表观遗传学异常在多种血液肿瘤的发病、恶性转化和预后中发挥着广泛调控作用，随着表观免疫治疗的飞速发展，以DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTi）和程序性细胞死亡（PD）-1为代表的DP治疗方案显著改善了复发/难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的预后。然而，部分患者仍会再次出现原发耐药或疾病进展等情况，亟待临床探索更多有效方案。
近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺作为新型抗肿瘤机制的表观遗传调控药物，逐渐成为肿瘤领域研究的新热点，其诱导细胞分化和凋亡及逆转耐药的作用机制为cHL患者带来了全新的治疗希望。值此之际，医脉通诚邀解放军总医院韩为东教授接受采访，分享表观免疫治疗的最新研究进展，就HDACi在cHL领域的临床治疗现状及未来前景发表真知灼见。
近年来，蓬勃发展的表观免疫疗法为R/R cHL带来了新的治疗希望，但患者的生存仍有较大提升空间。作为在表观免疫疗法领域深耕多年的权威血液肿瘤专家，您能否分享一下R/R cHL领域的治疗现状及面临的挑战？
韩为东教授：
传统治疗模式下，约10-30%的cHL患者可能会经历复发或难治，这部分患者通常无法耐受大剂量化疗，并且移植后复发率高达50%，整体预后不佳1。随着免疫治疗的兴起，PD-1单抗在R/R cHL中展现出良好的应用前景，可重新激活患者的抗肿瘤免疫，从而延长生存；但PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率并不理想，仅30%患者可获得CR1。
为进一步提高CR率，我们团队开始将表观遗传学干预与免疫治疗相结合，探索基于PD-1单抗的联合治疗方案。研究表明，与PD-1单抗单药治疗相比，DP联合方案（地西他滨+卡瑞利珠单抗）可显著提高R/R cHL患者CR率（71% vs 32%，P=0.003），中位无进展生存期（PFS）达35个月，5年随访数据也进一步证实了患者生存的改善1,2。然而，尽管初期研究显示DP方案疗效良好，仍有部分患者表现为原发/继发性耐药，导致疾病复发或进展。在临床积极探索创新联合方案对提高R/R cHL患者的生存仍然具有重要意义。
表观遗传在cHL的发生、发展中扮演重要角色，新兴的免疫疗法则为cHL的治疗带来革新。随着表观遗传与免疫治疗结合的不断拓宽，更多cHL患者有望因此获益。从临床需求回溯基础机制，能否请您简要分享一下团队在表观免疫治疗的创新探索历程？
韩为东教授：
2012年，在DNMTi地西他滨联合化疗治疗多种实体瘤的临床研究中，我们发现地西他滨对化疗有良好的增敏作用和逆转耐药效果，而DNA甲基化是表观遗传学三大机制之一，这一结果启发了我们进一步去探索表观遗传学与免疫治疗的结合，并在次年国际表观遗传学大会上首次提出“表观免疫（Epi-immune）”的概念，为后续研究开辟了新的方向。
前期的基础研究和临床探索发现，表观遗传学改变可能是免疫检查点抑制剂耐药的主要机制，通过干预表观遗传机制可能再次激活“耗竭”的T细胞，实现对免疫治疗的增敏增效2,3,4。DP方案的高CR率初步证实此点，但仍有部分患者表现为原发或继发性耐药；鉴于针对不同表观遗传途径可产生不同的抗肿瘤作用，有助于克服PD-1单抗耐药，且HDACi西达本胺能通过抑制肿瘤相关基因表达来抑制肿瘤进展，并能与DNMTi协同促进抗肿瘤免疫反应。我们在最新研究中，应用CDP创新方案（西达本胺+地西他滨+卡瑞利珠单抗）治疗DP后复发/进展的cHL患者，以期提高疗效3。
研究过程中，通过治疗前后cHL肿瘤活检的单细胞RNA测序，观察到HRS样细胞的异质性，经典的CD30+ HRS样细胞与丰富的免疫抑制IL-21+CD4+ T辅助细胞具有协同作用，而CD30-HRS样细胞群对PD-1单抗表现出潜在的耐药性。CDP方案可通过抑制STAT1/3信号通路，促进多种肿瘤反应性CD8+ T细胞活化，抑制IL21+CD4+ T细胞增殖，从而减轻免疫抑制作用，研究结果也证实CD30+ HRS样细胞对CDP方案有良好的治疗应答3。
CDP方案作为双重表观免疫治疗策略，在克服免疫治疗耐药方面较传统的DP方案更具优势。能否请您介绍一下CDP方案治疗DP后复发/进展cHL患者的主要研究结果？
韩为东教授：
CDP方案可以说是由临床需求催生，并成功为R/R cHL带来治疗新希望。这项2期临床研究纳入2020年1月2日-2022年8月31日间，在解放军总医院接受CDP方案治疗的52例DP后复发/进展的cHL患者5。研究结果显示，CDP方案治疗R/R cHL患者耐受性良好且有效延长患者生存。中位随访32个月后，患者的中位无进展生存期（PFS）29.4个月，1年及2年PFS率分别为94%和60%；患者客观缓解率（ORR）为94%（49/52），其中26例患者获得CR。CR患者的中位PFS和缓解持续时间均优于部分缓解（PR）患者，分别为34.6个月 vs 23.3个月，33.2个月 vs 20.9个月（P=0.016）。此外，12例既往DP治疗不耐受的患者均对CDP方案有治疗反应，既往接受过至少5条治疗线的患者ORR更高达90%。在12例停止CDP治疗且未行移植的CR患者中，78%的患者在停止治疗1年后仍保持缓解，并未达到中位无复发生存期。这些疗效结果令人惊艳，与此同时，CDP方案安全性良好，研究中没有患者因治疗相关不良反应停止治疗。
CDP方案的良好疗效再次验证了表观免疫在R/R cHL领域的治疗潜力，立足领域治疗发展，请您展望一下HDACi的未来应用前景？
韩为东教授：
多项基础与临床研究成果表明，HDACi可与多类药物联合发挥协同抗肿瘤作用，提升疗效的同时改善患者生存。未来，如何进一步评估HDACi及CDP方案在cHL前线治疗的有效性及安全性等，都是值得临床研究深入探索的方向之一。解放军总医院将会继续深耕免疫治疗领域，积极开展表观免疫治疗方面的研究，也期待HDACi拓展更为广泛的适应证，为更多肿瘤患者带来福祉。
韩为东 教授
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临床医学博士，主任医师，教授，临床肿瘤学博士研究生导师
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国家百千万人才，首都科技创新领军人才
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原总后勤部科技新星，军队人才I类津贴
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2012年创建了解放军总医院生物治疗科，担任科室主任至今
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主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究，以实验室自主研发生物免疫技术临床转化与临床研究为主要目标
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率先在我国开展CART的临床肿瘤研究，创建了表免观免疫为基础的肿瘤的治疗临床策略，先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让
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国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO，Cell Res, Blood,JNCI，Nuclei Acid Res， Clinical Cancer Res等国际学术刊物发表SCI论文160余篇，累计影响因子900余分，参与获得省部级二等奖以上4项
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2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。
参考文献：
1. Wang C, Pan Y, Liu Y, et al. Long-term complete remission and peripheral biomarkers in Hodgkin lymphoma patients after decitabine-plus-camrelizumab epi-immunotherapy and treatment cessation. MedComm. 2023;4:e428.
2. Nie J, Wang C, Liu Y, et al. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(17):1479-1489.
3. Ghoneim HE, Zamora AE, Thomas PG, et al. Cell-Intrinsic Barriers of T Cell-Based Immunotherapy. Trends Mol Med. 2016 Dec;22(12):1000-1011.
4. Li X, Li Y, Dong L, Chang Y, Zhang X, et al. Decitabine priming increases anti-PD-1 antitumor efficacy by promoting CD8+ progenitor exhausted T cell expansion in tumor models. J Clin Invest. 2023 Apr 3;133(7):e165673.
5. Jing N, Chunmeng W, Liangtao Z, et al. Epigenetic agents plus anti-PD-1 reshapes tumor microenvironment and restores antitumor efficacy in Hodgkin lymphoma. Blood blood.2024024487.
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本文来源于互联网:韩为东教授：双表观免疫引燃R/R cHL治疗新希望