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大剂量胰岛素 + GLP-1RA 周制剂 + 多个糖尿病并发症：这个患者的血糖管理如何破局？

在临床实践中，你或许遇到过这样的 2 型糖尿病（T2DM）患者：

合并多个糖尿病并发症，胰岛素剂量还越加越多，血糖还是下不来；

联用了胰岛素、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）、口服降糖药，血糖依然无法达标。

究竟是什么原因导致血糖如此难控？

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胰岛素抵抗（IR）可能是重要的原因之一。所谓 IR，即指胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出^[1]。于是，如何评估 IR，以及如何使用降糖药物改善 IR，成为糖尿病管理的重点和难点。

在缺乏简便有效的标准化手段去评估 IR 的背景下，由邹大进教授根据多年临床经验创造的 IR 自测评估表，可作为帮助临床诊疗评估 IR 的简单易行的工具。同时，新近涌现的新型降糖药物也成为改善 IR 的有力武器。

那么，如何将评估工具与改善 IR 的药物结合起来，探寻糖尿病治疗的下一个突破口？

今天我们从真实病例出发，一起拓展糖尿病治疗的全新思路！

病例一：广东祈福医院季兵教授

患者男性，73 岁，T2DM 病史 20 年，此次因「双下肢麻木疼痛 1 月］就诊。

就诊时降糖方案：门冬胰岛素 30 早晚餐前各 26 单位（此前曾用过利拉鲁肽 1.8 mg，司美格鲁肽 0.75 mg，服用过多种降糖药物），虽然糖化血红蛋白（HbA_1c）6.9%，但近期血糖控制差，空腹血糖（FPG）10.03 mmol/L，佩戴动态葡萄糖监测首日显示葡萄糖在目标范围内时间（TIR）仅 18%。

病例分析：

● 患者身高 170 cm，体重 86 kg，体质指数（BMI）29.75 kg/m²，达到肥胖标准，血脂谱：甘油三酯（TG）2.20 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.75 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.49 mmol/L↓，超声示轻度脂肪肝，使用大剂量胰岛素，血糖仍难以达标；

● 伴有多个糖尿病并发症，如 24 h-尿蛋白定量 1309.5 mg/24 h↑，提示糖尿病肾病；2 型糖尿病伴多个并发症（周围血管、神经病变、视网膜病变），既往还合并「高血压 2 级很高危、腔隙性脑梗死］等。

住院期间降糖方案调整：

1. 加强糖尿病饮食及运动教育，调脂稳斑、抗血小板等治疗。

2. 患者血糖增高明显，有心血管病高危因素，予胰岛素泵（16.8 单位，三餐前 8 单位）+ 司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射。

3. 使用胰岛素泵联合司美格鲁肽方案，血糖控制未达标，予加用二甲双胍 0.5 g tid，血糖仍未达标，加用西格列他钠 32 mg 每日一次后，血糖逐渐达标，TIR 达 86%，葡萄糖平均值 5.6 mmol/L，TBR 达 14%，需要考虑减少胰岛素剂量。

4. 出院后改德谷门冬双胰岛素 20 单位早餐前皮下注射，西格列他钠 32 mg qd，二甲双胍 0.5 g tid，司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射，现血糖控制良好。

大剂量胰岛素 + GLP-1RA 周制剂 + 多个糖尿病并发症：这个患者的血糖管理如何破局？

图 1 患者治疗期间的每日葡萄糖总结（上下滑动查看）

诊疗体会：

● 患者为肥胖老年男性，长期使用大剂量胰岛素控制血糖，IR 较重，血糖控制不佳，病程中逐渐出现糖尿病各种并发症，包括大血管病变、微血管病变、神经病变，治疗需求是改善 IR，减少胰岛素用量，减轻体重，延缓并发症发展。

● 目前新型胰岛素增敏剂西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，有助于改善 IR，本病例在使用足量胰高血糖素样肽-1RA、常规剂量二甲双胍及生理剂量胰岛素后，患者血糖仍控制不佳，配合西格列他钠，多管齐下共同发力，可安全、有效地稳定患者血糖。

病例二：深圳市龙华区人民医院卢丽婷教授

患者男，53 岁，T2DM 8 年，此次因「尿痛 1 月」就诊。

就诊时降糖方案：长期不规律予「二甲双胍 1.0 g bid、西格列汀 100 mg qd］治疗，平素未监测血糖及定期复诊。血糖控制差，3 天前至我院门诊就诊检查血生化：空腹血糖 15.8 mmol/L↑，尿常规：尿糖 1+，尿酮体-，尿白细胞 1+。

病例特点：

● 身高 168 cm，体重 70 kg，BMI 24.80 kg/m²，提示超重；腰围 90 cm，臀围 102 cm，腰臀比 0.88，提示中心性肥胖。

● 空腹胰岛素：58.2 µU/mL↑，同时既往合并「高血压、高血脂］等病史。

上述特点均提示存在严重 IR，IR 自测评分 16 分，符合 IRS 的特点。

图 2 患者 IR 自测评分量表

住院期间降糖方案调整：

● 糖尿病饮食，低盐低脂低嘌呤饮食，戒烟，适量运动。

● 给予二甲双胍片（1 g，bid），西格列他钠片（32 mg，qd），司美格鲁肽注射液（0.25 mg/次，皮下注射，每周一次）降糖治疗，同时给予降压（厄贝沙坦）等治疗。

随访 3 月，患者相关指标变化见下表。

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诊疗体会：

● 对于合并 IR、代谢综合征的 T2DM 患者，在血糖控制方案中，需要选择兼具改善 IR 和糖脂代谢、能够减少体重或者不增加体重的降糖药；

● 在具体的药物选择上，所选药物需兼顾疗效和安全性，同时提高患者依从性，西格列他钠在本次诊疗中，安全、有效地改善 IR 和血糖控制，且每日仅需服用 1 次。

名家点评

王清教授

吉林大学中日联谊医院内分泌科主任

吉林大学白求恩名医

吉林省内分泌临床重点专科主任

国家卫计委首批干细胞临床研究机构吉林省首批机构执行负责人

主要学术职务：

● 中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常务委员

● 中华医学会糖尿病学分会委员

● 中国老年疾病研究会常务理事

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会糖尿病眼病学组组长

● 中国糖网筛防工程全国专家委员会常委兼秘书

● 中国医疗保健国际交流促进会减重外科代谢分会常务委员

● 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委

● 中国老年高尿酸血症与痛风专业委员会委员

● 中国糖网筛防工程吉林省专家委员会主任委员

● 吉林省医师协会内分泌代谢病分会主任委员

● 长春市医学会内分泌专业委员会：主任委员

● 中国科技部重大项目评审专家

● 卫生部全国医师定期考核编委会编委

● 吉林省和长春市医疗事故鉴定专家库专家

● 吉林省食品药品审评中心技术审评专家

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研究证实， IR 是多数 T2DM 的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，是高血糖产生的最重要机制^[2]。

众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。IR 不仅会引发高血糖，也与血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等息息相关^[3-5]。因此检测机体胰岛素敏感性，并动态观察其在代谢性疾病中的变化及作用，对于揭示疾病的发病机制及了解疾病的发生发展及转归极为重要。

目前常用的胰岛素抵抗检验方法中，有高胰岛素正葡萄糖钳夹（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）技术、胰岛素抑制试验（insulin suppression test，IST）、示踪剂检测等^[1]。该选择何种方法对 IR 作出评估，常常使临床医师感到困惑。并且迄今为止，由于胰岛素检测方法无法标准化，难以建立通用的正常值^[5]。

而在临床诊疗上，我们可以根据由胰岛素抵抗所引起的临床综合征的组分来进行胰岛素建议自测评估。HDL-C 降低、甘油三酯升高及小而密 LDL-C 颗粒等，以及肥胖（尤其是内脏型肥胖）均和 IR 密切相关。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是心血管代谢风险因素聚集的独立促进因素^[5]。

本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点。利用建议的 IR 自测评估，能方便识别患者的胰岛素敏感状态。

针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 泛激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，第二例患者血脂等代谢指标得到改善；并且第一例患者减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外治疗过程中没有发生噻唑烷二酮类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，初步展现了良好的临床疗效和安全性。当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会胰岛素抵抗学组（筹）. 中华糖尿病杂志. 2018；(10)6:377-385.

[2]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am, 2011, 95(2):327-39.

[3]. 柴尚玉, 曲伸. 糖尿病临床, 2015, 9(3), 137-139.

[4]. 林金芳, 李昕, 苏椿淋. 中国实用妇科与产科杂志, 2007, 23(9):663-667.

[5]. Antonino Di Pino et al. Endocrine Reviews, 2019, 40 (6): 1447-1467.

实锤！要想胰岛素强化治疗达到更好效果，你需要这个好帮手

短期胰岛素强化治疗是指 2 型糖尿病（T2DM）患者在生活方式干预的基础上，通过每日多次（3～4 次）皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），使血糖快速达标的一种治疗方法^[1]。短期胰岛素强化治疗已成为临床常用的胰岛素治疗方法，那么：

● 在治疗过程中，如何让患者的血糖更快更平稳地达标？在强化治疗后，后续的降糖方案又如何制定呢？

● 首个获批治疗 T2DM 的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠，是否可以用来丰富胰岛素强化及强化后续方案的选择？

本次「云科室会」特别邀请到中山大学附属第一医院李延兵教授和广州市南沙中心医院（广州市第一人民南沙医院）吕媛媛教授，两位教授将通过两个病例来分享他们的经验。下面首先有请李延兵教授带来的病例 1 的分享。

胰岛素剂量越加越多，血糖不降反升，怎么办？

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病例 1

基本资料：患者，男，70 岁，发现血糖升高 23 年。

现病史：患者 23 年前出现血糖升高，诊断「2 型糖尿病」，曾使用多种降糖药物治疗（包括二甲双胍、胰岛素等），初期血糖控制欠佳，近 5 年血糖控制可，糖化血红蛋白 6.5% 左右，半月前突发眩晕后自行停用所有降糖药，外院考虑为「梅尼埃综合征」，予激素治疗（地塞米松 10 mg/d 1次，甲强龙 40 mg/d 1次），之后血糖控制欠佳，空腹血糖（FBG）10 mmol/L，餐后 2 小时血糖（2 h PBG）15～20 mmol/L，启用德谷门冬双胰岛素（20 IU bid 皮下注射）。

既往史：有「血脂异常」、「冠心病」及「睡眠呼吸暂停综合征」病史。4 年前「双耳突发性耳聋」病史。

体格检查：身高：177 cm 体重：85 kg；体质指数（BMI）：27.1 kg/m²；腰围：108 cm

辅助检查：

血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA_1c）：6.9%；FBG：10.03 mmol/L；空腹胰岛素（FINS）：6.22 µU/mL；稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：2.77；稳态模型的胰岛 β 细胞功能指数（HOMA-B）：19.05。

血脂：总胆固醇（TC）3.53 mmol/L，甘油三酯（TG）4.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.78 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.67 mmol/L。

超声：1、脂肪肝；2、双侧颈动脉内中膜增厚，左侧股浅中下段管径狭窄（50～69%），余下肢动脉内中膜弥漫增厚伴多发粥样硬化斑块形成。

患者初步诊断：1、2 型糖尿病；2、冠状动脉粥样硬化性心脏病；3、下肢动脉硬化症（左侧股浅动脉狭窄）；4、血脂异常：低 HDL-C 血症，高 TG 血症；5、代谢相关性脂肪肝；6、梅尼埃综合征。

病例分析：

1、老年男性，超重体型；

2、病程长、合并血脂异常、冠心病、外周动脉硬化狭窄；

3、自行停用所有降糖药，使用糖皮质激素后血糖显著升高，而糖皮质激素可加重胰岛素抵抗（IR），使用 2 针胰岛素血糖控制欠佳；

因此，患者治疗需求包括：改善 IR，有效控糖；避免低血糖风险；出院方案简化，提高治疗依从性。

综上所述，患者住院期间应采取短期胰岛素强化治疗，减轻 IR，改善胰岛 β 细胞功能；而且，患者心血管事件风险高，在血糖控制达标同时避免低血糖的发生，兼顾心血管获益。

诊疗经过：

1. 启用胰岛素泵强化治疗，联合使用扫描式葡萄糖（FGM）监测，根据血糖调整胰岛素剂量。从胰岛素泵治疗第 1 天至第 3 天，胰岛素日剂量由 37.9 IU 增至 55.1 IU，FGM 显示平均葡萄糖由 7.3 mmol/L 增至 12.6 mmol/L（图 1），葡萄糖在目标范围内时间（TIR）为 0%，葡萄糖高于目标范围时间（TAR）达 100%；

2. 于胰岛素泵治疗第 3 天加用西格列他钠 32 mg qd，桑枝总生物碱 50 mg tid；

3. 强化治疗 20 天，血糖控制平稳，胰岛素日剂量减至 49.7 IU，平均血糖 6.2 mmol/L，TIR 达到 100%；

图 1 患者胰岛素剂量变化与平均血糖

4. 出院前停用胰岛素泵，启用司美格鲁肽 0.25 mg qW iH、德谷门冬双胰岛素 30 IU qd iH；西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制改善。

5. 逐步调整胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）及胰岛素剂量，最终方案为司美格鲁肽 0.5 mg qW iH、德谷胰岛素 10～12 IU qNiH、西格列他钠 32 mg qd、桑枝总生物碱 50 mg tid，血糖控制平稳、TIR > 99%（图 2）。

图 2 患者强化后续治疗血糖监测情况

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小结

患者 T2DM 病程长，心脑血管事件风险高，治疗依从性一般，本次来院前使用激素，近期血糖控制欠佳，IR 显著，起用短期胰岛素强化治疗后胰岛素加量而血糖难以达标，联用 PPAR 全激动剂西格列他钠后，随着 IR 的改善，停胰岛素泵时胰岛素总量较峰值减少近 30%，血糖稳步达标；同时与其他降糖药联用，进一步减少基础和餐时胰岛素用量，简化方案、平稳、安全控糖，提高患者依从性。

接下来，我们欢迎吕媛媛教授带来的病例 2 的分享。

二甲双胍不耐受的高血糖患者，如何降糖达标？

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病例 2

基本资料：患者男，47 岁，主诉：发现血糖升高 2 年。

现病史：患者 2 年前开始无明显诱因出现口干、多饮、多尿，当时查 FBG 12.8 mmol/L，2 h PBG 19.0 mmol/L左右，诊断为｢2 型糖尿病｣。近期予二甲双胍 1000 mg/日口服 + 甘精胰岛素 10 IU 每晚皮下注射治疗。平素未规律监测血糖变化。2 天前自觉乏力、出虚汗及四肢肢端麻木不适，稍有视物模糊不适，双眼偶有飞蚊症，偶有头昏、头痛不适。发病以来，不伴恶心呕吐、运动障碍等。自测随机血糖 15 mmol/L 左右。为求进一步治疗，遂来我院，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入我科。

既往史：高血压 2 年，平时厄贝沙坦 150 mg qd，未规律监测血压。

体格检查：体温：36.3 ℃，脉搏：90 bpm，呼吸：20 bpm，血压：138/89 mmHg。

辅助检查：

HbA_1c：10.6%，C 肽释放试验见表 1；感觉阈值测定：提示患者存在糖尿病周围神经病变；腹部彩超：脂肪肝；心脏、血管、眼底检查无明显异常。

表 1 患者 C 肽释放试验结果

患者初步诊断为：1、2 型糖尿病性周围神经病；2、2 型糖尿病伴血糖控制不佳；3、脂肪肝；4、高血压病。

病例分析：

1、中年男性，糖尿病病史 2 年，合并高血压、非酒精性脂肪肝；

2、饮食控制差，HbA_1c 10.6%；

3、胰岛 β 细胞功能尚存，胰岛素分泌高峰延迟，口服二甲双胍 + 甘精胰岛素治疗，血糖控制不达标；

4、合并糖尿病周围神经病变。

综上所述，患者治疗需求包括：有效控糖，使 HbA_1c 达标；改善 IR，降低低血糖风险；控制血压，改善糖尿病周围神经病变症状。因此，应在生活方式干预基础上，积极控制血糖、血压等。

降糖治疗经过：

初始降糖治疗方案设定为胰岛素强化治疗方案：基础 + 三餐餐时胰岛素强化治疗，三餐后血糖偏高，逐步增加餐时胰岛素剂量，同时联用二甲双胍（1000 mg，qd）。因患者胃肠道不适，停用二甲双胍，改为西格列他钠 32 mg qd，基础及餐时胰岛素剂量逐渐减少，血糖稳定下降；患者入院降糖治疗方案调整过程见表 2。

表 2 患者入院后降糖方案调整情况

强化 7 日，血糖控制平稳。考虑患者生活不规律，出院方案简化为西格列他钠 32 mg qd 及甘精胰岛素 6 IU 睡前皮下注射降糖，同时给予厄贝沙坦片 150 mg qd 降压。

随访（3 周）时，患者仍维持出院时用药方案，复查结果如下：FBG 6.2 mmol/L，2 h PBG 8.9 mmol/L，HbA_1c 7.5%；血压 115/77 mmHg。

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最后，李延兵教授还对两个病例做了进一步点评。

主任点评

短期胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，实施短期胰岛素强化治疗有助于快速减轻高糖毒性，发挥促进 β 细胞功能恢复并改善靶器官胰岛素敏感性的作用。

在胰岛素强化过程中，部分 T2DM 患者可考虑联用胰岛素增敏剂改善 IR，帮助血糖达标^[2]，减少胰岛素剂量，这是一种｢减员增效｣的治疗策略；经过短期胰岛素强化治疗后，为了获得长期血糖控制达标，巩固短期强化的获益，需根据患者个体化情况，如考虑患者的年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、糖尿病并发症和伴发疾病等，选择后续治疗方案^[1]。

临床上最常用的治疗模式是「先强化、后简化」^[1]。病程短、BMI 高、胰岛功能尚好的患者，可以恢复对口服药的敏感性，维持口服降糖药治疗方案。对于短期强化前使用口服降糖药治疗但原方案不能维持降糖疗效的患者，大多需继续胰岛素治疗^[1]。年轻、BMI 高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案或基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗。病程长、基线血糖水平高（HbA_1c ≥ 9.0%）、胰岛功能差（如空腹 C 肽＜ 0.4 nmol/L，刺激后＜ 0.6 nmol/L））的患者，则可能需要序贯以每日 2 次以上的胰岛素治疗方案^[1]。

如前所述，本次分享的两个病例，均是进行短期胰岛素强化，后续选择了口服药物联合基础胰岛素的长期治疗方案。值得注意的是，这两个病例都采用了中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 T2DM 的 PPAR 全激动剂西格列他钠作为改善胰岛素敏感性的治疗，并取得了良好的疗效。

众所周知，糖尿病的核心病理机制是胰岛 β 细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，经过短期胰岛素强化治疗，改善糖脂毒性后，患者的胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗状态均能得到有效改善。为了长期维持这一治疗获益，保护尚存的胰岛功能，减少内源性胰岛素分泌十分重要。此时，采用改善胰岛素敏感性的药物，减少内源性胰岛素分泌，这也是一种｢减员增效｣的治疗策略，是一个值得尝试的方向。《短期胰岛素强化治疗逆转 2 型糖尿病专家共识》也推荐，胰岛素强化治疗后的降糖方案可将胰岛素增敏剂作为优选^[2]。

经典的 ADOPT 研究，针对 4360 名 T2DM 患者进行双盲、随机、对照临床试验中评估了罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断 2 型糖尿病的初始治疗，结果显示胰岛素增敏剂罗格列酮的 5 年单药治疗失效率明显低于二甲双胍和格列本脲^[3]。体现了通过改善胰岛素敏感性带来的胰岛 β 细胞功能保护作用，从而维持了血糖的长期平稳控制。另外，ACTNOW 研究也证实了，在糖耐量受损阶段给予胰岛素增敏剂的治疗，有效降低糖尿病发病风险达 72%^[4]。进一步证明改善抵抗带来的对胰岛功能保护的临床获益。

因此，我们有理由相信，机制更为优越的 PPAR 全激动剂西格列他钠，有望成为糖尿病治疗的基础用药。因为其直击 IR，降糖同时调脂，全程保护糖尿病患者的胰岛功能，并改善相关代谢异常，进而减少心血管危险因素。当然，对于上市新药，我们还需要进行更多的、长期的疗效、安全性方面的观察及真实世界用药数据总结。

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专家简介：

李延兵教授

内分泌博士、博士生导师、中山大学名医

中山大学附属第一医院内分泌科主任

广东省卫生厅内分泌重点实验室主任

广东省医学会内分泌学分会主任委员

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员

中国女医师协会内分泌代谢分会常委

中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长

中国胰岛素分泌研究组组长

广东省国家级医学领军人才

国家重大慢病重点专项首席专家

J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev 客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、中华肥胖与代谢病电子杂志副主编

广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员

广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员

广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1): 21-31.

[2]. 中国胰岛素分泌研究组. 短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(10):949-959.

[3]. Kahn SE, et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N Engl J Med,2006, 355(23)2427-43.

[4]. Ralph A. DeFronzo, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 2011;364:1104-15.

血糖控制，只是糖尿病管理的冰山一角！

临床上，面对 2 型糖尿病患者时，除了关注其血糖控制是否达标以外，还需要格外关注哪项指标？

那就不得不提由胰岛素抵抗所引起的临床综合征——胰岛素抵抗综合征（IRS）。IRS 的组分较多，且多与心血管（CV）代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。

数据显示：

● 糖尿病患者发生心血管事件的风险是无糖尿病者的 2～4 倍^[1]；

● 在 2 型糖尿病患者中,血糖､血压和血脂控制综合达标率仅为 5.6%^[1]；

● 约半数糖尿病患者死于心血管疾病^[2]。

中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠获批上市。直击抵抗，降糖调脂，全面改善心血管危险因素。

接下来拆解两个案例，首先由岳阳市人民医院医院内分泌科，周迪军带来，且看周医生如何剥丝抽茧，针对胰岛素抵抗，降糖调脂，该病例应用了原创新药，可否对糖尿病治疗拓展全新思路呢？一起往下看吧～

病例一（10 年病程的糖尿病患者，合并血脂升高、脂肪肝及大血管、微血管并发症，采用胰岛素联合口服药血糖控制不佳）

患者：男，69 岁。

主诉：多尿多饮 10 余年，视物模糊 3 年，血糖控制不佳伴浮肿 6 月。

现病史：10 余年前诊断 2 型糖尿病，口服二甲双胍片，格列美脲等，服药不规律，血糖控制不详。后因视物模糊，肢体麻木入院，调整方案为二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/日、阿卡波糖 50 mg，3 次/日，吡格列酮 30 mg，1 次/天。赖脯胰岛素 75/25 早晚 28 u，起初血糖控制尚好，后因血糖逐渐上升，自行调整胰岛素达早晚 32 u。近 6 月因血糖控制欠佳，伴有下肢浮肿，遂入院。近 2 年体重增加约 10 余斤。

既往史：既往有高血压病史 10 余年，长期口服苯磺酸氨氯地平 + 厄贝沙坦控制血压，有冠心病病史。

家族史：哥哥姐姐有糖尿病、高血压病史；

体格检查：血压：144/84 mmHg。身高：166 cm，体重：80 kg，腰围：101 cm，BMI：29.03 kg/m²，一般状况尚可。双下肢温度觉、振动觉减退，10 g 尼龙丝试验阳性，四肢肌力及肌张力正常。

辅助检查：血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA1c） 9.5%，其他见表 1。

表 1 口服糖耐量试验（OGTT）（第一次）

生化检查：心肌酶正常，血酮：0.2 mmol/L；肾功能：尿酸：425 mmol/L，肌酐：82 umol/L ；尿素氮：5.01 mmol/L；血脂常规：甘油三脂：6.23 mmol/L，总胆固醇：7.65 mmol/L，低密度脂蛋白：4.2 mmol/L。

糖尿病相关并发症检查：颈动脉、椎动脉：双侧颈动脉硬化并右侧斑块形成；心脏彩超：升主动脉内径增宽并主动脉瓣退行性变并返流，左室舒张期顺应性减退；头部 CT：多发腔隙性脑梗塞并轻度脑萎缩、脑白质疏松；肌电图：提示周围神经病变表现；眼底检查：双眼底非增殖期视网膜病变（少量出血和血管瘤）。

主要临床诊断：2 型糖尿病、糖尿病视网膜病变（非增殖期）、糖尿病周围神经病变；高血压病 3 级极高危组；冠心病；脂代谢紊乱、脂肪肝；颈动脉硬化并斑块形成；腔隙性脑梗死；肥胖症。

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如果你是患者的主治医师，你将如何制定个体化的降糖方案？

点击下方空白处，围观降糖治疗方案

治疗用药：

1. 停用阿卡波糖，吡格列酮。

2. 继续二甲双胍缓释片 1.0 g，2 次/天

3. 加用西格列他钠 48 mg，1 次/天

4. 加用达格列净 10 mg，1 次/天

5. 赖脯胰岛素 75/25 改为甘精胰岛素 20 u 睡前皮下注射，继续监测血糖

6. 降脂降压改善微循环等综合治疗

7. 血糖控制情况及降糖方案调整见表 2。

表 2 血糖控制情况及降糖方案调整

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3 月后患者随访复查糖化血红蛋白：7.1%，体重下降约 3 kg，未再出现双下肢浮肿。

病例总结：长病程糖尿病患者，并发多种慢性并发症。已发生大血管、微血管并发症。在重组甘精胰岛素，二甲双胍，达格列净基础上加用西格列他钠，全面激活 PPAR 受体，在降低 TG 同时提高 HDL-C 水平，血糖得到控制，平稳达标。

第一个病例还意犹未尽？别急，咱还有第二个经典病例，由鞍山市中心医院内分泌科，崔琳，分享她的调糖「秘诀」。

病例二（短病程糖尿病患者，合并脂代谢异常，脂肪肝）

患者：男性，42 岁。

主诉：发现血糖升高 3 个月。

现病史：1 年前因痛风发作，偶测血糖升高，空腹血糖 14 mmol/L，诊断 2 型糖尿病，未规律监测血糖，自觉好转，自行停用胰岛素。近半年无明显诱因出现血糖控制不佳，偶测空腹血糖 12 mmol/L 左右，餐后血糖 20 mmol/L 左右，伴口干、多饮、多尿，上诉症状持续不缓解，门诊以「2 型糖尿病伴血糖控制不佳」收入院。

既往史：偶测血压偏高，平素血压 140/90 mmHg 左右，未经系统诊治，痛风病史 4 年，未经系统诊治，余无特殊。

体格检查：血压：153/96 mmHg 。身高：165 cm ，体重：74 kg，BMI：27.18 kg/m²。

辅助检查：

血糖相关指标：HbA1c：7.5%，空腹血糖：9.7 mmol/L；餐后 2 h 血糖：12.1 mmol/L；C 肽：0 分钟 1.516 ng/mL，胰岛素：165.2 pmol/L。

尿常规：尿肌酐：21.24 umol/L，尿微量白蛋白：49.48 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐：20.59 ug/mg，尿蛋白阴性，尿葡萄糖：2+，酮体阴性。

血生化：血脂：TC：4.94 mmol/L；TG：3.14 mmol/L；HDL-C：1.01 mmol/L；LDL-C：2.63 mmol/L

肾功：肌酐：90.8 mmol/L；尿酸：362.9 umol/L

肝功：谷丙转氨酶：52.5 U/L；谷氨酰转肽酶：89.9 U/L

其他检查：消化系彩超：脂肪肝、胆囊多发结石；眼底：右眼微血管瘤；有眼轻度非增生性糖尿病视网膜病变；内脏脂肪棉结：168 m²，腹部皮下脂肪面积：234 m²；血管硬化度（baPWV）左：1,504，右：1,513；血管阻塞度（ABI）左：1.19，右：1.14。

初步诊断：2 型糖尿病伴血糖控制不佳；2 型糖尿病伴周围神经病变；脂肪肝；血脂异常。

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针对这类血糖、血脂、尿酸都超标的「三高」患者，崔医师是如何制定个体化的诊疗方案？

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病例特点：空腹血糖大于 7 mmol/L，餐后血糖大于 11.1 mmol/L，HbA1c 大于 6%；TG 超高于 1.8 mmol/L 正常值；既往有痛风史。

个体化的治疗方案：

1. 予系统的健康教育，饮食及运动等生活方式指导，控制体重

2. 针对高血糖，予胰岛素泵：基础 19 u，三餐 7-6-6，联合二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 100 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。

3. 针对高尿酸血症，嘱患者多饮水、勤排尿，予碱化尿液、促进尿酸排泄及预防痛风发作治疗，予非布司他片 20 mg，1 次/日。

4. 针对血脂异常，嘱患者低脂饮食，加强运动，予阿托伐他汀钙片 10 mg，日一次 1 次/日口服。

治疗至第 5 天时，胰岛素泵用量减少至基础 8.5，三餐为 0，撤胰岛素泵。观察 2 天后，血糖控制较好， 7 天后，各项指标趋于正常，安排出院。出院时治疗方案改为：二甲双胍 0.5 g，3 次/日，阿卡波糖 50 mg，3 次/日，西格列他钠 32 mg，1 次/日。

这个平素「不听话」的患者在出院时血糖平稳达标，那么出院 1 月的随访血糖「听不听话」？

出院 1 个月的随访结果：血糖、血脂控制佳；空腹血糖：5.9 mmol/L；餐后 2 h 血糖：7.1 mmol/L；TG：1.2 mmol/L。

病例总结：

对于胰岛素抵抗并贯穿整个糖尿病病程且呈加重趋势的患者来说，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。而西格列他钠有效降低患者空腹、餐后血糖，同时又有调整脂代谢作用，具有一定的潜在肝肾保护作用。

名家点评

陈宏教授

• 南方医科大学附属珠江医院内分泌代谢科主任、内分泌代谢病学教研室主任、主任医师、教授、医学博士、学术型博士生导师、博士后合作导师

• 中华医学会内分泌学分会委员

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

• 广东省医学会内分泌学分会副主任委员

• 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员

• 广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员

• 广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员

• 广东省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员

• 广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员

• 广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员

• 中华医学会内分泌学分会免疫与内分泌学组副组长、肥胖学组委员

• 中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员

• 广东省医学会糖尿病学分会常务委员

• 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员

• 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长

• 广东省医院学会临床科主任管理分会委员

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胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能缺陷是 2 型糖尿病最核心的两大病理生理机制，两者相互影响，共同导致糖尿病的发生和进展。研究证实，通常胰岛素抵抗的发生早于 2 型糖尿病发病，是多数 2 型糖尿病的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，逐渐负荷加重，最终引起血糖异常^[3]。

严重胰岛素抵抗是高血糖产生的最重要机制，而且这一机制还使微血管及大血管并发症的发生风险更高^[4]。此外，众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。胰岛素抵抗不仅会引发高血糖，也会导致血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病等^[5]。

临床上，由胰岛素抵抗所引起的临床综合征称为 IRS。IRS 的组分较多，且多与 CV 代谢异常密切相关，是一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征，是 ASCVD 的独立危险因素。例如，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的发生；此外，高血压、糖尿病患者典型的血脂异常特点 HDL-C 降低、TG 升高及小而密的 LDL-C 升高，这些同时都是 ASCVD 的独立危险因素。还有，肥胖，尤其是内脏型肥胖，是一种典型的胰岛素抵抗状态，与 ASCVD 密切相关，也是导致 2 型糖尿病流行的主要因素。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是 IRS 的独立促进因素^[6]。

因此，在临床上，2 型糖尿病患者不仅需要关注血糖达标，同时也要改善糖、脂、能量等代谢异常，以更好地预防和治疗因长期高血糖及相关代谢异常所导致的全身靶器官并发症，提高患者生活质量，延长预期寿命。

本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，胰岛功能正常，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点，并且均是 ASCVD 高危因素。

针对这两位患者的病例特点，缓解胰岛素抵抗是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善；并且减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外还有一个值得关注的现象，病例一是从吡格列酮不耐受更换成西格列他钠，不仅没有发生 TZD 类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，反而在与 SGLT-2 抑制剂的联合治疗下，体重下降了 3 kg。

前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠可能具备缓解胰岛素抵抗，全面改善糖、脂、能量代谢的作用机制，显示出良好的临床疗效和安全性。西格列他钠在这个两个病例中的成功体现了 2 型糖尿病在全病程管理中缓解胰岛素抵抗的重要性和紧迫性！当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021.13(4):315-409

[2]. Campbell P T et al. Diabetes Care, 2012, 35(9):1835-1844.

[3]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.

[4]. LancetDiabetesEndocrinol2019;7(9):684-694.

[5]. Lokka,H-M,etalJAMA2002;288:2709-2716.

[6]. Antonino Di Pino et al. Endocrine Reviews 2019, 40 (6): 1447–1467.

胰岛素天天用，血糖依然「失控」？问题可能出在这里

患者提问

我坚持打胰岛素，为何血糖却依旧「失控」？

众所周知，胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 2 型糖尿病（T2DM）的核心病理机制。当医学营养治疗、运动、口服降糖药都未能使血糖达到控制目标，指南建议应尽早开始胰岛素治疗^[1]。然而，虽然胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗，两者净效应因人而异。那么，如何解决这一矛盾？两个经典病例为您解答。

先来看第一个，由首都医科大学附属北京安贞医院内分泌科陶红教授带来的病例，一起学习大咖是如何收集线索，成功制服「失控」血糖的。

病例一

患者：男，66 岁。

主诉：发现血糖升高 20 年，头晕伴左上肢麻木一月。

现病史：20 年前诊断为「2 型糖尿病」，因口服药降糖效果不理想，5 年前改为甘精胰岛素 20 u 睡前及二甲双胍 0.5 g tid 、阿卡波糖 100 mg tid 治疗。

1 年前因胃肠道反应不能耐受停用二甲双胍及阿卡波糖，改为徳谷胰岛素 30 u 睡前及西格列汀 100 mg Qd、卡格列净 100 mg Qd、格列齐特 60 mg Qd 治疗。偶尔监测空腹血糖为 6～7 mmol/L，餐后 2 h 血糖 13～17 mmol/L。

一月前因阵发头晕，伴左侧面部及左上肢体麻木就诊，神经科诊断为：脑梗死（新生病灶），同时由内分泌科调整降糖方案。

既往史：冠心病、支架植入术后 4 年，反流性食管炎，胃炎伴糜烂，就诊时发现血压增高，血压最高 194/160 mmHg，复测血压为 140/89 mmHg。

体格检查：身高 167 cm，体重 66 kg，腰围 92 cm，BMI 23.6 kg/m²；

血压 130/80 mmHg；心率 78 次/分；呼吸 16 次/分。

辅助检查：尿常规：尿蛋白：+-；尿糖：+++；尿微量白蛋白比肌酐：71.65 mg/g ↑（正常范围 0～30）。HbA1C 11.0% ↑（正常范围 4～6）；血糖相关指标、血生化检测结果分别见表 1、2。

表 1 胰岛素 C 肽释放试验

表 2 血生化指标

糖尿病并发症检查：

1、大血管并发症

● 头颅 MRI、MRA：右侧额顶叶、枕叶多发急性梗死灶，双侧半卵圆中心多发腔隙性梗死灶，脑白质脱髓鞘，脑萎缩；

● 颈动脉超声：双侧颈动脉管腔内膜欠光滑，多发斑块。

2、微血管并发症

● 眼科就诊：双眼散在出血、微血管瘤；老年性白内障。

主要临床诊断：2 型糖尿病伴有血糖控制不佳；糖尿病肾病 G3a A2；糖尿病非增殖性视网膜病变；急性脑梗死；冠心病、支架术后；高血压病 3 级（极高危）；高胆固醇血症。

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如果你是患者的主治医生，你会如何制定个体化的降糖方案？

点击下方空白处，围观大咖的诊疗思路

病例特点：

● 老年男性，糖尿病慢性病程

● 口服药物及基础胰岛素治疗

● 血糖显著升高、不伴糖代谢急性并发症

● 急性脑卒中

● 合并冠心病、肾功能不全

● 不能耐受有胃肠道反应的降糖药物

● 无胰岛素分泌绝对缺乏

控糖需求

● 有效控制血糖

● 低血糖风险小

● eGFR 安全

● 心脑肾保护

● 无胃肠道反应

● 药物相互作用少

● 简单方便

● 控糖目标：空腹血糖 6～8 mmol/L,非空腹血糖 < 11 mmol/L，HbA1c：7.5～8%。

治疗方案：

● 胰岛素：重组人胰岛素 40 R，早：20 u，晚：14 u

● 利格列汀 5 mg Qd

● 卡格列净 100 mg Qd

●西格列他钠 32 mg Qd

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根据以上方案调整后，患者血糖安全达标，调整后 15 天的血糖监测数据见表 3。

表 3 经方案调整后的血糖情况

注：-代表无

病例总结：长病程糖尿病患者，合并多种代谢异常。已发生大血管、微血管并发症。经胰岛素联合二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）、钠葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT-2i）治疗血糖控制不佳，加用西格列他钠，血糖进一步控制，平稳达标。

第一个病例消化了吗？准备好，第二个经典病例来咯，由中国医科大学附属第一医院内分泌科赖亚新教授，分享他的调糖「秘诀」。

病例二

患者：男，62 岁。

主诉：发现血糖增高 15 年，双下肢麻木疼痛 3 年，加重半年。

现病史：15 年诊断为「2 型糖尿病」，应用二甲双胍口服，5 年前因血糖控制不佳改用艾塞那肽治疗，后因胃肠道反应不耐受改用胰岛素治疗，目前降糖方案为：门冬胰岛素 12 u，三餐前；甘精胰岛素 34 u，睡前；二甲双胍 0.5 g Qid，空腹血糖控制在 6～9 mmol/L，餐后血糖控制在 7～13 mmol/L。3 年前患者出现双下肢麻木疼痛，考虑糖尿病周围神经病变，予甲钴胺口服治疗，近半年双下肢麻木疼痛症状加重，为进一步调整血糖及诊治糖尿病相关并发症入院，患者二便正常，近 1 年体重增加 5 kg。

既往史：高血压病史 10 年，血压最高达 150/100 mmHg，口服奥美沙坦治疗，血压控制在 130/80 mmHg 左右。

家族史：父亲已故，死于骨髓瘤，母亲患高血压、糖尿病。

个人史：吸烟 40 年，每日 60 支。

体格检查：身高 178 厘米，体重 90 kg，BMI 28.4 kg/m²。体温 36.7 ℃，脉搏 90 次/分，呼吸 18 次/分，血压 125/85 mmHg。

辅助检查：HbA1c：7.4%；血尿酸：398 μmol/L；血脂：TC 6.23 mmol/L, TG 2.27 mmol/L, LDL-C 3.98 mmo/L, HDL-C 1.12 mmol/L；血糖相关指标检查结果见表 4。

表 4 OGTT 及胰岛功能情况

其他检查：肝胆脾胰腺肾彩超：脂肪肝，前列腺略增大，肝肾功能正常；双下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化样改变，胫后动脉狭窄约 50%～60%；双颈动脉彩超：双颈动脉硬化样改变；甲状腺彩超：甲状腺多发结节（C-TIRADS 3级）；眼科检查：双眼白内障，眼底未见出血及渗出；肌电图：双侧腓神经 SCV 未引出，提示周围神经损害。

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根据以上信息，你认为患者的主要临床诊断有哪些？

2 型糖尿病性周围神经病；2 型糖尿病性周围血管病；肥胖症；高血压病 2 级；血脂异常症；脂肪肝；甲状腺结节

回顾下该患者的病例特点：老年，存在吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常等多种心血管疾病危险因素，存在多种糖尿病并发症，目前胰岛素用量较大，每日总量 70 u，且注射次数多，曾因胃肠道反应难以耐受停用艾塞那肽，对 GLP-1 存在抵触情绪。

对此，赖亚新教授为患者制定的个体化诊疗方案，如下：

● 停甘精胰岛素，门冬胰岛素改为德谷门冬双胰岛素调至 26 u 早晚餐前皮下注射；

● 二甲双胍 0.5 g Qid（三餐中及睡前）；

● 达格列净 10 mg Qd；

● 针对糖尿病并发症，予硫辛酸、前列地尔静点，甲钴胺、拜阿司匹灵口服；

● 继续奥美沙坦口服降压；

● 加用立普妥 20 mg Qd（睡前）。

三个月后门诊复查 HbA1c 6.7%，空腹血糖控制在 6～8 mmol/L，餐后血糖控制在 8～11 mmol/L。体重虽较前降低 1.3 kg，但血糖控制不理想，遂继续调整用药：

● 德谷门冬双胰岛素，26 u，早晚餐时皮下注射

● 二甲双胍 0.5 g Qid

● 达格列净 10 mg Qd

● 加用西格列他钠 48 mg Qd

一周后电话随访，患者自述空腹血糖在 5～7 mmol/L，餐后血糖在 6～9 mmol/L。遂将德谷门冬双胰岛素剂量从每日 52 u 减少至每日 42 u（早 22 u，晚 20 u），血糖控制平稳。

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病例总结：长病程糖尿病患者，合并并发症。经胰岛素联合二甲双胍、SGLT-2 抑制剂，并加用西格列他钠治疗，血糖控制平稳达标。

名家点评

专家简介

管庆波教授

主任医师、教授、博导、泰山学者特聘专家

山东省立医院内分泌代谢科科副主任

中华医学会内分泌学分会委员兼秘书长、性腺学组副组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

中国微循环学会糖尿病与微循环学分会常委

山东省医师协会内分泌科医师分会主任委员

山东省医学会内分泌学分会主任委员

山东中西医结合学会内分泌学专业委员会副主任委员

山东省内分泌代谢病质量控制中心主任

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胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能衰竭是 T2DM 的核心发病机制，改善胰岛素抵抗，延缓 β 细胞衰竭速度，保护尚存的胰岛功能，是 T2DM 管理中的关键要点。

基础研究显示，胰岛素抵抗往往先于糖尿病发生，并且贯穿于 T2DM 发生、发展的全程。一方面，胰岛素抵抗可使 β 细胞长期处于高分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，造成糖尿病的发生及进展^[2]。另一方面，胰岛素抵抗被视为肥胖、高血压、高脂血症及动脉粥样硬化的共同危险因素，长期胰岛素抵抗不仅进一步增加血糖的控制难度，而且将增加多种并发症的风险^[3]。

T2DM 是一种全身损害性疾病，随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。因此，对于病程较长的患者，大多需要进入外源性胰岛素补充治疗的阶段。指南明确指出^[1]，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。胰岛素治疗对 T2DM 具有诸多获益，例如可以有效降低高糖毒性，一定程度上恢复胰岛功能、改善胰岛素敏感性等；但与此同时，过多的外源性胰岛素注射，有可能造成医源性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗。

糖尿病患者需要关注改善胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗可使机体对胰岛素的利用效率提升，有望使患者的胰岛素注射剂量减少，并取得进一步的血糖控制。另外，改善胰岛素抵抗还对糖尿病的大血管并发症具有保护作用^[4]。

因此，对于已经使用了胰岛素治疗的 T2DM 患者，联用改善胰岛素敏感性的药物共同治疗，是一个值得探索的方案。

本期分享的两个病例，病程较长，均已经使用了胰岛素治疗，但血糖控制不佳。后经调整治疗方案，联用了改善胰岛素敏感性的 PPAR 全激动剂西格列他钠后，血糖得到良好控制。并且在病例二的治疗中，胰岛素剂量减少。总体而言，这两例患者的治疗方案合理，血糖平稳有效控制，未发生低血糖，是治疗成功的案例。当然，因为西格列他钠是新上市的，我国自主原研的 1 类降糖新药，其长期的有效性和安全性还有待更多临床使用加以验证。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 317-411.

[2]. Ferrannini E et al. Med Clin North Am. 2011Mar;95(2):327-39.

[3]. M P Stern, et al. Diabetes. 1995 Apr;44(4): 369-374.

[4]. Liao HW, et al. BMJ Open. 2017, 7(1):e013927.

糖尿病患者的血脂异常有何特点？内分泌医生有话要说

最近，患糖尿病的李阿姨体检发现自己血脂也高了。

李阿姨

医生，我平时都有按时服用降糖药，想不到血糖还没有完全控制好，现在又出现血脂升高，这可怎么办呢？

其实 2 型糖尿病（T2DM）患者经常伴发脂代谢紊乱，以高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固（HDL-C）为主。这背后，其实还是与胰岛素抵抗密切相关。

医生

相信很多医生和糖友们都会有这样的疑问，像李阿姨这样的糖尿病患者，出现高血脂需要怎么样调整治疗方案呢?今天，我们给大家通过两个病例来讲解一下，遇到这种情况，临床治疗方案该怎么选择～

病例一：长病程 T2DM 患者（13 年），高血糖伴高 TG 和低 HDL-C。胰岛素 + 胰高糖素样肽-1 受体激动剂类似物（GLP-1RA） + 口服降糖药，多种方案联合治疗血糖控制不佳。

于澄澄医师鞍山市中心医院内分泌科

住院医师，毕业于大连医科大学临床医学专业硕士

研究方向：糖尿病、甲状腺、肥胖等

患者：女性，70 岁。

主诉：发现血糖升高 13 年余，血糖控制不佳 2 个月。

现病史：患者于 13 年前体检发现血糖升高，诊断为 T2DM，予饮食、运动控制血糖。8 年前开始应用胰岛素控制血糖；3 年前因血糖控制不佳于我科住院治疗，后于我科门诊随诊调整降糖方案。1 年前患者血糖控制不佳，住院于我科，出院后调整降糖方案为德谷门冬双胰岛素注射液 18 U 晚餐前皮下注射，利司那肽 20 μg qd 皮下注射、二甲双胍 1.0 g bid、阿卡波糖 100 mg tid 口服控制血糖，监测血糖控制基本达标。近 2 个月，患者监测空腹血糖 12～13 mmol/L 左右，餐后 16～17 mmol/L 左右，足部麻木针刺感加重，今患者为求进一步系统控制血糖及明确相关糖尿病并发症收入院。

既往史、个人史、过敏史：无异常。

婚育史：已婚，育有 1 女，配偶体健。

家族史：否认类似家族遗传史。

体格检查：血压（BP） 138/68 mmHg。身高 168 cm，体重 80 kg，体质指数（BMI）28.34 kg/m²。神志清，应答合理。一般状态可，双下肢无浮肿，双足背动脉搏动可。10 克尼龙丝压力觉 3 点异常，针刺痛感减弱，温度觉正常，震动觉正常，踝反射减弱。

辅助检查：血糖相关指标：糖化血红蛋白（HbA1c）：8.5%；空腹血糖（FBG）：11.29 mmol/L；餐后 2 h 血糖（2 h PBG）：10.7 mmol/L；C 肽（0 min）1.324 ng/mL，胰岛素（0 min）274.2 pmol/L。血生化：血脂：总胆固醇（TC）：5.20 mmol/L；TG：4.75 mmol/L；HDL-C：0.65 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：2.56 mmol/L；尿酸：526.9 μmol/L；肝、肾功：无异常。

其他检查：四肢血管彩色多普勒超声：双下肢动脉硬化并多发斑块形成。泌尿系超声：左肾囊肿伴附壁结石，右肾结石。肝胆脾胰超声提示：脂肪肝。

初步诊断：

1、肥胖症

2、2 型糖尿病伴血糖控制不佳

3、2 型糖尿病性周围神经病变

4、血脂异常

5、脂肪肝

6、双下肢动脉粥样硬化

诊疗经过：

住院治疗：

1、糖尿病饮食，监测血糖、血压。

2、血糖控制不佳：给予胰岛素等降糖治疗。德谷胰岛素 21 U 睡前皮下注射，度拉糖肽 1.5 mg 皮下每周一次、二甲双胍 1.0 g bid 口服，西格列他钠 48 mg qd 口服。

3、血脂异常：患者血脂以 TG 升高为主，嘱患者低脂饮食。

4、糖尿病周围神经病变：给予积极控制基础病，予营养神经治疗。

好转后出院，降糖方案调整为：

德谷胰岛素 21 U 睡前皮下注射，度拉糖肽 1.5 mg 皮下每周一次、二甲双胍 1.0 g bid 口服，西格列他钠 48 mg qd 口服。

随访结果（1 个月）：

FBG：6.3 mmol/L；2 h PBG：8.1 mmol/L；TG：2.9 mmol/L；HDL-C：0.93 mmol/L。

诊疗体会：

胰岛素抵抗贯穿糖尿病全程，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。

本例患者既往已经使用了多种降糖方案，包括较大剂量的胰岛素、GLP-1RA 及口服降糖药物等，血糖依然控制不佳。而这些用药中，均没有直接改善胰岛素抵抗的作用，此时应加用改善胰岛素抵抗的治疗。

加用西格列他钠后，在本病例中有效降低了患者空腹、餐后血糖，起效迅速，疗效确切。且西格列他钠在病例中一定程度上可调整脂代谢异常。本病例中西格列他钠无明显副作用，安全性较高。

因随访时间短，若 3 个月左右 TG 仍高，考虑加用贝特类药物。

上面这个病例是病程长的糖尿病患者，那病程短的糖尿病患者治疗方案又如何呢？

别急～我们接下来再看看第二个病例吧～

病例二：T2DM 病程 1 年，二甲双胍单药控制不佳。TG 重度超标。

白东方教授泰安市中心医院

主任医师，山东第一医科大学硕士研究生导师

泰安市中心医院糖尿病代谢病科

毕业于山东大学医学博士

山东省医师协会糖尿病医师分会委员

山东省老年医学会内分泌专业委员会委员

山东省疼痛医学会细胞生物治疗委员会青年副主任委员

泰安市青年科技人才标兵

泰安市高层次人才

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患者：女性，43 岁。

主诉：发现血糖高 1 年。

现病史：患者 1 年前无明显诱因出现多尿、口渴、多饮，遂于当地医院就诊，查 FBG 10.1 mmol/L，诊断为「T2DM」，服用二甲双胍缓释片 0.5 g tid 治疗，近 1 月来 FBG 波动在 8～9 mmol/L，无明显口干、多饮、多尿及体重下降。

既往史：既往有「高脂血症」病史。否认食物及药物过敏史。

个人史：饮食不规律，有高脂饮食习惯，无烟酒不良嗜好。

家族史：其姐患有糖尿病。

体格检查：BP：125/86 mmHg。身高：162 cm，体重：79 kg；BMI：30.1 kg/m²。神志清，精神好，发育正常。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动可。

辅助检查：血糖相关指标：HbA1c：8.6%；FBG：8.9 mmol/L；胰岛素：24.62 mU/L（0 min），133.98 mU/L（120 min）。血脂：TG：7.2 mmol/L；LDL-C：2.86 mmol/L；HDL-C：0.96 mmol/L。尿常规：无异常。

其他检查：彩超检查：脂肪肝。

临床诊断：

1、肥胖症

2、2 型糖尿病

3、高脂血症

4、脂肪肝

病例特点：

1、肥胖伴胰岛素抵抗

2、脂代谢异常

3、脂肪肝

4、生活方式不规律

治疗方案：

1、二甲双胍 1 g bid

2、西格列他钠 32 mg qd

3、非诺贝特 0.2 g qd

4、合理饮食、运动

随访结果（3 个月）：

注：-代表无

诊疗体会：

多数 T2MD 患者胰岛素抵抗伴随糖尿病整个疾病过程中，胰岛素抵抗同时是各种代谢疾病的共同危险因素，因此糖尿病的治疗需要重视改善胰岛素抵抗，才能从根本上纠正胰岛素抵抗相关疾病，而目前针对胰岛素抵抗的有效治疗药物较少。

西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，本病例中能够直接改善胰岛素抵抗，有效持久降低 2 型糖尿病患者的 HbA1c、FBG、2 h PBG，能够有效调控血脂，降低 TG 水平。

联合二甲双胍药物治疗能尽可能减少西格列他钠治疗过程中带来的体重增加，同时更有利于改善胰岛素抵抗的情况。

本病例中西格列他钠整体安全性良好；未发生体重增加和水肿等不良反应。

看完上面两个病例之后，是不是觉得糖尿病患者的血脂管理也是很重要的！但是为什么糖尿病患者伴发脂代谢紊乱与胰岛素抵抗密切相关？糖尿病患者的血脂异常有什么特点吗？下面我们听听专家怎么说～

名家点评

童南伟教授四川大学华西医院

主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院内分泌代谢科主任

四川大学华西医院糖尿病与代谢研究中心主任

第九届中华医学会内分泌分会副主任委员

中国医师学会内分泌代谢医师分会常委

国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢专业组专家

四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会主任委员

四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长

四川省学术与技术带头人

四川省卫计委内分泌代谢病首席专家

中华医学会医疗事故鉴定专家库专家

《中华内分泌代谢杂志》副总编

《中国临床医生杂志》编委会副主任委员

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胰岛素抵抗是 T2DM 发生、发展的重要病理生理机制之一。胰岛素抵抗使 β 细胞长期处于高分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，当 β 细胞功能失代偿时发生高血糖，已患 T2DM 的血糖进一步恶化^[1]。

目前学术界一般认为，脂肪组织的功能异常是胰岛素抵抗发生的始发源头。脂肪分化功能异常，脂解作用的增加，循环游离脂肪酸浓度增高，造成脂毒性。脂毒性会导致肝脏脂质从头合成，继而出现一系列的血脂异常表现^[2]。胰岛素抵抗所导致的脂代谢紊乱有自身特点，往往以高 TG 和低 HDL-C 为主要表现。这和非糖尿病患者的脂代谢异常有明显区别^[3]。T2DM 患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，是 T2DM 患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素。CCMR-3B 研究对全国 104 家医院的 25,817 例中国 T2DM 门诊患者进行了调查，结果发现 42% 的 T2DM 患者合并血脂异常^[4]。因此，在糖尿病患者的血脂管理中，特别是针对超重、肥胖的患者，应重视对于胰岛素抵抗的干预。

本期分享了两个病例，病例一是一个病程长达 13 年的 T2DM 患者，胰岛功能检查提示胰岛素分泌相对不足（虽然评估时血糖水平较高，可能不准确），同时存在肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等与胰岛素抵抗相关的代谢综合征表现。该患者原治疗方案为「胰岛素、GLP-1RA、二甲双胍、阿卡波糖」四联用药，血糖依然控制不佳。表明这个患者的胰岛素抵抗在其高血糖成因中起主要作用，经住院强化生活方式、调整胰岛素用法用量，并在加用西格列他钠改善胰岛素敏感性的方案下，达到了治疗效果。

病例二是 T2DM 病程 1 年的短病程患者，既往治疗也比较简单，仅使用二甲双胍单药控制不佳。这个患者有一个显著特征，为 TG 显著超标（7.2 mmol/L）。同时存在肥胖、脂肪肝等胰岛素抵抗状态。这个患者同样采用了改善胰岛素抵抗治疗思路，在原二甲双胍治疗的基础上，加用西格列他钠，同时加用非诺贝特降低 TG 以防止发生急性胰腺炎。

这两个患者虽然在病情上存在较大的差异，但均表现为糖尿病伴高 TG、低 HDL-C 的血脂代谢紊乱特征。有研究表明，TG/HDL-C 是胰岛素抵抗的重要替代指标，可用于预测糖尿病风险^[5]。不仅如此，HDL-C 是传统的潜在心血管保护因子，在机制上能有效对抗和修复 LDL-C 对血管内皮的损害。退伍军人高密度脂蛋白研究（VA-HIT）结果显示，通过药物提升使 HDL-C 提升 6%，使 TG 降低 31%，便获得了心梗或冠心病死亡风险降低了 22% 的收益^[6]。

本期分享的两个病例，血糖控制有效、平稳，同时也看到了 TG 和 HDL-C 的改善，是比较成功的案例。在降糖用药中，应用了最新上市的 PPAR 全激动剂西格列他钠。该药要是我国自主研发的 1 类降糖新药，拥有全新的作用机制。其主要作用特点是通过适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，从而达到改善胰岛素抵抗、降糖调脂等综合改善代谢状况的作用^[7]。

通过今天的病例介绍以及专家解析，相信大家对糖尿病患者的血脂治疗都有了一定的了解，也期望能给更多医生在糖尿病的治疗上带来启发。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：崔沙沙

项目审核：周洁

题图来源：站酷海洛

参考文献：

[1]. Ferrannini E, et al. Med Clin North Am. 2011; 95（2）:327-39.

[2]. Annu Rev Nutr. 2010; 30:273-90.

[3]. Pyorala K, et al. Diabetes Care 1997; 20:614–620.

[4]. Linong Ji, et al. Am J Med. 2013;126（10）:925.e11-22.

[5]. Chen Z,et al. Lipids Health Dis. 2020 Mar 4;19（1）:33.

[6]. HANNA BLOOMFIELD RUBINS, et al. N Engl J Med 1999;341:410–418.

[7]. Ji L. Science Bulletin, 2021.66（15）:1571-1580.

多发合并症的糖尿病患者，该如何选择有效降糖方案？

众所周知，胰岛素抵抗贯穿 2 型糖尿病发生、发展的全程，是 2 型糖尿病的核心病理机制。因此，改善胰岛素抵抗是 2 型糖尿病全程管理的基础治疗。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（ TZD ）类药物降糖疗效明确，但存在安全性争议，临床使用有所顾虑^[1]。

中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂—西格列他钠获批上市，为我国糖尿病治疗的临床研究带来了新的方向。

病例：长病程糖尿病患者，合并多种代谢异常，已发生大血管、微血管并发症。经胰岛素联合双胍、钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT–2）抑制剂，并加用西格列他钠治疗，血糖控制平稳达标。

沈阳市第五人民医院王欣

沈阳市第五人民医院副主任医师

中国医科大学硕士研究生

辽宁省糖尿病医学营养防治学会

妊娠糖尿病医学营养分会委员

发表多篇北大核心文章

患者男性，57 岁，退休

主诉：发现血糖高 16 年，加重伴肢端麻木 1 月。

现病史：患者于 16 年前体检时发现血糖升高，当时空腹血糖 13.6 mmol/L，餐后 2 小时血糖 16.8 mmol/L，完善相关检查后明确诊断为「2 型糖尿病」。应用过多种降糖药，如双胍类等。目前应用德谷胰岛素 30 u 睡前皮下注射，门冬胰岛素 10 u 三餐前皮下注射，二甲双胍 0.5 g 每日三次口服，达格列净 1 片 10 mg 每日一次口服。近 1 月血糖控制不佳：空腹 13～16 mmol/L，餐后 2 小时 15～18 mmol/L，伴肢端麻木，有视物不清。为求系统诊治来我科住院治疗。发病以来能配合饮食治疗。无发热，无胸闷气短，无腹痛腹泻，无尿少浮肿等症状。睡眠可，平时适量活动。

既往史：1. 高血压病史 10 余年，最高达 200/100 mmHg，目前口服硝苯地平控释片 30 mg 每日一次，血压控制在 140/80 mmHg 左右；2. 脑梗死病史 5 年，遗有右侧肢体活动欠佳。

个人史：无不良生活习惯。

家族史：母亲患有糖尿病。

体格检查

查体：体温（T）36.2 ℃，血压（BP）130/80 mmHg，身高（H）175 cm，体重（W）80 kg，体质指数（BMI）26.12 kg/m²，腰围 90 cm。神清语明，甲状腺无肿大，双肺无啰音，心率 80 次/分、律齐，腹软、肝脾未及，右侧肢体肌力 IV 级、双膝反射减弱。

辅助检查

糖化血红蛋白（HbA1c）：10.2 %；

血脂：甘油三酯（TG）4.97 mmol/L，胆固醇（TC）5.01 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.30 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.66 mmol/L：

尿常规：蛋白-，酮体-，葡萄糖1+

尿白蛋白和肌酐比值：267 mg/g

肌电图：左胫 N 感觉神经传导速度减慢

超声：双下肢内壁欠光滑伴斑块形成；脂肪肝

临床诊断：

1. 2 型糖尿病

糖尿病周围神经病

糖尿病肾脏病（ A3 期）

2. 脑梗塞后遗症期

3. 高血压 3 级（很高危）

4. 中心性肥胖

5. 血脂异常

6. 脂肪肝

病例特点：

1. 中年男性，糖尿病长病程（16 年）；

2. 胰岛功能提示胰岛素分泌相对不足、高峰延迟、早时项缺失，糖化血红蛋白提示近 3 个月血糖控制不佳；

3. 存在代谢综合征，表现为中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等多个代谢异常；

4. 存在糖尿病慢性并发症，表现为肾脏病变、周围神经病及动脉粥样硬化症（脑血管、外周血管）。

临床治疗需求

1. 近期控制目标：

血糖目标：糖化血红蛋白 7.0 %，空腹血糖 6～8 mmol/L，餐后血糖 8～10 mmol/L；

血压目标：BP 130/80 mmHg；

血脂目标：TG < 1.70 mmol/L，TC < 4.50 mmol/L，HDL-C > 1.00 mmol/L，LDL-C < 1.80 mmol/L；

体重目标：循序渐进减重，以达到 BMI < 24 kg/m²。

2. 远期控制目标：

1）在血糖达标的同时，防止低血糖，做到平稳降糖、减少血糖波动；

2）延缓并发症的发生和发展，提高患者的生活质量。

诊疗经过：

1. 基础治疗：根据患者实际情况，制定合理的饮食、运动计划；

2. 降糖方案：

1）德谷胰岛素 30 u 睡前皮下注射，门冬胰岛素 10 u 三餐前皮下注射；

2）盐酸二甲双胍 500 mg 三餐后服用；

3）达格列净 10 mg 每日一次口服，鼓励患者多喝水；

4）西格列他钠 32 mg（2 片）每日一次口服。

3. 综合治疗：

1）缬沙坦 80 mg 每日一次口服；

2）普伐他汀钠 40 mg 睡前口服；

3）肠溶阿司匹林 0.1 g 每日一次口服；

4）胰激肽原酶 240 u 每日三次口服；

5）甲钴胺 500 ug 每日三次口服。

治疗方案调整和血糖监测结果：

注：治疗期间未发生水肿、骨折等不良反应。

诊疗体会：

1、临床需求：胰岛素抵抗是诱发多种疾病的共同危险因素，伴随糖尿病整个疾病过程，且通常会伴随其它代谢异常表现；

2、疗效获益：西格列他钠直接改善胰岛素抵抗，有效持久降低糖尿病患者的 HbA1c，空腹血糖、餐后 2 小时血糖，在临床实际治疗中，明显减少了胰岛素的用量；

原创价值：西格列他钠是 2 型糖尿病及相关代谢病全病程管理的基础用药。西格列他钠（双洛平®）是中国全程自主研发的 1 类原创新药，是首个 PPAR 全激动剂^[2]，可通过不同亚型机制互补发挥综合的糖脂能量代谢调控作用。

名家点评

邢小燕教授中日友好医院

中日友好医院内分泌科主任医师、教授、研究生导师

中华医学会糖尿病学分会委员兼流行病学学组副组长

中国老年医学会内分泌代谢分会副会长

中国研究型医院协会糖尿病专委会常委

中国老年保健医学研究会骨质疏松分会常委

中国老年保健医学研究会内分泌代谢分会常委

中国女医师协会专业委员会委员

北京医学会糖尿病学分会副主任委员

北京医师协会内分泌分会副会长

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胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发生、发展的重要病理生理机制之一。在高血糖成因中，一方面，忽视胰岛素抵抗的存在，是造成血糖控制不佳的重要影响因素；另一方面，胰岛素抵抗增加了患者的胰岛 β 细胞负担，使 β 细胞长期处于高负荷分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，进一步加重了血糖控制的难度^[3]。随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。与此同时，胰岛素抵抗被视为肥胖、高血压、血脂异常及动脉粥样硬化的共同危险因素，长期胰岛素抵抗将给糖尿病患者带来严重的危害^[4]。因此，在糖尿病患者的血糖管理中，特别是针对超重、肥胖的患者，应重视对于胰岛素抵抗的评估。

本期分享的病例，是一个病程长达 16 年的 2 型糖尿病患者，胰岛功能检查提示胰岛素分泌相对不足，同时存在中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等与胰岛素抵抗相关的代谢异常，经过基础 + 餐时胰岛素、二甲双胍、达格列净治疗血糖控制不佳，加用西格列他钠后血糖控制满意，胰岛素治疗方案得到优化（餐时胰岛素停用、基础胰岛素减量），表明这个患者的胰岛素抵抗是其发生高血糖的主要原因，因此，通过加强改善胰岛素敏感性后，患者血糖得到较好的控制。我们获得的临床启示有以下几点：

血糖控制不佳的长病程糖尿病患者更要注意胰岛功能和胰岛素抵抗的评估，制定「个体化」的控糖方案，并做到血糖控制安全达标；

长病程糖尿病患者往往合并有更多的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素，其血管并发症受高血糖和 ASCVD 危险因素的共同影响，对脏器及组织的损害将更为严重，需重点关注，定期评估风险，制定综合控制目标，及时启用药物治疗，力争未雨绸缪。

要注重患者的定期随访和长期管理，力争通过减重、良好的血糖管理、控制 ASCVD 危险因素等手段达到预防和延缓糖尿病慢性并发症发生和发展的目的。

本期分享的这个病例，血糖控制有效、平稳、未发生低血糖，是比较成功的案例。在降糖用药中，应用了新上市的 PPAR 全激动剂西格列他钠。该药是我国自主研发的 1 类降糖新药，拥有全新的作用机制。其主要作用特点是通过适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，从而达到改善胰岛素抵抗、降糖调脂等综合改善代谢状况的作用^[5]。

大型临床研究也证实，改善胰岛素抵抗，能有效降低糖尿病/非糖尿病患者的心脑血管并发症风险。PROactive 研究提示改善胰岛素抵抗治疗，可降低大血管复合终点风险^[6]；IRIS 研究也证实改善胰岛素抵抗治疗可降低糖尿病前期患者的卒中和心梗风险^[7]。

西格列他钠适用于长病程的 2 型糖尿病患者的降糖治疗。除了能直接改善胰岛素抵抗，从而改善代谢综合征外，还具有良好的药代动力学^[8,9]，适用于病情复杂的患者：

半衰期为 9～12 小时，可 1 天 1 次给药。

饮食对西格列他钠体内吸收无明显影响，空腹、餐后口服均可。

年龄对西格列他钠体内吸收无明显影响，老年患者无需调整剂量。

代谢：西格列他钠对细胞色素 P450 酶无明显诱导或抑制作用；与盐酸二甲双胍联合用药可能不会产生有临床意义的药代动力学改变。

排泄：西格列他钠 92.69% ± 4.29% 经粪便排出体外，以原型药为主；仅少量（4.03% ± 0.66%）经肾脏由尿液排出体外。

内容审核：徐佳怡
项目审核：周洁

法务审核：周洁

题图来源：站酷海洛

参考文献：

[1]. Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. N Engl J Med 2007;356:2457-71.

[2]. L Ji, et al. Science Bulletin 66 (2021) 1571‒1580.

[3]. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes. Med Clin North Am. 2011. 95（2）：327-39

[4]. M P Stern, et al. Perspectives in Diabetes Diabetes and Cardiovascular Disease The "Common Soil" Hypothesis. Diabetes. 1995. 44（4）：369-374.

[5]. He BK, et al. PPAR Res. 2012; 2012:546548.

[6].Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study （PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events）：a randomised controlled trial. Lancet. 2005. 366（9493）：1279-89. .

[7].Kernan WN, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016. 375（7）：703-4.

[8]. HR Xu, et al. Clin Drug Investig. 2019 Jun;39(6):553-563.

[9]. 西格列他钠片说明书(2021.10.19)

三个病例告诉你：糖尿病治疗不只是「降糖」了！还有……

众所周知，胰岛素抵抗贯穿 2 型糖尿病发生、发展的全程，是 2 型糖尿病的核心病理机制。因此，改善胰岛素抵抗，理应是 2 型糖尿病全程管理的基础治疗。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（TZD）类药物降糖疗效明确，但存在安全性争议，临床使用有所顾虑。

中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠获批上市，为我国糖尿病治疗的临床研究带来了新的方向。

病例一：新诊断糖尿病患者，合并血脂升高、脂肪肝。胰岛素短期强化后改为西格列他钠单药治疗

武革教授

广东医科大学附属医院内分泌科任职主任医师，硕士生研究生导师

主要从事内分泌代谢性疾病自身免疫性甲状腺疾病发病机制、糖尿病及并发症机制研究及治疗技术的临床应用。广东省医学会内分泌学分会第六届、第七届常委，广东省医学会糖尿病学分会第二届、第三届常委，广东省健康管理学会内分泌与代谢性疾病专业委员会第一届、第二届常委，广东省女医师协会第六届常务理事，湛江市内分泌学分会主任委员。近年主持及主要参与省级以上科研项目 10 项，发表学术论文 80 余篇，获湛江市科技成果三等奖及一等奖各 1 项，参编国家级规划教材 1 部，专著 2 部。

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患者：男，38 岁。

主诉：口干、消瘦 1 月余，发现血糖升高 4 天。

现病史：1 月余前无明显诱因出现口干，无明显多饮、多尿、多食，体重在 1 个月期间由 82 kg 渐降至 79.5 kg，伴下肢发麻、解少许泡沫尿，未予特殊诊治；4 天前患者体检时测静脉空腹血糖 14.4 mmol/L，为求进一步诊治，门诊拟「2 型糖尿病」收入我科。

既往史：高血压病史 4 年，收缩压最高 160 mmHg，目前规律服用「氨氯地平 5 mg Qd」控制血压，未监测血压；2011-11-14 电子胃镜检查提示「慢性浅表性胃炎、慢性十二指肠溃疡」，规律服用「多潘立酮片、阿莫西林、奥美拉唑」等药物治疗。

婚育史及家族史：适龄结婚，1 子 1 女均体健；余无特殊。

体格检查：血压 146/89 mmHg，身高 168 cm，体重 79.5 kg，体质指数（BMI）31 kg/m²，正常面容，体型肥胖，甲状腺无肿大。心肺腹查体未见明显异常。下肢查体无异常。

辅助检查：空腹血糖（FBG）：14.47 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）：12.2% ；C 肽（0 h）：2.31 ng/mL；血脂：总胆固醇（TC）：4.0 mmol/L；甘油三酯（TG）：2.73 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：0.77 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：3.48 mmol/L；其余生化指标未见明显异常。

其他检查：心电图：窦性心律；下肢血管彩超：动静脉无异常；眼底检查：正常；腹部超声：脂肪肝。

入院诊断：

1. 2 型糖尿病伴有并发症（2 型糖尿病性周围神经病）

2. 高血压病 2 级（极高危组）

3. 肥胖症

4. 脂肪肝

5. 慢性浅表性胃炎、十二指肠溃疡

病例特点：

1. 年轻，初发 2 型糖尿病

2. 多种代谢成分异常聚集的病理状态：糖尿病、中心型肥胖、脂代谢紊乱、高血压

3. 伴有代谢综合征的疾病：非酒精性肝病

诊疗经过：

1. 住院治疗方案：持续皮下胰岛素输注：初始基础率 1 IU/kg/d, 三餐前胰岛素各 10 IU，监测血糖，调节胰岛素剂量，其他治疗：苯磺酸氨氯地平片 5 mg，Qd。

胰岛素泵强化血糖控制平稳，5 天后出院。

2. 出院带药方案：西格列他钠 32 mg，Qd；苯磺酸氨氯地平片 5 mg，Qd。

3. 出院 7 天复查：

4. 出院 1.5 个月随访：FBG：5.6 mmol/L；2 h PBG：7.1 mmol/L。

诊疗体会：

1. 初发 2 型糖尿病早期胰岛素强化治疗是胰岛功能改善的良好基础。

2. 具有代谢综合征特征的 2 型糖尿病，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。

3. PPAR 全激动剂西格列他钠的治疗作用、疗效和安全性未来可期。

病例二：新诊断 2 型糖尿病患者，合并代谢综合征，脂肪肝，肝酶异常

李琪教授

临沂市中医医院内分泌科主任医师，滨州医学院中医基础学院中医学教授

曾先后担任中华中医药学会糖尿病分会常务理事，中国医师协会中西医结合分会内分泌与代谢病学专业委员会委员，中国中医药协会内分泌疾病药物研究专业委员会常务委员，中国中医药信息学会内分泌分会常务委员，山东中西医结合学会糖尿病专业委员会副主任委员，山东省医师协会中医医师分会内分泌专业委员会副主任委员，山东中西医结合学会内分泌专业委员会常务委员，临沂市中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员等。

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患者：男性，35 岁。

主诉：发现血糖升高 3 个月。

现病史：3 月前查体发现血糖高，空腹血糖 7.8 mmol/L，院外诊断为「2 型糖尿病」，服用二甲双胍缓释片 1.0 g/日，空腹血糖波动在 6～7 mmol/L，自述乏力，易疲劳，无明显口干、多饮、多尿及体重下降。

既往史：既往体健，无特殊病史。

个人史：饮食不规律，有高脂饮食习惯，无烟酒嗜好。无长期外地居住史。

家族史：无，父母体健。

体格检查：血压：125 / 80 mmHg；身高：168 cm；体重：94 kg；BMI：33.3 kg/m²；一般状态可，心、肺、腹未见异常，双侧足背动脉搏动正常。

辅助检查：HbA1c：6.20%，FBG：6.06 mmol/L；2 h PBG：9.77 mmol/L；空腹胰岛素：188 pmol/L。血脂：TC：5.67 mmol/L；TG：9.44 mmol/L ↑；HDL-C：0.78 mmol/L ↓；LDL-C：2.47 mmol/L ↑；LDL-C：3.35 mmol/L ↑。尿酸（UA）：451 μmol/L ↑。肝功：总胆红素：10.9 μmol/L；谷丙转氨酶（ALT）：105 U/L ↑；谷草转氨酶（AST）：68 U/L；r-谷氨酰转肽酶（r-GT）：102 U/L ↑。余无异常。

其他检查：眼科检查：未见异常；心电图检查：未见异常；胸片：未见异常；腹部超声：重度脂肪肝。

初步诊断：

1、2 型糖尿病

2、重度脂肪肝

3、高脂血症

4、高尿酸血症

5、肥胖

6、肝损伤

病例特点：

1、首诊糖尿病患者，无并发症

2、肥胖伴胰岛素抵抗

3、代谢综合征

4、脂肪肝，肝酶异常

5、生活方式不佳

诊疗经过：

1、糖尿病饮食，监测血糖

2、进一步完善相关检查

3、减重（利拉鲁肽 0.6 mg IH Qd）

4、降脂（非诺贝特 0.2 mg Qd）

5、控糖（利拉鲁肽 + 西格列他钠 32 mg Qd）

6、糖尿病饮食，锻炼，定期复诊，如有不适，及时就诊。

7、随访结果（15 天）：

注：治疗期间未发生水肿、骨折等不良反应

诊疗体会：

1、本例患者在通过利拉鲁肽、非诺贝特、西格列他钠的综合应用，改善了胰岛素抵抗，有效降低了患者的空腹血糖、餐后 2 小时血糖、空腹胰岛素水平，同时还起到了调控血脂，降低 TG 及提高 HDL-C 水平、降肝酶等肝脏保护作用。

2、联合利拉鲁肽治疗规避了西格列他钠治疗过程中带来的轻微体重增加。

病例三：短病程 2 型糖尿病患者，合并代谢综合征、脂肪肝、肝酶异常

孙小蒙博士

北京朝阳医院内分泌科副主任医师，北京市朝阳区健康素养讲师团讲师

从事内分泌科的临床、教学及科研工作 10 余年。擅长糖尿病及其并发症、甲状腺疾病代谢综合征诊断与治疗。担任北京糖尿病防治协会会员，加拿大白求恩医学发展学会终身会员。2018～2019 年到加拿大多伦多大学及其附属医院交流访问，曾受邀于中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议大会发言。发表 SCI 专业类核心期刊文章、教学类核心期刊文章 10 余篇；主持及参与多项科研课题。

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患者：男性，41 岁。

主诉：口干、多饮、多尿 3 年，血糖控制不佳 1 周。

现病史：患者 3 年前无明显诱因下出现烦渴、多饮、尿量及小便次数增多。二甲医院查血糖明显升高，诊断为「2 型糖尿病」，予门冬胰岛素 30 早 12 IU、晚 12 IU 皮下注射治疗，后加用二甲双胍，血糖控制不佳，自行增加胰岛素剂量早 18 IU、晚 18 IU，皮下注射。

既往史：高脂血症 2 年，间断服用降脂药物。

家族史：父母均为 2 型糖尿病，目前胰岛素治疗中。

体格检查：血压：130/70 mmHg；身高：175 cm；体重：80 kg；BMI：26.12 kg/m²；腰围：88 cm。

辅助检查：糖代谢：FBG：10.6 mmol/L，2h PBG：15.6 mmol/L，HbA1c：9.2%。胰岛素：C 肽（0 h）：3.06 ng/mL（0.81～3.85 ng/mL）；血清胰岛素（0 h）：26.2 μIU/mL（3.0～25 μIU/mL）。血脂：TC：5.21 mmol/L；TG：2.13 mmol/L；HDL-C：1.01 mmol/L；LDL-C：3.52 mmol/L。肝功能：ALT：75 U/L；AST：65 U/L。肾功能：尿素氮（BUN）:5.69 U/L；肌酐（CREA）:52.5 μmol/L，UA：487 μmmol/L；尿微量白蛋白/肌酐比：20 mg/g。

其他检查：颈动脉超声：未见明显异常；腹部超声：脂肪肝（中度）；眼底检查未见明显异常。

主要诊断：

1. 2 型糖尿病

2. 高脂血症

3. 高尿酸血症

4. 脂肪肝

病例特点：

1. 患者青年男性，无严重的心脑血管疾病，预期寿命长。

2. 现降糖方案为二甲双胍联合胰岛素治疗，血糖控制不佳。

3. 考虑体型偏胖，合并代谢综合征、中度脂肪肝，存在明显的胰岛素抵抗，是血糖难以控制的主要原因。

诊疗经过：

1. 治疗原则：低脂低嘌呤饮食；胰岛素减量治疗；降脂降尿酸治疗；改善胰岛素抵抗。

2. 具体用药：门冬胰岛素30 逐渐减量；（每天早晚各减 1 IU，2 周内停用胰岛素）；二甲双胍 1.0 g Bid；达格列净 10 mg Qd；西格列他钠 32 mg Qd；阿托伐他汀钙 20 mg Qn。

3. 疗效随访：

患者血糖逐渐平稳下降，于第 28 天自测空腹血糖是 6.8 mmol/L；餐后 2 小时在 8.1～9.8 mmol/L 之间。血糖控制平稳达标。后 2 个月随访，各项指标改善如下：

4. 调整治疗方案：二甲双胍 1.0 g Bid；达格列净 10 mg Qd；西格列他钠 48 mg Qd；停用胰岛素。

诊疗体会：

1. 本例患者存在明显的胰岛素抵抗及代谢综合征，因此逐渐减停胰岛素，加用西格列他钠、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂达格列净，与二甲双胍组成三种口服药物的联合治疗方案。随访 2 个月结果显示，血糖平稳达标，血脂、尿酸等各项代谢综合征各项指标也得到全面改善；并一定程度上降低了肝酶，体现了潜在的肝脏保护作用。

2. 西格列他在本例患者诊治与二甲双胍、SGLT-2 联合用药，直击糖尿病核心病理机制，协同增效，进一步确保疗效和安全性。

名家点评

邹大进教授

上海市第十人民医院教授、主任医师，博士生导师；同济大学医学院肥胖研究所名誉所长；上海市代谢与甲状腺疾病研究中心主任

主要的研究方向是肥胖与逆转 2 型糖尿病。曾任第二军医大学长海医院内分泌科主任，先后担任中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。荣获 2017 年首届国之名医，曾获：军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等，著有：《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病，并发症防治》等专著。

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胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是 2 型糖尿病最核心的两大病理机制，两者相互影响，共同导致糖尿病的发生和进展。研究证实，胰岛素抵抗的发生早于糖尿病发病，导致胰岛 β 细胞负荷加重，最终引起血糖异常^[1]。

2 型糖尿病自然病程可分为三个阶段：

第一阶段：单纯胰岛素抵抗阶段。胰岛代偿性分泌增加，对应的是糖尿病早期，尤其是空腹血糖受损和糖耐量异常阶段，此时，血清检测胰岛素水平增高，这时期就是逆转糖尿病的黄金时期，过了这个村就没有这个店，正确的干预有望完全恢复正常。

第二阶段：胰岛素抵抗 + 胰岛细胞功能减退。这个时期是胰岛 β 细胞「累坏了」时期，血清检测胰岛素水平已经正常，要逆转糖尿病已经有点困难，但病程不到五年，仍然有逆转的希望。

第三阶段：胰岛素抵抗 + 胰岛细胞功能衰竭。这个时期是胰岛 β 细胞「累死了」时期，血清检测胰岛素水平已经减低，临床上已经不得不注射胰岛素替代治疗，但是也要处理胰岛素抵抗。这时期要逆转糖尿病已经没有机会了。但是也可以做到血糖平稳达标，防止并发症恶化！

不管处于哪一阶段，严重胰岛素抵抗都是高血糖产生的最重要机制，而且这一机制还使微血管及大血管并发症的发生风险更高^[2]。此外，众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。胰岛素抵抗不仅会引发高血糖，也会导致高脂血症、超重/肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等^[3]。

在本篇报导中展示的三个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。首先是识别和评估胰岛素抵抗及其严重程度，有以下情况的人群要特别提高警惕：

中心型肥胖：即男性腰围超过 90 cm，女性腰围超过 80 cm。

超重或肥胖：BMI 超过 24.0 kg/m²（超重）或 28.0 kg/m²（肥胖）。

高碳水、高油脂饮食。

另外，在一些其他疾病的人群中，也多伴有胰岛素抵抗。比如高血压、脂肪肝、高脂血症、高尿酸血症、心血管疾病和癌症等。

这三个病例都是新诊断的 2 型糖尿病患者，均没有明显的糖尿病并发症发生，预期寿命长。三例患者经评估符合典型的胰岛素抵抗的特征，他们都是体型肥胖，胰岛功能正常，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，是典型的胰岛素抵抗性血脂异常特点；此外，三个病例都伴有脂肪肝，并且病例二、三还存在一定程度的肝脏损伤。

三例患者缓解胰岛素抵抗是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案，具体联合用药方案各有不同。病例一是临床常见的胰岛素强化治疗后改为口服药物长期治疗方案，停用胰岛素后，应用西格列他钠单药维持治疗。病例二采用了西格列他钠联合胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）的联合治疗方案。病例三则采用了西格列他钠、二甲双胍、达格列净的三联用药。三例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善；肝酶水平也明显降低。另外还有一个值得关注的现象，这三个病例也没有发现既往胰岛素增敏剂 TZD 类药物常见的体重增加和水肿等不良反应。

前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠可能具备缓解胰岛素抵抗，对糖、脂、能量代谢全面改善的作用机制，对 2 型糖尿病的治疗具备良好的临床疗效和安全性。体现了早期或新诊断 2 型糖尿病缓解胰岛素抵抗的重要性和紧迫性！当然，我们也需要更多的临床观察来检验这一新药的长期疗效及安全性。

内容审核：崔沙沙、周洁
题图来源：站酷海洛

参考文献：

[1]. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside,EASD VIRTUAL MEETING, 2014.

[2]. Oana P Zaharia,et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(9):684-694.

[3]. Lokka, H-M, et al JAMA 2002; 288（21）: 2709-2716 .

微芯生物宣布全球首个PPAR全激动剂西格列他钠用于治疗2型糖尿病在中国获批上市

2021年10月19日，深圳微芯生物科技股份有限公司（以下简称“微芯生物”，股票代码：688321.SH）宣布，由微芯生物及成都微芯药业有限公司自主研发和生产的原创新药西格列他钠（商品名：双洛平®）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。

西格列他钠是全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，其适度激活体内α、γ和δ三个功能不同分别调控糖、脂及能量代谢的PPAR受体亚型，并选择性地改变一系列与胰岛素敏感性相关的基因表达，靶向直击2型糖尿病发生和发展的核心病理机制之一——胰岛素抵抗。这是继西达本胺之后，微芯生物第二个获批上市的原创新药，也是又一个“863”及国家“重大新药创制”科技重大专项成果。西格列他钠的成功研发与获批上市不仅展现了微芯生物的创新精神与信念，更彰显了中国创新药研发与糖尿病临床研究的实力，打破了糖尿病胰岛素抵抗难以对因治疗的长期困境，是我国糖尿病药物研发史上的重要里程碑事件。

本次获批是基于两项分别以安慰剂和西格列汀做对照的III期临床试验，试验分别纳入2型糖尿病患者525、740位，试验结果均显示，西格列他钠显著降低24周时糖化血红蛋白（HbA1c）水平，52周降幅达1.52%。次要疗效指标方面，西格列他钠显示出长期持续降低空腹血糖和餐后2小时血糖的效果，52周未发现继发性失效。两项实验中西格列他钠均表现出了显著的长期降糖效果及良好的安全性，西格列他钠在改善胰岛素抵抗、保护β胰岛细胞功能及调节血脂方面也显示出其良好的潜力，可全方位防治2型糖尿病及并发症，能为患者提供更优效、安全的治疗方案，明显改善了患者的生存质量。

北京大学糖尿病中心主任纪立农教授表示：“双洛平®通过改善胰岛素抵抗、保护保护胰岛β细胞分泌功能，双重击破糖尿病两大病理因素，达到降糖效果。单独使用或者和其它的口服降糖药/胰岛素联合使用，在更好地改善血糖方面有很大的应用前景。特别是对于伴有代谢综合征的患者，降糖效果更具优势。双洛平®获批将推动个体化治疗，提高患者生活质量，重归泰然生活。”

上海交通大学附属第六人民医院的贾伟平教授表示：“此前，临床上大多只能使用药物间接针对胰岛素抵抗问题，或已有胰岛素增敏剂存在着安全性关注。西格列他钠在临床试验中表现出不劣于现有已上市口服药物的疗效，同时，也显示出良好的用药安全性。双洛平®成功获批，为针对胰岛素抵抗这一显著未满足临床需求，提供了对因、安全、有效的方案。”

微芯生物董事长兼总经理鲁先平博士表示：微芯生物从创立初期就一直致力于立足中国开发原创药物应对我国的健康挑战。“中国是需要创新药的，这条路的艰难众所周知。但如果没有人去迈出这一步，那么生态链是永远不会完善的。医药创新关乎人类的生存与健康，我想微芯生物真正的创新意义正在于此。”

关于西格列他钠

微芯生物自主设计、合成、筛选和开发了新一代胰岛素增敏剂类候选药物、国家1类新药——西格列他钠（Chiglitazar Sodium；商品名：双洛平/Bilessglu；国际通用名Carfloglitazar），它属于化学结构完全不同于噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione, TZD）的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂（Configuration-restricted PPAR pan agonist），可适度激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。因此在2型糖尿病治疗中，不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常伴发的脂代谢及能量代谢紊乱，进而有益于心血管并发症的预防和控制，成为一个新型且更为综合的2型糖尿病潜在药物治疗手段。

西格列他钠是全球最早完成III期临床试验及获批上市的PPAR全激动剂。已完成的临床前研究和临床I、II、III期试验结果显示，西格列他钠表现出与现有TZD类药物不同的体外活性和体内疗效特点，同时显现出良好的综合治疗效果及临床安全性特征。

关于微芯生物

深圳微芯生物科技股份有限公司（以下简称“微芯生物”,股票代码：688321.SH）是由资深留美归国团队于2001年创立的现代生物医药企业。公司专长于原创新分子实体药物研发，致力于为全球患者提供价格可承受的、临床亟需的、具有革命性疗效的创新机制药物。

凭借自主创建的国际先进的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”在肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经性疾病和抗病毒等五个重大疾病领域已开发出包括西达本胺（已上市）、西格列他钠（已递交上市申请并获受理）、西奥罗尼（已进入临床Ⅲ期）和CS12192(Ⅰ期临床试验开展中)在内的多个原创新药产品线。

目前，微芯生物拥有以深圳总部/研发中心/GMP生产基地全资子公司深圳微芯药业有限责任公司、成都区域总部/研发中心/GMP生产基地全资子公司成都微芯药业有限公司、北京分公司（临床研究中心）、上海分公司（商业中心）及微芯生物科技（美国）有限公司的全球化产业布局。同时，作为国家首批“创新药物孵化基地”，国家高新技术企业，公司独立承担数十项国家“863”、“十五”、“十一五”、“十二五”及“十三五”国家重大科技专项及“重大新药创制”项目。累计申请境内外发明专利353项，109项已获授权。

2023 世界肾脏日：应对突发风险关心弱势群体

上海2023年3月9日 /美通社/

当前全球慢性肾脏病（ CKD）发病率不断上升，经国际肾脏病学会与国际肾脏基金联盟联合提议，决定从 2006 年起将每年 3 月份的第二个星期四确定为”世界肾脏日”。今年的世界肾脏日定于 3 月 9 日，主题为”人人享有肾脏健康 – 应对突发风险关心弱势群体”，旨在提升人们对 CKD 以及相关肾脏疾病的防治。百特呼吁通过科学疗法帮助患者回归正常生活，重启精彩人生。

目前，我国10个人中就有一个慢性肾病患者^[1]，一旦得病则不可逆转，甚至发展成终末期肾病（尿毒症）。而随着人口老龄化进展，尿毒症患者的数量逐年攀升，已然成为重大公共健康问题。透析是尿毒症患者的主要治疗选择，其中腹膜透析利用自身腹膜作为透析膜对体内的毒素进行清除，整个治疗过程在家即可完成。尤其是经历了新冠疫情的考验，腹膜透析有效避免了外部环境带来的交叉感染风险。对于广大尿毒症患者来说，是一种可靠的肾脏替代治疗方式。腹膜透析包括持续不卧床腹膜透析(CAPD)和自动腹膜透析(APD)两种。

带有远程患者管理（RPM）功能的APD治疗过程

APD 和手工操作的 CAPD 区别是使用自动化程序和集成管路系统代替手工来进行频繁的换液操作。患者只要准备好腹透所需的物品并将自己与 APD 连接即可完成治疗过程。

患者进行 APD 治疗的过程中，机器会自动监测并记录每个周期的灌注量、留腹时间、引流时间、引流出量等治疗数据，整个过程均由机器自动操作，所以一般将 APD 治疗时间放在晚上，患者可以一边睡觉一边进行治疗，可以在很大程度解放患者的日间时间，对于有工作、学习以及社交生活需求的患者来说，能够促进患者更好的回归社会；APD 治疗方式的透析剂量更灵活、小分子溶质清除能力更强，显著提高了腹膜透析的治疗效果；部分新型 APD 带有远程患者管理功能（RPM），自动上传治疗数据至医护端，使得患者能够获得更加及时可靠的医疗服务及更大的获益。

中国工程院陈香美院士提议：建议将居家腹膜透析及其互联网远程医疗纳入国家医疗保险体系，建立相应的报销制度和方案。

自动化腹膜透析（APD）与远程患者管理（RPM）响应了《”健康中国2030″规划纲要》，落实”互联网+医疗健康”发展，为医护减负，助力患者的日常治疗。这不仅减轻了医疗系统的负担，从长期获益来看，居家腹透患者和血透患者的生存率相当，还具有卫生经济学上的优势。腹透治疗模式的多样性可以帮助更多患者实现正常工作、回归生活。APD在今后的发展普及，将有望提升我国突发公共卫生事件的应急保障能力，推进卫生健康治理体系和治理能力现代化，加快实现健康中国和数字中国。

艺博画廊｜金宇澄的意识与留白

文/ 张腾潮新闻

兔年立春后的五天，坐落于上海普陀区创意产业园区“M50艺术园”里的艺博画廊，举办了著名作家金宇澄的个人展览《错影》，作为小说《繁花》的作者，金宇澄因为此书绘制插图，而开始了他的画家身份。

这一次的个人展览展出了35件架上绘画作品，多为丙烯绘画或版画，创作时间为2018年至2022年。金宇澄作为画家身份出现并非是全然的新鲜事，近年来他的作品时而也出现在艺术展览或艺术品博览会这样的不同美术场合里。但艺博画廊的《错影》，是他近年来准备周期最长，绘画风格涵盖最多的一次个人展览。

金宇澄，蓝色，独幅版画，98x68cmx3，2022

为《繁花》画插图故事，开启了金宇澄的画家生涯，但绘画的工具性在他的青年时期即有所凸显。

金宇澄16岁下乡东北极地黑龙江，半军事化的人事管理与南北生活日常的巨大差异，是他在上海成长时未遇见过的。为了给老友们更准确描述生活，除了文字外，金宇澄会在信中画一些图画来表述。

金宇澄，背影，布面丙烯，100x150cmx2，2022

略有灰冷的早年生活经历，成为了画家作为画家的一段自证词。但画家的本次个展作品并非仅是他对过去存在所奏的一段乐章，相反，展览中的绘画作品总体来看是丰富的，脱离了他作为虚构的小说作者的艺术表述。

从绘画风格上来区分，金宇澄的创作是十分杂糅的。

展览左手边的第一幅作品，《背影》绘制了一间不存在的工厂车间，茂林般彼此缠绕滋生而伫立的蒸汽机图景，让人想起了20世纪引领立体派走向辉煌的艺术家费尔南·莱热所创作的关于机械的画作。论观者感受，莱热的画带给人的是麻木的亢奋，而金宇澄的却是梦呓的伤感，这戛然而止不再重复。

金宇澄，舞蹈 (左、右)，丙烯,艺术微喷，120x120cm(单幅)，版数:18，2022

纵深至展览腰部的作品《舞蹈》（左、右），是展览里唯二的带有透视景观也带有着人像描绘的作品，画面里女人胴体的绘画手法与展览里的《螺纹》《伤痕》《舞蹈》里同样素材是类似的，让人想起了上个世纪的旅法艺术家常玉的一些人物绘画。而《舞蹈》（右）里占据画面上半部分的江景描绘，金宇澄使用了20世纪中期的一些上海画派的风景绘画艺术家的创作手法。

金宇澄，螺纹，丙烯,艺术微喷 98x72cm，版数:18，2022

在展览的新闻报道中，文章作者小宝将金宇澄绘画中所展现的上海视野与美国现实主义画家爱德华·霍普的一些关于纽约的画作风格进行了对比。霍普的部分油画作品被人记住的是关于城市建筑的光影处理。相比之下，《北风》《理想I，IIII》与《街景》有着相似的构图趣味，但对此元素或技法并无描绘与使用，奇特的是，光影虽不在场，但几何建筑或雪景题材带给观者的感受是同样的默然与冷峻。

通俗来概括，风格是“肉”，艺术家的意识才是“骨”是“灵”。对于初进画坛的金宇澄来说，风格的选择并非表述的重心，相反地，绘画中的内容是他喜欢反复强调的。

金宇澄，街景，丝网版画，82x58cm，版数: 199，2019

首先，当他在解说作品时，他喜欢强调的是“我绘画的事物是不存在的，这也是我的兴趣”。在当代绘画领域，职业画家被允许绘制或创造各类图像，也无需向观众解释自己的作品是否在描绘现实或者与现实有否关系。这在激活社会生成更多艺术家的同时，也拉开了当代绘画与大众的距离。

或许是因为这个缘故，金宇澄是希望并且喜欢多从“字面意义”去解释他的作品的，绘画的对象无论观者认为是否有真实存在，在艺术家眼中都有这更为“真实”的叙事性，比如创作于2022年的《伤痕》。

金宇澄，伤痕，丙烯,艺术微喷 110x93cm，版数:18，2022

这幅作品通过“一位裸身的女人在浴缸里安抚一匹受伤的马”这样一个难以实现的场景，舒缓地表述了画家略有苦痛而悲悯的情绪。里面的用色，青灰瓷砖墙面与地毯的花纹所叠加起来的整体，亦有画家的部分意图。

同年创作《北风》里的一双巨手或建筑里隐错相交的人影，亦是将一副简单的建筑绘图带入到观看《伤痕》的相似情绪里。

金宇澄，北风 (三联)，丙烯,艺术微喷，90x90cmx3，版数:8，2022

创作于2018年《理想》三幅联画里的元素则更为明显些，可以被切割出来并有着相应明确的指涉，占据画面最中央位置的平滑电梯替代了马路，而马路这个词的生源故事便指的是“走马的道路”，随之而来的是画面中若隐若现的马匹。盖去画面大部分内容、覆盖着白雪的树枝也源于金宇澄在上海看到栽于道路边上的绿植树木的奇特想象。绘画的叙事性（或叙事功能）在金宇澄《错影》个展里诸多作品中或隐或现。

金宇澄，理想I II III，丝网版画，90x65cmx3，版数: 199，2019

展览《错影》里的绘画作品的另一个显性特征就是它的“工具性”，或许金宇澄在早年期间作画的由头并非完全消逝、成案。相反地，它进入到了绘画创作里更为广阔的语境并发挥作用。

金宇澄为《繁花》绘制了许多插图，在《错影》里有一些绘画作品也是有着浓重的插图感，比如《系列-爱司公寓》，金宇澄着迷于这座上海老建筑，将它画出来，叠加上“手”与“手提袋”的图像让这幅作品很像是某个珠宝或时装品的广告用图。

金宇澄，在途，丝网版画，34x46cm，版数: 199，2020

《在途》是雷克萨斯汽车的委任创作，简单的图示，明确的图像比喻，令人愉悦。这些都为观者提供了一个更为明确的观展体验。

另外，《错影》中画廊的可售大多为版画作品，在当代艺术界里，媒介、媒材并非是判断艺术的绝对标准。但油画丙烯似乎能与版画在面向大众传播那里区分开来；版画是可复制的。

对于第一次个人展览，金宇澄是十分坦白的，这里并不仅仅指他如何一幅幅地解释绘画作品。展览氤氲着暧昧的气氛，让人联想到《繁花》中的几页描述。但与此同时，看不到的或许是更重要。

金宇澄，滑轮，丙烯,艺术微喷，148x130cm，版数:12，2022

展览里有一件作品是《滑轮》，它有着一定程度的美国现实主义风格，但在颜色的应用上使用浅色调，达到了水墨画样式的质地。但这件作品并非仅此而已，画面左半侧女模特的衣尾线条是用几何直线勾勒的。这是画家的一个艺术指涉，来源于民国时期艺术家曹涵美（张美宇）的长篇连环画《金瓶梅全图》风格，作品里男男女女的胴体都被木刻般的直线线条衣服包裹住，杂糅日本浮世绘风格与几何钝角所带来的坚硬感，令人过目不忘。但即便有着如此鲜明的创作个性，曹涵美并未得到如同其哥哥动画大王张光宇那样的声誉。金宇澄在这样一处极其微弱的细节里隐藏了这样的故事，好似文人画里的留白，体现了他的一种自觉。

“不响”意为沉默，这个词在《繁花》中出现了一千五百次，它带来的体验是双重的。而《错影》里的每一处细节，它不是一种趣味，也无法为原作增色许多，它仅是画家的意识里的一处顽固证明与在场。