表观免疫学开创新篇章：西达本胺联合PD-1单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤——协同增效作用引关注

ENKTL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关。晚期和复发或难治性ENKTL的5年生存率往往不足30%。化疗时代疗效瓶颈难以突破，在降低复发率和延长总生存期的角度尚未有突破性的新方案，复发率仍居高不下。一旦复发，容易合并噬血综合征(HLH),预后极差，中位生存期约6个月，暂无较好的后续治疗方案。

虽然近年来，PD-1单抗治疗RR-ENKTL在全球范围曾引发关注，但国内外单药治疗的CR率仅在30%左右，且缓解持续时间短。该局限性结果是目前PD-1单抗无法逾越的障碍。

基于PD-1单抗治疗RR-ENKTL研究结果的局限性，亟需探索新的有效的免疫联合方案。近年关于表观遗传学在免疫逃逸中的临床前研究阐明了表观遗传学调节剂在增强肿瘤微环境、恢复免疫识别和免疫原性方面的关键作用。此外，越来越多的证据表明表观遗传药物和PD-1单抗之间存在协同作用。因此，联合表观遗传药物的模式可能是提高RR-ENKTL免疫治疗疗效的潜在全新治疗策略。

另一方面，西达本胺已经获批了单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的适应症，且已有临床前研究发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤PD-L1表达等等，基于这些基础研究提供的思路和依据，我们在2017年正式启动了探索PD-1单抗联合西达本胺治疗RR-ENKTL的多中心临床研究。

SCENT试验 是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的1b/2期研究，纳入了年龄在18-75岁、经组织学确诊为ENKTL，并在含天冬酰胺酶为基础方案或放化疗等标准治疗后，被确定为复发或难治的患者。

治疗期包括两个阶段，1b期和2期扩展阶段。主要研究终点为西达本胺的RP2D和研究者评估的ORR，次要研究终点为PFS、OS和DOR。

1b期：9例患者接受每周2次递增剂量的口服西达本胺(20、25和30mg，每个队列各3例)，同时每21天静脉注射一次固定剂量的200mg信迪利单抗。未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，即使在30 mg剂量下也未达到最大耐受剂量(MTD)。因此，西达本胺的推荐2期剂量（RP2D）为30 mg，每周两次。

2期扩展阶段：另外29例入组患者接受信迪利单抗+西达本胺(SC)方案治疗。CR或PR患者继续联合治疗，直到疾病进展、死亡、无法耐受的毒性或撤回同意，最长12个月(18个总周期)；12个月后可选择维持治疗、停止治疗或造血干细胞移植。

首先在疗效方面，SCENT试验的ORR率为59.5%，CR率高达48.6%。中位随访时间为 38.7 个月，中位DOR达到25.3个月，中位PFS为23.2个月，中位OS为32.9个月。SC方案相比既往PD-1或PD-L1单抗单药治疗结果，产生了令人印象深刻的高CR率和持久疗效，与传统的化疗相比，远期疗效有大幅度的提升。

在安全性上，SC方案常见(≥20%)治疗相关不良反应（TRAE）包括中性粒细胞减少（65.8%），血小板减少（44.7%），贫血（44.7%）、甲状腺功能减退（47.4%）、活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短（39.5%）、低蛋白血症（36.8%）、转氨酶升高（26.3%），恶心呕吐（26.3%），大多为1-2级。常见（≥10%）≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%）。18例患者报告了免疫相关不良事件，最常见的是1级甲状腺功能减退症和皮疹。只有2例（5.3%）患者因TEAEs永久中止治疗。未出现与研究药物相关的死亡病例。

SCENT试验在国内外首次证明了表观遗传调控联合PD-1单抗治疗明显增强了RR-ENKTL免疫治疗的抗肿瘤效果，产生了令人鼓舞的CR率、持久的缓解和可控的安全性。

在探索性生物标志物评价研究中，我们认为持续的EBV-DNA阳性或持续的ctDNA阳性与较差的预后相关。同时研究结果表明血浆EBV DNA或ctDNA是SC方案疗效的关键预测生物标志物，而且首次证明了血浆EBV DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效能。PD-L1表达和TMB在ENKTL中的作用仍有待确定，与实体瘤的结论一致，PD-L1高表达与较好的预后相关。此外，SC方案的效果在较低的CD3+/CD8+, 较高的CD4+/CD8+, 较高的CD19+, 较低的IL-6和IL-10组疗效更好，或许说明自身免疫功能较好的患者从SC治疗方案中有更好的获益，但是相关机制还不明确，需要未来更深入的研究。

试验也产生了一些与既往研究认知结果不同的信息，如肿瘤突变负荷TMB较低的患者却有显著较长的生存期，这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性，也需要后续深入的研究其机制。

SCENT研究作为HDAC抑制剂在表观免疫学领域里程碑的临床研究，其结果不仅为RR-ENKTL提供了极具希望的新治疗模式，也为后续类似研究提供了有价值的探索方向，进一步填补和丰富了表观免疫联合方案在淋巴系统肿瘤的有效性和安全性数据。我们深信未来在恶性淋巴瘤和其他肿瘤类型中，表观免疫治疗将造福更多的患者！在此，衷心感谢所有参与此项研究的研究者和工作人员的大力支持和全心投入，特别感谢高岩教授对于此研究的付出与努力。

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