结直肠癌 新发病例在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位，死亡病例在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位。我国结直肠癌的发病率居于男性第4位，女性第3位，死亡率居于男性第5位，女性第4位。
结直肠癌早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。然而，传统化疗药物毒副作用大、耐受性差，预后不尽理想。
近年来，分子靶向治疗因其具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点，成为晚期结直肠癌综合治疗的研究热点。
今天我们要谈论的，就是著名的分子靶向药物西妥昔单抗（Cetuximab）一线治疗结直肠癌的故事。
提及目前全球最畅销的癌症药物，西妥昔单抗无疑是其中耀眼的一颗明星，它于2004年2月获美国FDA批准用于晚期结直肠癌，并于2006年登陆中国，中文商品名为爱必妥。
西妥昔单抗首先在结直肠癌二线治疗中取得突破，随即进军一线。CRYSTAL研究奠定了肠癌患者一线应用西妥昔单抗的地位，该研究发现 RAS 基因野生型患者可以通过西妥昔单抗治疗提高8.2个月的总生存期。
在CRYSTAL的研究中，1:1平均分配599名患者接受西妥昔单抗+FOLFIRI联合治疗，599名患者仅接受了FOLFIRI治疗。其中，FOLFIRI指的是伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙三药联合化疗方案。
一起来看研究结果：
1、无进展生存期（PFS）：
所有入组人群中，西妥昔单抗+FOLFIRI联合组的中位PFS为8.9个月，FOLFIRI组为8.0个月（图1），联合组疾病进展和死亡风险降低15%。简单的说，如果用传统方案，在8.0个月时，有一半的患者肿瘤进展了，而采用新方案，直到8.9个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展，新方案相比传统方案多管用了0.9个月，这个差距可以忽略不计。
图1 CRYSTAL研究中所有入组人群的无进展生存期
2、总生存期（OS）：
所有入组人群中，联合组的中位OS为19.9个月，FOLFIRI组为18.6个月（图2）。简单的说，如果用传统方案，在18.6个月时，有一半的患者死亡了，而采用新方案，到19.9个月的时候一半患者死亡，新方案相比传统方案多管用了1.3个月，这个差距也可以忽略不计。
图2 CRYSTAL研究中所有入组人群的总生存期
3、RAS野生型亚组人群中，联合组的中位PFS为9.9个月，FOLFIRI组为8.7个月（图3）；
联合组中位OS为24.9个月，FOLFIRI组为21.0个月（图4）。也就是说，传统方案使用到8.7个月时，有一半的RAS野生型患者肿瘤进展了，到21.0个月的时候，有一半的RAS野生型患者死亡；而采用新方案，直到9.9个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展，到24.9个月的时候，有一半的RAS野生型患者死亡。生存时间提高的幅度就比较明显了。
图3 CRYSTAL研究中RAS野生型亚组人群的无进展生存期
图4 CRYSTAL研究中RAS野生型亚组人群的总生存期
此外，另一项AIO二期临床研究比较了西妥昔单抗+XELIRI（卡培他滨、伊立替康）方案与西妥昔单抗+XELOX（卡培他滨、奥沙利铂）方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结论为这两种方案对晚期结直肠癌均有效且可耐受，这些研究再次印证了西妥昔单抗的地位：KRAS野生型晚期结直肠癌患者可以从西妥昔单抗治疗中获益，而对于KRAS突变的患者没有收益。
因此，KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效，成为第一个预测结直肠癌靶向治疗效果的生物标记物，为个体化治疗方案的确定提供理论依据。
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参考文献：
1. van Cutsem E， Kohne CH， Hitre E， et al． Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med， 2009，360（14）：1408-1417．
2. Heinemann V，Fischer von Weikersthal L，Vehling KU，et al．Randomized trial comparing cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer ( mCRC) : a study of the german AIO CRC study group[J]. J Clin Oncol，2008， 26( Suppl) : a 4033．
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