘤，传统化疗预后不佳，特别是复发难治性(R/R)患者。异常的表观遗传修饰是PTCL最常见的遗传改变类型之一，其中DNA甲基化和组蛋白修饰最为突出，这凸显了表观遗传药物的治疗潜力。近日，发表于Cell子刊的一项多中心Ⅱ期临床试验¹，揭示了通过结合表观遗传修饰药物来优化联合疗法可有效治疗PTCL。值此之际，医脉通特邀本文作者江苏省人民医院范磊教授和安徽省肿瘤医院丁凯阳教授解读该项研究，共探表观遗传学药物西达本胺联合阿扎胞苷±GemOx方案治疗R/R PTCL患者的疗效。

R/R PTCL：预后不佳，亟需新颖且有效的治疗策略改善临床结果

医脉通：R/R PTCL的治疗一直是淋巴瘤领域的研究热点，PTCL患者一旦进入复发或难治阶段，传统的二线化疗方案疗效有限，而新药的加入有望提升治疗效果。请您结合相关研究及临床实践，谈谈当前R/R PTCL的治疗现状与新药进展？

范磊教授：

大多数R/R PTCL患者预后较差，生存期较短，文献报道首次复发或进展后患者接受挽救化疗的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）仅为5.5个月和3.1个月²。尽管挽救化疗后以自体或异基因造血干细胞移植（HSCT）作为巩固治疗仍是R/R PTCL可能改善预后的治疗选择，但大多数R/R PTCL患者情况较差，不能满足移植条件³。近20年来，已有普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和维布妥昔单抗（BV）等多个药物在国内外获批用于治疗R/R PTCL，但单药总体有效率仍有限，尚待进一步研究药物组合及新药与传统化疗方案的联用，以提高疗效。其中HDACi仍然是R/R PTCL 的重要且有效的治疗药物，以HDACi为基础的联合治疗策略是目前重要的临床探索方向。此外，随着双特异性抗体、新型抗体靶点和CAR-T细胞疗法出现在PTCL的治疗领域和临床探索，有望推动PTCL的免疫疗法发展。随着对PTCL分子亚型和发生机制的认识不断深入，表观遗传修饰药物、小分子抑制剂以及新型生物制剂/免疫治疗正在成为新兴的研究方向，探索用于治疗 R/R PTCL，为患者提供更适合的治疗选择，最终提高疗效，延长生存。

医脉通：近年来，表观遗传学药物作为一种新兴的治疗手段，在多种肿瘤治疗中显示出潜力。这类药物通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰等影响基因表达和功能，以达到抗肿瘤效果。然而，关于表观遗传学药物在PTCL患者中的具体作用机制仍需进一步探讨。请您简要介绍您的团队基于临床实践进行表观遗传学药物研究中的创新探索与进展？

范磊教授：

近年来，表观遗传失调在PTCL发生和发展中的作用引起广泛关注，其中DNA甲基化和组蛋白修饰最为突出。目前已有的表观遗传学调控药物包括DNMTi（如阿扎胞苷、地西他滨）、HDACi（如西达本胺）等。DNMTi通过抑制DNA甲基转移酶活性，减少DNA甲基化，从而恢复基因的正常表达；HDACi可选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），以增加组蛋白乙酰化，恢复基因表达。

PTCL的临床前模型表明，DNMTi和HDACi的组合通过靶向更大比例的基因可以协同改善治疗效果。一项Ⅰ期临床研究表明，阿扎胞苷和罗米地辛联合方案具有显著的谱系选择性活性，该联合方案在R/R PTCL中总缓解率（ORR）为73%，显著高于非PTCL患者。除了HDACi联合DNMTi方案外，研究人员还在积极探索将HDACi与其他既定治疗药物相结合的方案。既往研究报道，HDACi已显示出在体外增强含铂药物抗肿瘤活性的能力，可能与HDACi改变基因表达模式增敏化疗有关。此外，HDACi诱导染色质开放还可能促进化疗药物更多的结合位点和靶向耐药细胞亚群，从而克服化疗耐药性。一项真实世界研究发现，在R/R PTCL的治疗中，西达本胺与化疗的联合较单药治疗具有更好的治疗效果。传统的化疗方案 GemOx（吉西他滨、奥沙利铂）因其良好的治疗效果和安全性得到认可，在PTCL的治疗中越来越多地与靶向药物联合使用。基于此，我们研究团队启动了一项多中心Ⅱ期临床试验，以评估基于HDACi和DNMTi的双表观遗传疗法联合或不联合GemOx方案治疗R/R PTCL患者的疗效及安全性。

多中心Ⅱ期临床研究：双表观遗传疗法联合化疗在R/R PTCL中疗效显著

医脉通：临床前研究显示，R/R PTCL或可通过表观遗传修饰药物联合传统化疗方案优化治疗。鉴于此，您所在的研究团队进行了一项多中心Ⅱ期临床试验，以评估西达本胺和阿扎胞苷在联合或不联合GemOx治疗R/R PTCL患者的疗效及安全性。丁凯阳教授您作为本研究PI之一，请您简要介绍一下该研究的纳入人群情况与研究设计。

丁凯阳教授：

本研究是一项前瞻性Ⅱ期多中心临床试验，旨在评估西达本胺联合阿扎胞苷±GemOx在治疗R/R PTCL的疗效和安全性。共纳入30例患者，中位年龄为59岁，其中19例（63.3%）患者为AITL，4例（13.3%）为PTCL-非特指型（PTCL-NOS），25例（83.3%）为难治性，12例（40%）既往治疗≥2线。所有患者均接受最多8个周期的西达本胺+阿扎胞苷±GemOx诱导治疗（每21天为1周期），其中11例患者因身体状况不佳或既往接受GemOx治疗后疾病进展而未联合化疗；9例患者完成诱导治疗后继续接受每2月一次的西达本胺+阿扎胞苷方案的维持治疗，直到疾病进展（PD）或患者无法耐受。本研究主要终点是ORR、完全缓解（CR）率、中位PFS和中位OS。

医脉通：能否请您谈谈在该临床试验中，西达本胺和阿扎胞苷联合方案的具体疗效及安全性如何？

丁凯阳教授：

该临床试验结果表明，整体患者最佳ORR为53.3%，CR率为36.7%，达到了主要终点。亚组分析显示，接受西达本胺、阿扎胞苷联合GemOx化疗的患者中ORR和CRR分别为81.3%和56.3%；在12例AITL患者中缓解率进一步提高，ORR为91.7%，CR率为66.7%。中位随访36.6个月后，整体患者中位PFS为7.1个月，中位OS为8.7个月；在联合化疗队列中，中位PFS为14.7个月，中位OS为38.8个月。此外，AITL患者接受此方案后PFS改善更为明显，中位PFS为17.2个月，中位OS为38.8个月（图1）。中位缓解持续时间（DoR）为14.2个月，其中13例患者实现了≥6个月的DoR，10例患者DoR ≥ 1年，4例患者DoR ≥ 2年。

前沿对话 | 双表观药物联合方案为R/R PTCL开辟治疗新路径

图1 西达本胺+阿扎胞苷±GemOx方案治疗AITL患者的ORR及CR率

安全性研究结果显示，常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少症和血小板减少症，与已知安全性一致，未观察到新的安全信号。本结果表明，表观遗传疗法阿扎胞苷和西达本胺联合GemOx化疗在治疗R/R PTCL患者中显示出显著抗肿瘤作用和良好安全性，值得进一步推广和深入研究。

医脉通：本临床试验研究显示，西达本胺联合方案在R/R PTCL患者中显示出较高的缓解率。合理组合这些药物，制定有效的治疗策略，是一个值得深入探索的问题。您认为双表观遗传疗法联合化疗方案对于R/R PTCL治疗有何意义？

丁凯阳教授：

HDACi和DNMTi联合可协同靶向DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化导致的基因表达抑制和染色质紧缩，发挥显著的抗淋巴瘤作用。体外实验还支持HDACi与传统细胞毒性药物具有协同作用的观点。本研究结果显示，西达本胺联合阿扎胞苷和GemOx方案治疗R/R PTCL患者观察到较高的缓解率以及PFS和OS改善，在AITL患者中结果尤为理想。需要强调的是，本研究纳入难治性患者比例为83.3%，此类患者通常对化疗和HSCT没有反应，表明双表观遗传疗法联合GemOx方案可能更有效地减轻肿瘤负荷和克服耐药性。此外，在本研究中，采用了西达本胺联合阿扎胞苷作为维持治疗策略，使得患者可在较长一段时间内持续进行表观遗传调控，并在缓解患者中观察到持久的缓解，中位DoR达14.2个月。研究结果初步表明，双表观遗传药物与化疗联合可能会提供显著的治疗优势，为R/R PTCL患者提供更有效的治疗选择。

创新可期：表观遗传联合疗法助力优化 PTCL治疗策略

医脉通：表观遗传异常在R/R PTCL发生和发展中至关重要。目前多种新型表观遗传联合疗法正在积极探索。请您分享一下，表观遗传联合疗法未来的发展方向？

范磊教授：

本项临床试验使用双表观药物联合化疗治疗大多为难治性的R/R PTCL取得了积极结果，提示此联合治疗策略可能更有效减轻PTCL肿瘤负荷和克服耐药性。目前PTCL一线治疗方案通常采用CHOP或CHOP样方案，然而此方案的治疗效果有限，约70%的PTCL患者在一线治疗后出现复发或难治性疾病。因此，探索预防和克服PTCL治疗耐药性的潜在策略是一项困难且尚未解决的医学挑战。随着对表观遗传复杂性的理解和不断深入，研究发现表观遗传调控因子突变对淋巴瘤的发展和药物敏感性具有整体影响，并且通过调控大量基因能够同时沉默多个基因，从而导致多基因耐药性。一项西达本胺联合诱导化疗序贯西达本胺维持治疗初治PTCL的meta分析结果显示，西达本胺联合诱导化疗的合并ORR和CR率分别为83.7%和59.7%，合并2年PFS和OS率分别为60.9%和85.6%，相较单纯化疗明显提高，显示出其减少或延缓复发、实现长期生存的作用⁴。此外，一项Ⅱ期研究初步结果显示，采用西达本胺联合阿扎胞苷和CHOP方案序贯ASCT治疗初诊PTCL，移植后ORR为100%，CR率为88.2%⁵。因此，双表观遗传药物联合化疗的治疗策略有望为PTCL一线治疗患者带来预后改善，未来有必要对双表观遗传药物联合化疗方案进行更大规模、前瞻性研究，并在优化联合疗法的组合、剂量和给药顺序，为PTCL患者预后改善提供更强有力的证据。

范磊教授

江苏省人民医院血液科主任
医学博士、主任医师、教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

丁凯阳教授

博士，主任医师，副教授，硕导
中科大附一院西区血液肿瘤科主任
中科大附一院血液科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员
安徽省血液学分会候任主委
安徽省医师协会血液学分会常委
安徽省淋巴瘤专科联盟理事长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
获省级科技进步二等奖2项
专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治。

参考文献

1 Ding K, et al. Med. 2024 Jul 25:S2666-6340(24)00289-7.

2 Mak V, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1970-6.

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4 Ma J, et al. 2024 Annual T-cell Lymphoma Forum.

5 Xiao CY, Liu Y, et al. 2024 EHA abstract: P2106.

往期回顾

REVIEW

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编辑：Lemon

审校：Irena

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前沿对话 | 双表观药物联合方案为R/R PTCL开辟治疗新路径

黄慧强教授：中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是来源于成熟T细胞的一组具有高度异质性的淋巴瘤。其中，结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的NHL亚型，也是我国最常见的PTCL亚型，约占所有PTCL的30%^1-2。近年来，PTCL的诊疗技术迅速发展，涌现出了诸多新型治疗药物及方案，为中国PTCL患者提供了新的治疗选择。2024年7月26日至28日，中国临床肿瘤学会（CSCO）第八届血液肿瘤学术大会在哈尔滨召开，在此次会议上中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗研究中心黄慧强教授进行了“表观免疫策略在淋巴瘤的临床应用探索”的主题分享。由此医脉通特邀黄慧强教授对中国PTCL的治疗现状，新型治疗方案及未来发展方向等内容展开探讨。

医脉通：

尽管近年来治疗方法不断改进，大部分PTCL患者仍会发展为复发/难治性（R/R）PTCL患者。能否请您谈谈中国PTCL患者的诊疗存在哪些未满足的需求？

黄慧强教授：

由于PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，亚型种类繁多，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应，这使临床医师的诊断和治疗面临较大困难。而且相对于常见的淋巴瘤类型，PTCL的特异性治疗药物较少，效果有限，且容易产生耐药性。PTCL患者中位起病年龄50~60岁，多发于男性，高危PTCL患者早期出现耐药和复发，预后更差。PTCL患者复发后接受常规化疗的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别仅为5.5个月和3.1个月^3-4。此外我国每年PTCL新发病例较少，导致大型临床试验难以开展，限制了新治疗方法和药物的研究与开发。

医脉通：

ENKTL是我国最常见的PTCL亚型，您和您的团队开展了一项使用西达本胺联合PD-1单抗治疗R/R ENKTL的临床研究，近日发表在《STTT》杂志。能否请您介绍一下该研究的背景和目的、研究设计、主要结果，以及您对该研究的评价？

黄慧强教授：

R/R ENKTL的5年OS率不足30%，且PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率仅约20%，缓解持续时间（DOR）短，因此有必要探索与免疫治疗结合的新疗法。大量基础研究提示，表观遗传药物在增强抗肿瘤免疫微环境、恢复免疫识别和免疫原性中发挥重要作用。临床前研究也发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤细胞的PD-L1表达。基于此，2017年我们中心启动了PD-1单抗联合西达本胺治疗R/R ENKTL的多中心临床研究，即SCENT研究⁵。

SCENT研究是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究（n=38）。治疗期包括两个阶段，Ⅰb期（n=9）和Ⅱ期扩展阶段（n=29）。本研究以西达本胺的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和研究者评估的客观缓解率（ORR）为主要终点。研究确定了西达本胺的RP2D为30mg，每周两次。

在疗效方面，37例意向治疗人群中，ORR为59.5%，CR率为48.6%，DOR、PFS和OS分别为25.3个月、23.2个月和32.9个月。在安全性方面，最常见的3级及以上治疗相关不良事件（AEs）是中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%），18例（47.4%）患者报告了免疫相关AEs。只有2例（5.3%）患者因治疗相关AEs停药。未出现与研究药物相关的死亡病例。研究结果显示信迪利单抗联合西达本胺方案具有可控的安全性，并首次在R/R ENKTL人群中展现出了较高的CR率和远期生存率。

除上述结果外，本研究在探索性生物标志物评价中，发现持续EBV DNA阳性或持续的循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与较差的预后相关。研究结果表明血浆EBV-DNA或ctDNA是信迪利单抗联合西达本胺方案疗效的关键预测生物标志物，而且首次证明血浆EBV-DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效果。然而，肿瘤突变负荷较低的患者却有显著更长的生存期，这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性，需要后续深入研究其机制。

SCENT研究作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在表观免疫学领域内具有里程碑意义的临床研究，不但为R/R ENKTL赋予了具有前景的全新治疗模式，而且为后续相关研究给予了颇具价值的探索导向，进一步补充并丰富了表观免疫联合方案在淋巴瘤方面的有效性及安全性数据。

医脉通：

HDACi在PTCL治疗领域大展身手，HAEMATOLOGICA杂志近日发表了一篇有关HDACi西达本胺治疗日韩R/R PTCL患者的IIb期的临床研究的最终分析结果，能否请您介绍一下该研究的主要结果和结论？

黄慧强教授：

这是一项在日本和韩国进行的IIb期、开放、单臂、针对R/R PTCL患者的研究⁶。研究共纳入55例中位年龄为71岁且既往至少接受过1次全身化疗的患者（复发和难治比例分别为58%和42%），接受每周两次口服西达本胺40mg治疗。研究的主要终点为独立总体疗效审查委员会（IOERC）评估的ORR，这项研究报告了自初次分析数据截止日期起，再进行三年随访后的最终分析结果。

在疗效方面，中位随访19.1个月，21例患者的中位DOR为25.7个月，中位PFS为5.5个月，4例初步疗效评估获PR患者随后达到CR，4例患者均持久PR且持续治疗均超过18个月，CR率最终分析为20%，整体患者中位OS为33.6个月，亚组分析显示，血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）和外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）患者的中位OS分别为52.7个月和19.6个月，提示西达本胺使R/R PTCL患者的OS得到有临床意义的改善；在安全性方面，与既往报道一致，常见AE为血液学不良事件和胃肠道反应，大多AE可逆并可恢复治疗，未观察到预期外的安全性信号，也无治疗相关死亡。

此外该研究还证明了西达本胺的安全性可支持长期治疗，研究中7例患者治疗≥12个周期，最长为48个周期，≥3级AE大多出现在第1-2个治疗周期，≥3级AE主要为血液学不良事件，大多AE通过适当的剂量调整和对症治疗可耐受。

医脉通：

PTCL领域不断有新药涌现，近日JAK1抑制剂戈利昔替尼经国家药品监督管理局（NMPA）批准用于R/R PTCL。JACKPOT8研究中显示，戈利昔替尼在HDACi西达本胺经治患者的缓解率更高⁷，结合您对表观遗传药物的深入探索，可否谈谈您的想法？

黄慧强教授：

JACKPOT8研究显示戈利昔替尼在西达本胺经治患者的缓解率更高 (54.5% vs 34.1%)，但目前暂无确切机制的相关证据。HDAC在淋巴瘤发生和发展过程中起着关键作用，HDACi通过表观遗传调控作用产生针对多条信号传导通路基因表达的改变，进而发挥多种生物学效应，包括诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和免疫调节，根据既往研究推断其中机制可能与上述机制相关^8-12。1.信号通路的交互作用：HDACi可影响多种信号通路，包括PI3K/AKT、NF-κB和JAK/STAT通路，这些通路的改变可能会增加JAK抑制剂的敏感性。此外，西达本胺下调JAK/STAT的负调节因子细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)，可能增强JAK抑制剂作用。2.细胞周期阻滞和凋亡协同作用：HDACi通过诱导细胞周期调控蛋白p21表达和调节Bcl2家族蛋白，产生诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡作用，这种效应可能与JAK抑制剂产生协同，放大JAK抑制剂的促凋亡效果。3.免疫调节作用：HDACi可以改善淋巴瘤中异常肿瘤微环境的免疫逃逸，从而有利于抗肿瘤免疫效应。

医脉通：

在当前科技飞速发展以及医疗水平不断提升的大背景下，请您谈谈PTCL未来的诊疗趋势？

黄慧强教授：

PTCL未来诊疗趋势可能会涉及以下几个方面。第一是个体化治疗，随着对PTCL分类和疾病生物学的深入了解，我们可以根据患者的病理类型、分子特征和预后因素来制定个体化的治疗方案，选择患者适合的特定的靶向药物或免疫疗法。第二是靶向药物的研究，目前已经有一些靶向PTCL的药物，如HDACi、PI3K抑制剂、JAK抑制剂和EZH1/2抑制剂等。未来的研究将进一步探索新的靶向药物及其联合策略，并进一步研发针对特定分子靶点的治疗策略。第三是免疫疗法，尽管在PTCL中开发免疫疗法存在一些障碍，但是新的策略正在研究中，并有潜力改变治疗格局。例如，CAR-T细胞疗法等免疫疗法正在被评估其在PTCL治疗中的有效性。第四是组合治疗，未来的治疗可能会采用多种治疗方法的组合，以提高疗效。例如，化疗与靶向药物、免疫疗法的联合应用可能会产生协同效应，提高患者的生存率¹³。

黄慧强教授

教授、主任医师、博士生导师
中国老年健康协会理事
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会荣誉主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会荣誉主委
P-Gemox 和 DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤先后被美国NCCN指南推荐，近年在国际期刊上发表第一或通讯（共同）作者文章多篇包括：JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和STTT等

参考文献：

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[11] Li L, et al. Leuk Lymphoma. 2024 Jul;65(7):895-910.

[12] Zhu J, et al. Cancer Res. 2024 May 8.

[13] Moskowitz AJ, et al. Blood. Published online February 2, 2024.

编辑：Cirrus

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黄慧强教授：中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

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本文来源于互联网:黄慧强教授：中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

专题｜感知跃迁：王志渊

展览现场，《感知跃迁》

Installation view, Take a Perceptual Leap

专题艺术家：

王志渊

撰文&采访：

贺潇

在“感知跃迁”展览所呈现的作品中，唯有王志渊的创作是以“抽象”为起点并在此基础上探索至今，而这一被艺术家称之为“平台”的形式又时刻与时代发生着关联。艺术家以横向与纵向的线条作为绘画的基础结构。用工业颜料丙烯和一些自制的工具来主动干预材料原有的特性，从而产生独特的表面。而不可忽视的是那些大笔触之下的纷繁线条，在理性的克制与感性的透露间，王志渊的绘画形成了自己的面貌。

或许因为我们身处于一种与历史相似却又截然不同的巨大社会变动中，技术和网络可以将不可估量却格外逼真的信息传达到我们眼前。信息传达方式的改变不仅使获取的渠道变得多样化，更从根本上颠覆了人类感知与认知世界的方式。随着AI逐渐深入人们的日常，我们更可以想象这一科技发展将会对已有生产结构，甚至人类自身带来怎样的颠覆。

“抽象”在艺术史中被视为某种流派或风格，无论作为形式或方法，在这个互联网时代似乎都不足以容纳或承载个体在虚拟与现实中不断切换的经验。但绘画的模式，随着工业革命以及时下的科技革命，发生着不停的演变。或许，作为“平台”，“抽象”意味着某种自由，它得以用来代表观念、科学、事物的内在本质和逻辑，或是带有发明规则的设计策略、图形化或图表化的信息，同时表达着人性在科技景观中的角色。抽象或许并不能保证自由，但却能够给予创作者和观者相对更为广阔的空间。

Q&A

FH=Fiona He

ZY=Wang Zhiyuan

FH：抽象艺术的出现至今已经历了百余年的演变。从初期的康定斯基（Wassily Kandinsky）、马列维奇（Kazimir Malevich）、蒙德里安（Piet Mondrian）、希尔玛·阿夫·克林特（Hilma af Klint），到上个世纪中期的美国抽象表现主义，极简主义画家和欧洲同时期的同僚，如阿尔伯特·厄伦（Albert Oehlen）, 冈瑟·弗格（Gunther Förg）, 布林基·巴勒莫（Blinky Palermo），再到当今依然活跃地进行创作的艺术家们（以及我们经常讨论）的塞西莉·布朗（Cecily Brown）, 朱莉·梅赫雷图（Julie Mehretu）等等，这些前辈分别通过“抽象”拓宽着“绘画可以是什么”，也按照各自的方式展开不同的探索。作为一位从事个人创作不久的年轻艺术家，你的创作就从“抽象”这种模式出发。抽象于你而言意味着什么？

ZY：我觉得抽象既是历史也是平台，如你所说，在近一百多年的艺术史中它在不断的变化和推进，改变着我们今天如何认知绘画。但是新的经验带来新的认知和行动，很多事物需要被重新观看，包括绘画。我觉得抽象作为历史是一种客观存在，同时我把它看作是一个开放的平台，这上面可以承载和容纳不同的观点。

FH：同样经历过国内艺术院校的训练，你大概在什么时候意识到/选择了“抽象绘画”这种工作模式？你认为这个转换的过程中最大的阻力和自由分别是什么？

ZY：最开始是无意识的，刚上大学时天天还在画素描头像和静物，觉得非常无聊，当时忘记在哪儿看了很多欧美艺术家的作品，有Jasper Johns，有Chuck Close，有波洛克，还有蒙德里安等等，反正混乱的看了一大堆，开始云里雾里的，但是也懵懵懂懂的打开了一扇窗，知道除了所谓的“基本功”以外绘画还能做些什么。后来自己也开始尝试，最早画了一组将风景写生像素化的画，试图将风景“量化”，后来毕业展就展了这个系列。这个转换过程倒是没遇到什么阻力，一边看东西一边画，发生的比较自然。创作作为一个常态倒是时常会遇到一些挑战，内部的外部的都有，但是这对绘画来说都不是什么问题。就像Sol LeWitt说的那样，只要不断的做就好了。

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《像素风景》系列，2013

布面丙烯，每幅 120 x 120 cm

FH：你在“感知跃迁”的展览中呈现了三件在木板上完成的小尺幅的作品和一件纸上作品，它们的共同之处是一条横向的水平线（很像地平线、海平线等等）。这条线的存在很容易让人联想到某种“风景”, 而当观众走进这任何一件作品的时候，又很难通过画面的笔触和痕迹将其汇总为一幅风景画。在我看来，这条线似乎不停地提示着一种现实与物质的关系。你是如何思考这几件作品的？

专题｜感知跃迁：王志渊

展览现场，《感知跃迁》

Installation view, Take a Perceptual Leap

ZY：展览中除了《城市》这件作品以外，另外五件作品都是横向的构图，这几件横向的作品其实最初并没有风景的概念，他们来源于绘画中横向的动作，无论是从动作出发，还是动作本身，绘画的意义在动作开始时已经浮现，这个平台已经打开。

从横向出发，这种反复的动作中自然会浮现出风景、地平线、海平面等意象，因为我们的视觉习惯这样来认知横向的构图，这种视觉惯性给艺术家带来的其实是选择，就是你由很基础的绘画动作演变为一个具体的意象时你是要回到基础，还是顺应意象，这是一个很绘画也很开放的问题。多数情况我会选择服从直觉或者我会将当下脑海中的刚好存在的一个方向和这个构图结合生长。

就比如作品《有靛蓝的风景》，去年10月我第一次去了法国，看了很多德拉克洛瓦原作非常震撼，那段时间脑海里一直萦绕着那些场景，后来随着时间过去场景中的人物似乎已经模糊，代表激情的红色也渐渐褪去，印象中只剩一个带有钛青蓝、靛蓝、拿坡里黄、生褐的场景，于是就自然而然地和当时正在画的，处于横向构图的小画结合起来，形成“风景”。另一件小画《三色光》，原本我在尝试湿画法，即不断的用充足的水分溶化笔触，让丙烯的质感随着水分的破坏沉淀在木板上，他们逐渐形成纹理累积在木板上，像微缩的沙漠一样，也像透纳一些风景画的表面。这时脑海中另一个意象自然地加入了进来：一束不寻常的光从天空中照射下来，我将光的透视反转：将上小下大的自然之光替换为上大下小的聚焦之光，在我的想象中它是阳光通过放大镜照射下来，让整个场景像是一场实验，以金银铜三色金属聚焦于黄金分割点上，形式上的理性替换了感知中的自然。

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《有靛蓝的风景》 2024

木板丙烯，19.8 x 29.5 cm

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《三色光》 2024

木板丙烯，30 x 40 cm

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《三色光》，细节图

FH：此次展览中最大的一件作品《城市》受到了美国观念艺术家迈克尔·海泽（Michael Heizer）两件知名大地艺术作品的启发。一是1969年在内华达州实施的《双重否定》（Double Negative），艺术家与其团队在沙漠中挖出了24万吨的岩石，地面形成了两条长达500米的对称沟渠。那件作品不仅是对于当时艺术创作，和美术馆机构的批判，也同时反问了什么是艺术？另一件则是海泽于1972年到2022年在内华达州沙漠中完成的纪念碑性建筑《城市》，这一创作历经半个世纪为“未来”而建，却并不具备实际的功能性。我们可以想象得出艺术家在沙漠中的身体感知，以及对于时间观念大胆的实验，而你在不同的时空环境中，是如何获得启发，并在平面的绘画媒介上展示自己的?

专题｜感知跃迁：王志渊

Michael Heizer《城市》 1970 – 2022

Photograph by Jamie Hawkesworth, courtesy The New Yorker

专题｜感知跃迁：王志渊

Michael Heizer《城市》1970 – 2022

Photograph by Ben Blackwell, courtesy Triple Aught Foundation

ZY：我喜欢很多大地艺术家的作品，大地艺术和当时的绘画尤其是抽象表现主义有很多关联，也有观点将其看作是抽象表现主义在50年代经历了平面到空间的转向后的一种延续，我因为感兴趣绘画的原因，自然也就关注到了大地艺术。

Michael Heizer也曾画过画，但他从很早就开始做雕塑及大地艺术，很多作品比较晦涩，比较哲学化，比如《双重否定》。但这件《城市》我觉得非常现实主义，这里面有穿越时空的意向：比如像被抽象化了的金字塔造型，代表美国文化的纳斯卡赛道，极简主义等等，这些穿越时空的意向共同构成了一个“现实主义未来城市”。

这样的理解正好暗合了我正在创作四联大画时的心态，我希望把很多混杂的意象整合到一起，这些意象来源于生活中很具体的现实感受，比如正在发生的“电动车变革”和其携带的“未来审美”，比如星舰的筷子回收动作，比如量子计算和芯片制造，当然还有 AI 大模型混战等等，这些科技事物正在以快速的叠加态出现，相应出现的是其携带的审美，充满金属极简风格的气息，以及它带来的焦虑和人类是否已经做好了心理建设。我们时刻都在面对复杂性以及在这个递进的过程中去认知，然后再做出行动。我作为一个画画的人自然也就想到以绘画的方式去介入，去试图认知。这场认知是很自发的行为，也没有什么主题，我为此借用了MH的作品名称《城市》。

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《城市》2024

布面丙烯，四联：每联：250 x 170 cm；整体 250 x 680 cm

FH：《光刻》这一作品，让人从标题中联想到芯片相关的光刻机的内部构造，而画面仅仅直观地提供了线条与颜料的融汇结合。前者将光刻机中肉眼不可见的光可视化，似乎应和了展览主题中人们通过想象去视觉化自然界中的未知和身体感知之外的事物。而后者却赋予了一种现实物质的提示。这件作品相对直观地呈现出你对抽象绘画研究之外的兴趣。可否具体讨论一下这件作品背后的想法？

ZY：我一直对科技和技术感兴趣，比如AI的发展、区块链的发展、芯片制造等，这些技术及其应用在极大的改变着我们的思考和现实。光刻一方面是指芯片制造中一个极为重要的步骤。简单来说，它是将芯片的设计图由极/深紫外光通过光掩膜（芯片的设计图）投影到硅片上，从而完成电路的呈现，可以说是制造过程中一个非常关键且需要不断重复的步骤，这个重要步骤全部在光刻机中完成。此外光刻的英文 Lithography 同时也是版画传统制版中平板印刷的意思。我感兴趣是这种对应像是一种进化：光刻其实就是今天的制版或者说手稿，但是今天科技的进步使它作用在了不同的“产/作品”上。由此，我好奇如此关键的光到底是什么样，以及它到底走过了什么样的轨迹。有趣的是，光刻机中的光源因为波长的原因其实是肉眼所不能识别的，是不可见的，我们只能想象它的颜色，以及通过了解光刻机中十三组透镜的构造来补充它的轨迹。这种科学现象，结合艺术中想象之光被我挪用到一个横向的构图中，既是现实和虚拟的结合，也成为传统和当下的并置。

专题｜感知跃迁：王志渊

阿斯麦极紫外光刻机 TWINSCAN NXE3800E 内部

紫罗兰颜色即是光的轨迹，为了直观做了可视化处理

图片来源于阿斯麦官网

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《光刻》2024

布面丙烯，150 x 180 cm

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《光刻》，细节图

FH：你的创作最初吸引我的地方是你对于作品表面的处理。不论是你创作过程中使用不同的工具，如滚筒、刷子去体验身体在绘画中展示的不同维度，甚至将画布视为“雕塑”对其实施的动作，还是在画面上添加图层的同时去稀释颜料的方法。这套工作方式除了针对丙烯这一媒介特质本身做出的迂回性探索之外，是否也链接着对当前观看条件的思考？

ZY：首先对作品表面的这种多层次的叠加处理其实来源于创作的过程。我喜欢在绘画中体验一种滞后的快感。层次和层次之间时常间隔着不同的时间，颜料也被制作成不同的透明度和密度，在画的过程中我会提前备好不同的喷水壶，随时可以稀释正在画的色层，甚至完全洗掉，是一个加减并行的过程。这个过程本身存在很多未知以及不可控，因为很多颜料本身的密度和化学、金属的含量都不同，偶然性扮演着重要的角色。这种过程性一方面来源于前辈艺术家的影响，比如Robert Ryman和Ad Reinhardt，在画什么和怎么画的探讨中他们对怎么画的强调让我产生了新的认识。换言之，怎么画即是图像本身。另外，这样的过程增加了对物质感的亲密性同时也减少了对平面性的依赖，更多时候我觉得我在处理的是和物体的关系而非和图像的关系。在我这里，几乎每张画都会经历很多色层的叠加，没有那种能快速完成的画，当然我也不是指画得慢就一定画得好，只是在我这里拉长这个过程成为一种必要，在缓慢的过程中才能够体验。

FH：你在2023年完成的那件绘画装置《模型》依然让我记忆犹新。在接下来的工作中是否准备挑战绘画之外的媒介？

ZY：随时可以开始新的媒介，我也一直想继续“模型”那个系列，最近正在构思，也许今年就有机会付诸实践。

专题｜感知跃迁：王志渊

王志渊《模型 #2023-1》 2023

亚克力板、丙烯、硅粉、木板

亚克力板：每件 40 x 50 x 1 cm，共8件；40 x 50 x 0.5 cm，共22件

木板：44 x 54 x 3.6 cm

FH：在我们以往多次的交流中，尖端科技一直是一个持续性被讨论的话题。春节期间DeepSeek R1的问世带了等比芯片所连带的国际贸易战的连锁反应。AI 会是你下面研究的方向么？除了日常的创作，你最近最关注的事情是什么？它与你的创作是否形成任何关系，或者对当前的工作有怎样的启发？

ZY：谈不上研究，但一直在关注AI，如果说AI里最关注的东西，那肯定是AGI什么时候能出现。目前的AI对话模型或者图像生成模型我觉得都还是AI应用层面一些比较早期阶段的体现，最近看到一个好玩的视频，有人用四个AI组了个麻将局，他们分别是DeepSeek R1，Gemini 2.0 pro，ChatGPT o1，Claude 3.5，将麻将的规则确定下来传达给他们，然后让他们火拼，结果非常的搞笑，他们虽然很快掌握了规则，但是有的在乱打，有的胡牌了都没意识到还在继续出牌……当然这样一个视频不能说明什么，以现在的迭代速度，再给予它足够的训练我相信它们都能打赢一般的玩家，它们已经开始改变我们的生活以及一部分生产方式。但是有人形象地说过人工智能的终极目标是创造出人工智能版的爱因斯坦，爱因斯坦是人类公认的最聪明的人，且他也只是一个人，作为一个人类大脑的功率差不多是约15瓦，是一个非常低能耗且最聪明的大脑，而不是现在动辄几十万张卡的消耗无数电力的上千亿参数的大模型，因此AI未来还有一段路要走。但是未来AGI如果真的能实现，那我们可能面对的就是另一个世界了。

另外，今天的世界似乎在逆全球化的道路上越走越远。我觉得没人知道这个周期会持续多久，但是AI似乎在开辟一个新的纪元，就像2000年互联网的出现开辟出了Web2.0这样的新世界，极大促进了全球化。因此我肯定会持续关注，我目前还不确定这会和我创作形成什么关系，但它一定是启发性的。大科技公司们投入了巨量的人力、物力、财力、电力、算力，几乎每周甚至每天都有新的成果出现。我们确实生活在感知需要“跃迁”的时代，这个指数级递进过程也带来了横向的信息堆积，未来是加速变化的。但是人理解这些是一个纵向的过程，需要时间来慢慢沉淀，做作品也是。

图片致谢艺术家及天线空间

关于艺术家

About the Artist

王志渊

（b.1990, 张家口）现生活与工作于上海和北京。2015 年毕业于旧金山艺术学院（SFAI）并获得硕士学位（Master of Fine Art），本科毕业于中国美术学院公共艺术学院美术教育系。

他的近期展览及驻留包括：“域值”，乔空间，上海，中国（2024）；“与材质的表情有关”，OCAT 西安馆，西安，中国（2022）；“阳光，空气，水”，CLC 画廊，北京，中国（2021）；“王志渊”，Mou Projects，香港，中国（2021）；OCT 华侨城盒子美术馆驻地工作坊， “I have nothing to say and I am saying it”, OCT 华侨城盒子美术馆, 广州，中国（2019）；清醒艺术基金会驻留项目(Lucid Art Foundation Residency)，加利福尼亚, 美国（2016）。