噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome， HPS)，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) 的一线治疗方案面临着疗效有限和毒性的挑战。随着对HLH发病机制的深入了解，研究者开始探索新的治疗方法，以期提高治疗效果并改善患者的生存质量。首都医科大学附属北京友谊医院开展了一项开放、单中心研究，聚焦于西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素在成人HLH治疗中的应用，该研究结果于近期新鲜出炉。为此，本文特邀该研究的通讯作者王昭教授进行详细解读和点评。
一、研究背景
HLH是一种危及生命的疾病，其特征是过度的免疫激活，进而引发炎性风暴和多器官功能衰竭。HLH 可分为原发性或继发性，其中继发性 HLH（sHLH）多见于成人，通常由感染、自身免疫性疾病和恶性疾病诱发。sHLH 的死亡率较高，为50%-75%。成人HLH患者通常接受类似 HLH-94 方案的治疗，但超过 30% 的患者对此治疗无反应。
二、研究目的
西达本胺是一种新型选择性HDACi，已在临床前研究中展现出能够通过促进正常免疫功能的恢复并治疗 HLH 的潜力。此外，HDACi还可通过促进 caspase 8 和 caspase 3 的活化、上调拓扑异构酶Ⅱ的表达，以及促进 DNA 修复激酶的降解，从而增敏依托泊苷。基于这些发现，王昭教授团队开展了一项前瞻性单臂临床研究，旨在评估西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素在治疗成人 HLH 中的疗效和安全性。
三、研究方法
这是一项开放标签、单中心研究，纳入了2021年11月-2023年12月期间在北京友谊医院接受治疗的17例成人患者，这些患者根据 HLH-2004 标准诊断HLH。研究排除了以下患者：存在活动性胃肠道出血或新诊断的血栓性疾病者；左心室射血分数<50%；乙型或丙型肝炎病毒感染者或已知HIV感染者；以及妊娠或哺乳期女性。
治疗方案如下：患者每周三次口服西达本胺30mg，第1天静脉注射依托泊苷 100mg/m²，甲基泼尼松龙的治疗方案为：第1-3天，静脉注射2mg/kg；第4-6天，静脉注射0.75mg/kg；第7-9天，静脉注射或口服0.25mg/kg；第10-21天，静脉注射或口服0.1mg/kg。整个治疗周期每 21 天重复一次。无效或发生严重不良事件的患者则退出，有效患者可继续使用此方案，共治疗4个疗程。主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点为生存情况、安全性和耐受性、实验室指标的变化。
四、研究结果
1. 患者特征
在纳入的17 例患者中，包括11例男性和6例女性。患者的中位年龄为 52 岁（范围为 31-71 岁）。就病因而言，2 例患者为 EB病毒感染相关的HLH。15 例患者在确诊时无明显诱因，其中1例有急性髓系白血病异基因造血干细胞移植史，1例有肝脏恶性肿瘤手术史，4例在治疗期间被诊断为淋巴瘤，1例在治疗期间被诊断为结核病且伴有咽喉部恶性肿瘤史，3例患者则被高度怀疑为血液系统恶性肿瘤。
2. 有效率
所有 17 例患者均至少接受了一个周期的治疗，并在每个周期治疗后进行了疗效评估。结果显示，ORR为76.5%，其中CR率为17.6%，PR率为58.8%。图 1展示了每位患者从开始治疗起，随时间推移的反应状态。在新诊断患者（10例）中，有6 例达到 PR，2 例达到 CR，ORR 为 80%。在复发（6例）或难治性（1例）患者中，4 例达到 PR，1 例达到 CR，ORR 为 71%。
图1. 每位患者自治疗开始以来的反应状态
另外，对患者治疗前和治疗后3周的 HLH 相关实验室指标进行了比较，结果显示，与治疗前相比，患者在治疗后3周的sCD25、血小板、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、白蛋白水平均呈现出显著的改善，且差异具有统计学意义（P<0.05）。
3.生存分析
从入组到死亡或至2024年1月31日的末次随访结束，患者的总生存（OS）率为76.5%。截至随访日，中位 OS尚未达到，6个月和12个月的 OS 率分别为 81% 和 65%。同样，中位无进展生存（PFS）也尚未达到，6个月和12个月的 PFS 率分别为 68% 和 55%。生存时间曲线及无进展生存期曲线见图2。
图2.患者生存时间曲线及无进展生存期曲线
4.安全性数据
本研究期间最常见的毒性反应是血液学毒性。发生率＞10%的不良事件（AE）包括血小板减少（47%）、白细胞减少/中性粒细胞减少（35%）、贫血（12%）、恶心/呕吐（24%）和疲乏（18%），大多数 AE为1级或2级。发生率＞10%的3-4级 AE 为血小板减少（12%）
五. 结论
本研究证实，西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素或是 HLH 患者的一种有前景的新治疗选择，其展现出较高的ORR、可管理的安全性，并能显著改善HLH相关的实验室指标，但仍需要进一步的研究来证实上述发现，并确定最佳剂量和治疗持续时间。本研究的局限性包括样本量小和缺乏对照组。尽管存在这些局限性，本研究仍为了解西达本胺在HLH治疗中的潜在作用提供了宝贵的经验。
通讯作者点评
HLH是一种罕见但严重的疾病，当前成人HLH患者的一线治疗疗效有限，这凸显了开发新治疗策略的迫切需求。在此背景下，西达本胺作为一种新型HDACi在HLH治疗中的潜力引起了广泛关注。这也是本团队开展这项研究的目的，我们希望能为身陷困境的患者谋到一条新的出路。
首先，从临床角度来看，本研究结果令人鼓舞，西达本胺联合方案治疗HLH，ORR达76.5%，其中CR为17.6%，PR为58.8%。这一疗效数据不仅超过了传统治疗方案的预期，还展示了西达本胺在HLH治疗中的显著潜力。特别是治疗3周后，患者的HLH实验室相关指标显著改善，这表明西达本胺可能对HLH相关的炎症和免疫激活具有调节作用。
总体而言，这项研究不仅是临床前研究结果的印证，也是规范化管理的体现，更为开发新的治疗方法提供了科学依据。随着对西达本胺作用机制的深入理解，以及更多临床数据的积累，我们有理由相信，西达本胺有望成为改善HLH患者预后的新选择。
专家简介
王昭 教授
首都医科大学附属北京友谊医院
首都医科大学附属北京友谊医院血液内科主任
教授/主任医师，博士生(后)导师
国务院特殊津贴专家
国际组织细胞协会噬血细胞综合征执行委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常委
主持噬血细胞综合征国内指南的制定并参与噬血细胞综合征国际指南的制定
第一完成人荣获中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技二等奖、北京医学科技二等奖、“金桥奖”二等奖等，获得国家发明专利授权9项
主编《噬血细胞综合征》、《组织细胞疾病》专著，担任 《The Lancet Infectious Diseases》、《The Lancet Haematology》 、《Haematologica》、《BMC Medicine》、《Blood Advances》、《British Journal of Haematology》等国际期刊审稿专家
参考文献：
Hu J, Wang J, Wang Z. The efficacy and safety of chidamide in combination with etoposide and glucocorticoids for the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult patients: an open-label, single-center study. Front Immunol. 2024 Jul 8;15:1415597.
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