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面临药典“国考”，药品如何交出满意答卷？

近期，国家药典委员会发布了关于组建第十二届药典委员会的通知，引发业内热切关注。药典作为国家药品标准的重要组成部分，对于一个国家的药品的研发、生产以及上市具有强制约束力，是所有药品生产、检验、使用和监管的基本遵循。也正因如此，组建新一届药典委员会的通知才会受到如此关注。

我国现行的最新版药典为2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称：《中国药典》），新版药典在2015版的基础上扩大了药品品种和药用辅料标准的收载，并在相关标准的制定上与时俱进，尤其在化学药品杂质控制方面制定了更高的要求，突显了《中国药典》对杂质控制的更加重视以及对于药品安全性的监管更加严格。

本文将为大家简要梳理《中国药典》的编撰历程以及新版更新亮点，并以临床常见药物为例，为大家呈现在《中国药典》这一“国考”之下，药品是如何以高标准交出满意答卷的。

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药典是所有药品必须遵守之标准

新版《中国药典》以更高要求保障公众用药安全

药典是国家药品标准的重要组成部分，是药品生产、检验、使用和监管的基本遵循。国家药典对一个国家的药品的研发、生产以及上市具有强制约束力。回望历史，首版《中国药典》的编纂工作几乎与新中国的成立同步。迄今为止，《中国药典》已经历十一次版本更迭。最新的2020版《中国药典》也即第十一版《中国药典》，是目前所有在我国生产上市的药品应当符合的技术要求。

其中值得一提的是，新版药典在化学药品杂质检测这一部分有了较大程度的修订和增加。针对“药品杂质分析指导原则”，新版药典明确了原料药和制剂质量标准应包括已鉴定杂质、未鉴定杂质、非特定杂质以及杂质总量，对整体药品杂质的质量控制提出了更高的要求。此外，对于药品常见的残留溶剂列表及其限度进行了增加和修改，对相关金属元素杂质也给予了明确。

针对药品杂质检测的标准只是其中之一，但可以一斑窥豹，看出2020版《中国药典》以一以贯之的高标准，为我国上市的药品立好规矩，为我国民众的用药安全把好关。

杂质含量高标准下

经典老药必需以技术保证符合药典标准

新版药典针对药品杂质制定了较高的标准，这也给我国上市的各类药品提出了新的要求。

以地奥司明这一临床应用近五十年之久的老药为例，该药具有保护血管、提高静脉张力、增加淋巴回流和改善毛细血管通透性等药理活性，在慢性静脉功能不全、静脉溃疡和痔疮等疾病的治疗中应用广泛^[1]。地奥司明原研药物已在国外应用多年，国内地奥司明仿制药也有广泛应用。

地奥司明源自橙皮苷，属于类黄酮物质。橙皮苷作为地奥司明的主要原料，其在不同的药物制剂中经常作为天然杂质伴随地奥司明。然而研究表明，当黄酮类化合物杂质含量很大时，可能会对活性物质地奥司明产生不利影响或影响其分解代谢。因此，为了保障地奥司明的疗效及安全，各国药典都对地奥司明药品制剂的纯度及杂质控制有着严格要求。

欧洲药典^[2]及美国药典^[3]均规定，地奥司明药品制剂含活性成分地奥司明应为标示量的90.0%~102.0%；杂质（如乙酰异香草酮、橙皮苷、异野漆树苷、蒙花苷/里那苷、香叶木素等）总量不得超10.0%。2020版《中国药典》规定^[4]，地奥司明药品制剂含地奥司明应为标示量的90.0%~110.0%；含橙皮苷不得超标示量的5.0%；除橙皮苷外，单个杂质含量不得大于3.0%，含量在1.0%~3.0%的单个杂质不得多于3个；杂质总量不得超8.0%。

表1 中国、美国和欧洲药典关于有效成分地奥司明纯度和杂质总量的标准规定

面临药典“国考”，药品如何交出满意答卷？

表2 美国和欧洲药典关于地奥司明具体杂质的标准规定

面临药典“国考”，药品如何交出满意答卷？

纯度和杂质的高标准对于药品制剂的提纯工艺提出了较高的要求，这样的标准对所有地奥司明药品来说都是必需达标的考验。

各项杂质含量均达标

纯化微粉化地奥司明通过中国药典“国考”

尽管我国地奥司明药品不止一种，但由于纯度和杂质的高标准与药品制剂的提纯工艺相关，因此真正完美符合《中国药典》标准的地奥司明品类其实并不多见，纯化微粉化地奥司明（葛泰^®）则是其中交出满意答卷的那一个。

据纯化微粉化地奥司明片2020年8月的检测报告显示，按干燥品计，其地奥司明的含量为95.6%，橙皮苷含量为0.11%，杂质总量为3.7%，这几项关键指标均通过《中国药典》的考核，且其它各项也均达《中国药典》标准。

又是一年清明时

清明

结语：药典是保证药品质量，确保人民用药安全、有效，质量可控，依法制定的药品法典。2020版《中国药典》以与时俱进的高标准，对我国的药品生产、上市制定了准则。面临药典的“国考”，唯有保持高水准的生产工艺，才能生产出符合药典标准、满足临床需求、最终为广大患者带来切实获益的好药。

参考文献

1. Katherine A，Lyseng-Williamson，Caroline M. Perry, et al. ADIS DRUG EVALUATION.2003; 63 (1): 71-100.

2. European Pharmacopoeia, Volumn10.0.

3. 2018 U.S. Pharmacopoeia National Formulary.USP41 NF36.

4. 2020版《中华人民共和国药典》.

转载于中国医学论坛报

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/RQJ9tCV631wQacpvbhSFnQ

评论｜批评家何桂彦谈杨黎明的绘画

YANG LIMING

DECONSTRUCTION OF INNER IMAGES

杨黎明：无相之象

学术主持｜Academic Director

何桂彦 He Guiyan

展览时间｜Time

2022.3.12 – 4.6

展览地点｜Venue

艺·凯旋画廊 Triumph Gallery

杨黎明最新个展“无相之象”已于3月12日在艺·凯旋画廊推出，作为艺术家在画廊的第三次个展，本次展览涵盖了杨黎明十年间的近20件重要作品，主要展示了这两年的“白色系列”和多幅新作，以及“黑色时期”和“红色时期”的代表作。此外，批评家何桂彦也为本次展览撰写了评论文章，现此呈现给大家。

杨黎明在工作室，2022

无相之象

——杨黎明绘画中的书写与观念

何桂彦

杨黎明的绘画大致可分为三个系列：蓝色、黑色、红色。虽然以画面的色调为依据，实质也是其发展的三个阶段。以2005年前后为分界线，早期的蓝色系列有抽象的形式外观，注重画面的色彩氛围，强调书写性。和蓝色阶段相比，此后的黑色系列更为纯粹，在语言与修辞方面，艺术家不断为其注入东方化的视觉特征。不过，在杨黎明笔下，黑色极富张力，由于大幅的画面所致，黑色的色域带给观众的是一种冷漠而崇高、孤寂而悲怆的审美体验。

2008 No.2 B

280×215cm×3

布面油画｜Oil on Canvas

2008-2009

黑色场域的形成既源于艺术家个人创作脉络不断推进的结果，也得益于美国抽象表现主义中“色域绘画”的影响。但是，和欧美抽象艺术注重纯粹的形式——结构的抽象发展谱系与语言逻辑不同，杨黎明画面的“黑色场域”并不仅仅是视觉性的，相反更像是心理上的——一种属于东方人建构的形而上世界。尽管这个世界无法用语言去言说，但艺术家可以通过极为个体的表现方式进入其中。为了打破“黑色场域”在形式和结构上的自律性，杨黎明强化了“墨分五彩”的东方色彩经验，同时，他突出作品内部的书写性。这种书写的自我表达来源于艺术家的东方文化经验——既包括书法的书写性经验，也蕴含了传统中国画对线条、笔墨、气韵的表达。

杨黎明“无相之象“展览现场，艺·凯旋画廊，北京，2022

应该说，红色系列是对黑色系列的延续与深化，但艺术家更强调语言与形式所承载的观念性表达。变化的起点源于画面形式生成的逻辑发生了改变。西方现代主义抽象有两种形式发展的路径，一种是“有意味的形式”，即强调艺术家对外部或现实对象进行形式上的提炼与转换，使其具有抽象的特征。另一种是强调“语言本体的自律”和形式的“自我批判”，即从形式与语言内部的逻辑出发。杨黎明绘画的语言发端于书写，但最终的目的，并不是书写的内容，而是因为书写为形式注入新的意义。

2017-2018书写系列｜2017-2018 Writing Series

150×200cm

布面油画｜Oil on Canvas

2017-2018

对于杨黎明来说，书写的内容实际并不重要，相反它更像是一种日常的，甚至多少有些类似于禅修的行为，如此以来，那些留下的点线痕迹就成为了艺术家自我在场的证明。这是一种独特的个体情感体验，因为书写行为是伴随各种情绪而致的，这也使线条具有了不同的表现力。同样，书写是一种对时间的体验，反复的书写、重画，线条的叠加和掩盖最终会赋予作品一个时间和空间的维度。也正是从这个角度讲，杨黎明的作品本质上不同于西方的抽象绘画，反而更贴近观念性绘画。因为，书写中的过程性、身体性、偶然性为作品形式的生效带来了新的可能。

2020 No.4 W

100×100cm

布面油画｜Oil on Canvas

2020

在中国的文化与认知中，所谓的“相由心生”讲的是主体对内心感受的重视，由此形成“心相”。在批评家廖雯看来，杨黎明绘画的主要特点是他十分强调“内修”，用书写行为来表达内心的体验。事实上，不管是西方还是中国的绘画，不论是抽象还是“写意”，绘画一方面体现为形式、语言、风格、修辞等与视觉相关的要素，另一方面是更深层次的审美、哲学与认识论的问题。譬如，拿西方抽象艺术来说，在第一个发展阶段，所谓“有意味的形式”，强调的主要是艺术家对表象世界的抽离，反映在作品中就是个人化的风格与形式的演绎。但是，只有到第二阶段，即现代主义时期的抽象，语言与形式才不再承担描述性的功能，从而走向精神世界，这在康定斯基的“精神三角形”、马列维奇提出的“至上主义”中可见一斑。因此，对于绘画来说，除了审美主体与客体之外，至少涉及到现实世界、绘画绘画（语言世界）和精神世界三个层面的问题。我们会发现，在第一个阶段的抽象中，绘画更侧重于语言与方法，追求的是对表象世界的反映，而只有进入现代主义阶段，才能真正进入观念与思想的层面。

2020 No.1 W

D=200cm

布面油画｜Oil on Canvas

2020

2021 No.5 W

D=200cm

布面油画｜Oil on Canvas

2021

《2021 No.5 W》作品细节

与此同时，也只有在现代主义阶段，语言才能真正走向独立，走向纯粹。不过，一个新的结果出现了，那就是在现代主义阶段的绘画中，主体与客体彻底走向分裂。实际上，在中国的艺术与哲学思想中，与西方抽象最大的差异，是并不强调主体与客体的分裂，并且，客体因为审美主体的介入才具有意义。比如佛家说，“起心”“动念”，而禅宗追求的最高境界是“见山只是山”，包括近代王国维提出“有我之境”与“无我之境”。反映在艺术创作中，客体与主体、题材与形式、语言与修辞是无法完全分离的。它们不仅不是二元对立的，并且，语言与形式在它们之间搭起了桥梁，承载着二者所形成的张力。

黑灰系列｜Black Grey Series

120×90cm

布面油画｜Oil on Canvas

2011

反映在杨黎明的作品中，亦即是说，语言与形式成为言说“心相”的通道。就黑色与红色系列的创作来说，我们会注意到，画面的视觉审美体验是由平面向空间，由外部现实不断向画面深处层层推进的。绵延不断的书写、形式的层层推进，面对杨黎明的作品，观众感受到的是一个幽深的、神秘的、不可知的艺术世界。因为语言与形式不承载任何描述性的功能，因此，才有可能调和长期横亘在主体与客体之间的鸿沟。于是，书写走向了纯粹，既是语言，也是修辞。形式的演绎，既在生成新的形式，同时也是对先前形式的消解。所谓的“无相”，真正的意义在于让语言直指内心。

2021 No.1 W

200×150cm

布面油画｜Oil on Canvas

2021

在近年的“白色系列”中，杨黎明的绘画又有了新的推进。绘画的语言同样来自书写，而书写也是源于内心的体验，但画面的视觉显现与形式延伸却发生了根本的转变。与原有的黑色、红色系列比较，白色系列是由外向内，由空间向平面展开的。先前作品中那种幽深的、神秘的审美体验变弱了，但画面的媒介物性与触摸感却得到了强化，从而使得那些不断扩展的线条成为了书写的踪迹。另一方面来说，由于艺术家对平面性与媒介物性的强调，书写的延续升华为对形式的蔓延与情感的流动，而形式的蔓延与色层的覆盖也就意味着作品意义的增值。对于观众来说，白色的色域与时隐时现的线条正是进入艺术家绘画世界的一个通道。

杨黎明“无相之象“展览现场，艺·凯旋画廊，北京，2022

实际上，1950年代中后期，当西方现代主义抽象走向巅峰，无法再通过“形式自律”来构建纯粹的精神世界之时，抽象走向了“反抽象”，而形式也走向了“反形式”。但是，由于文化情景与艺术史上下文的差异，对于中国的抽象艺术家来说，是无法做得像美国批评家格林伯格所说的——以形式不断的进行自我批判的方式，来推动西方现代主义绘画向前发展。因为，在中国的艺术家看来，绘画的发展不能交给所谓西方式的美术史逻辑，而是始终离不开主体的情感体验与审美认知。虽然杨黎明的作品具有抽象的外观，但本质上还是属于一种观念性绘画。尽管杨黎明一如既往的追求语言的“纯粹”，但“无相”的“内修”还是留下了视觉意义上的“象”。

2021 No.8 W

100×81cm

布面油画｜Oil on Canvas

2021

早在先秦，古人就提出“圣人立象以尽意”，魏晋时期，“得意忘形”已发展成为艺术创作的一条重要原则。换言之，立足于中国的艺术与文化精神，审美主体的超越，以及对精神与艺术世界的追求，在绘画领域，始终没有离开过“象”与“形”。与西方现代主义抽象主体与客体最终的决裂根本不同，中国艺术家一方面要追求个人化的风格，形成自己的创作方法论，另一方面，要借助绘画语言，在主体与客体之间寻找到一种“间性”，并使其弥散出审美与文化的价值。正是从这个意义上讲，“无相之象”体现出杨黎明如何立足于中国的美学与艺术精神，在当代语言与观念化的表达中，构筑属于自己的一个独特的绘画世界。

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冉峰教授解读丨最新研究证实，地奥司明可以提供静脉和肌肉双保护！静脉溃疡治疗或有新选择！

髂静脉狭窄 (IVS) 是晚期慢性静脉疾病（CVD）的常见病理过程，随着时间的推移还会导致髂静脉完全闭塞。地奥司明作为一种静脉活性药物，临床上被广泛应用于CVD的治疗。

近日，一项发表于知名期刊Frontiers in Cardiovascular Medicine（影响因子：6.050）的研究进一步探索了微粉化地奥司明保护静脉功能的机制，该研究结果显示，微粉化地奥司明（商品名：葛泰^®）可通过剂量依赖性的方式改善静脉渗漏，维持静脉内皮完整性，这一结果更深入证实了地奥司明的临床价值，同时也为临床应用地奥司明治疗CVD提供了剂量参考。此外，该研究还显示地奥司明具有改善肌肉系统损伤的效果，有望为CVD的治疗带来新靶点和新思路。

为此，本文特邀南京鼓楼医院冉峰教授对该研究进行解读，以期为CVD治疗提供更多启发。

教授

冉峰

南京鼓楼医院血管外科行政副主任

主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师

中国医师学会硬化治疗科学组副组长

中国微循环学会周围血管疾病专业委员会

颈动脉学组常务委员

中华医学会生物工程学分会干细胞专业委员

国际血管联盟中国分会血管外科学组委员

地奥司明可有效抑制静脉渗漏，保护血管内皮，在CVD治疗中意义重大

本研究中，研究者构建了模拟髂静脉闭塞的髂静脉结扎小鼠模型，结果显示，在结扎后14天，结扎腿双侧灌注比显著增加，且在28天时依旧维持在较高水平，提示结扎侧血流充盈。与单纯结扎组相比，给予微粉化地奥司明后，可有效消除结扎引起的灌注比增加。

CVD患者由于静脉高压，细胞间隙扩张，使得血管渗漏性增加。研究者应用伊文思蓝检测了小鼠体内的血管通透性，结果发现，与假手术组相比，髂静脉闭塞组小鼠的染料含量增加了约2倍，提示血瘀导致了内皮损伤。而给予地奥司明可有效保护血管内皮免受损伤。应用ZO-1免疫荧光染色试验检测内皮屏障的完整性，结果发现，髂静脉闭塞小鼠的肌细胞的细胞间连接受到损坏，而地奥司明能够维持细胞与细胞的连接，保持静脉细胞完整性，从而起到保护血管渗漏的作用。

以上结果表明了地奥司明具有良好的血管保护作用，其可保护血管内皮免受损伤，抑制静脉渗漏，因此可以在CVD的治疗中发挥重要作用。

冉峰教授解读丨最新研究证实，地奥司明可以提供静脉和肌肉双保护！静脉溃疡治疗或有新选择！

图1:微粉化地奥司明维持细胞与细胞的连接

地奥司明临床疗效呈现剂量依赖性，

高剂量优于低剂量

针对以上结果，研究者还分析了不同剂量组地奥司明的临床疗效差异。结果发现，40mg/kg/天剂量组（相当于临床4片/天使用剂量）比20mg/kg/天剂量组（相当于临床2片/天使用剂量）的各方面效果均更佳，包括更好地保护血管通透性，更显著地消除结扎引起的灌注比增加以及更好地维持静脉细胞完整性。

这一结果表明，地奥司明是以剂量依赖性的方式发挥保护血管作用的。这也提示临床，高剂量地奥司明可在一定程度上发挥更佳的治疗CVD的疗效。

冉峰教授解读丨最新研究证实，地奥司明可以提供静脉和肌肉双保护！静脉溃疡治疗或有新选择！

图2:微粉化地奥司明临床疗效呈现剂量依赖性

地奥司明可维持周围肌肉的收缩，

或可为下肢静脉溃疡带来新思路

CVD患者常表现出肌肉和血管的损伤，例如静脉曲张、静脉溃疡等。由于对分子机制的研究较少，静脉溃疡的治疗效果不佳，患者往往需要长期用药。本研究还对围绕结扎静脉的半膜肌进行了RNA测序，结果发现，地奥司明可通过调控肌动蛋白丝组织及肌肉收缩，改善肌肉系统损伤。这一结果挖掘了CVD的分子机制，或可为未来CVD的治疗提供新的治疗靶点，为治疗下肢静脉溃疡等难治性情况带来新的思路。

冉峰教授解读丨最新研究证实，地奥司明可以提供静脉和肌肉双保护！静脉溃疡治疗或有新选择！

图3:微粉化地奥司明显著改善肌肉系统损伤

【点评与讨论】

本研究中，研究者首先通过髂静脉结扎构建了髂静脉闭塞的小鼠模型，并通过一系列试验分析证实，微粉化地奥司明可以以剂量依赖的方式改善髂静脉闭塞导致的静脉通透性增加和组织损伤，降低静脉闭塞引起的炎症应激水平，同时维持静脉完整性。值得一提的是，药物剂量的增加并未带来不良反应的增多，高剂量的微粉化地奥司明具有较好的肝肾安全性。

地奥司明在临床上已广泛用于治疗慢性静脉疾病和痔疮，通过减轻炎症反应，改善静脉张力、改善微循环、促进淋巴回流。本研究的结果证实了微粉化地奥司明在维持静脉完整性和功能方面的剂量依赖性治疗作用，再一次显示了地奥司明在CVD治疗中的临床价值，同时也为临床上地奥司明治疗剂量的选择提供了理论依据。

值得注意的是，研究中关于地奥司明调控肌肉收缩的发现，从分子机制层面为CVD的治疗提供了新的启发，期待研究者们能够对此做更多探索。

转载于中国医学论坛报

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/inMJBi4lfU8UJn7hi5RBxg

微粉化改造助力药物“升级”，为患者带来更多新获益

微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，已广泛应用于国民经济各个领域。在制药行业，微粉化加工可减小药物粒径，在药物安全性、生物利用度等多个方面提升药物质量，从而提升药物疗效，增加患者的临床获益。因此，无论是原料药生产还是制剂加工，无论是普通制剂还是缓控释制剂等，均离不开微粉化技术的应用。

本文将为大家简要介绍微粉化技术在提高药品质量中发挥的重要价值，并以临床常见药物为例，为大家呈现微粉化工艺是如何提高药物疗效的。

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优势显著，微粉化工艺多方面提升药物“性能”

微粉化加工改变的不仅仅是更小的药物颗粒，还包括更高的表面反应活性、更多的活性中心、更高的催化效率以及更强的吸附能力。微粉化工艺减小药物粒径，可提高药物溶解速率，增加生物利用度，增强药效。例如，布洛芬制备成细粉后可大大提高它的溶解度，从而提高药效^[1]。

再者，药物生物利用度的提高也可以减少用药剂量，提高患者用药依从性，降低不良反应。例如，非微粉化非诺贝特每日口服剂量为0.3g，每日3次。微粉化非诺贝特服药剂量更小（0.2g）、服药次数更少（每日1次），非药物活性物质含量低，因此其不良反应也相应更低。

追根溯源，微粉化工艺改善

地奥司明药物吸收率实现疗效提升

地奥司明是一种临床应用五十年之久的经典药物，其具有保护血管、提高静脉张力、增加淋巴回流和改善毛细血管的通透性等药理活性，在慢性静脉功能不全、静脉溃疡和痔疮的治疗中被广泛应用^[2]，受到国内外指南的一致推荐。这样一种经典药物，也有着一段微粉化改造的“传奇”历史。

地奥司明最早于1925年从玄参属植物林生玄参中分离得到，并于1962年首次作为一个治疗药物使用，但彼时其对于慢性静脉疾病相关症状的改善十分有限。1989年，法国研究者首次发现，微粉化后的地奥司明在改善患者临床症状和降低静脉流出参数方面显著优于非微粉化地奥司明^[3]，这一发现首次证实了微粉化加工在提高地奥司明疗效方面的优势。此后十余年间，研究者们不断发现更多的微粉化地奥司明的优势，诸如改善静脉容积参数，增强抗炎效果，提高患者满意度等等。

微粉化加工显著提升地奥司明疗效的原因一直令学者们感到困惑。直到2001年，研究者从药物吸收率的角度揭示了微粉化地奥司明疗效提升的原因所在：地奥司明为低溶解度和低渗透性药物（BCS IV类化合物），吸收效率低，基于上文所述微粉化加工的诸多优势，微粉化的地奥司明实现了在溶解度、溶出速率方面的大幅提升，其药物疗效也因此得到了显著提高。人体生物利用度研究表明^[4]，微粉化（平均粒径为1.79 um，80%的粒径小于3.45 um）相较未微粉化（平均粒径为36.5 um，80%的粒径为19.9 um～159 um）的地奥司明药品制剂在胃肠道的吸收率显著增高（57.9% vs 32.7%，P＜0.05）。

精益求精，纯化微粉化地奥司明更上层楼

目前，在中国上市的以地奥司明为主要活性成分的药物中，地奥司明均经过微粉化处理。同为微粉化加工，但不同的地奥司明在微粉化制备方法上却有所差异。其中，纯化微粉化地奥司明（葛泰^®）采用的是更加稳定的微粉化工艺——流化床气流粉碎技术，其原理是以超音速气流带动制剂做高速运动，使物料碰撞、摩擦而粉碎，粉碎后的物料随气流到达分级区，以细度物料的形式被收集。

独特的制备工艺使得纯化微粉化地奥司明具有更小的粒径和更高的纯度。纯化微粉化地奥司明的平均粒径大小为2 μm，80%粒径小于2.9 μm。据纯化微粉化地奥司明片2020年8月的检测报告显示，按干燥品计，其地奥司明的含量高达95.6%，杂质总量仅为3.7%，正因其在纯度和杂质控制方面的高标准，纯化微粉化地奥司明在各国药典中均高分达标。

制剂粒径上的优势也在临床实践中得到充分的体现。中南大学湘雅医院血管外科牵头的一项多中心、前瞻性、随机对照研究，评估了纯化微粉化地奥司明治疗不同CEAP分级的下肢慢性静脉疾病（CVD）的有效性以及安全性。结果显示，纯化微粉化地奥司明能够有效减轻各级下肢CVD患者的水肿和缓解相关症状，且安全性良好，无患者因不能耐受停止用药。研究者因此建议，纯化微粉化地奥司明值得临床广泛使用，且至少服用3~6个月，作为下肢CVD全程治疗的基础用药^[5]。

微粉化改造助力药物“升级”，为患者带来更多新获益

【点评与讨论】

药物剂型的优化，令许多药物实现了疗效和安全性方面的迭代升级。微粉化工艺可提高药品制剂生物利用度，改善药品理化特性，从而提高药品质量。这一应用广泛的制剂改造工艺，也令地奥司明这一老药实现了性能上的大提升，通过微粉化加工，经典老药也能步步升级，给临床提供了更优的选择，最终给广大患者带来了更多的获益。

参考文献：

1. 朱世斌．中国粉体技术，2001，7（10）：1-8．

2. Katherine A，Lyseng-Williamson，Caroline M. Perry, et al. ADIS DRUG EVALUATION.2003; 63 (1): 71-100.

3. Cospite M, Dominici A. International Angiology A Journal of the International Union of Angiology, 1989, 8(4 Suppl):61-65.

4. Garner R C, Garner JV, Gregory S, et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002, 91(1).

5. 黄建华，姚凯，郑翼德，等．中国普通外科杂志，2018，27(12)：6.

转载于中国医学论坛报

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/Ipd6IS_wa_scy8yNGO0mzA

血管外科专家解读丨越纯越好！研究表明，纯度是影响地奥司明疗效的因素之一！

慢性静脉功能不全 (Chronic Venous Insufficiency，CVI) 是静脉壁或腿部静脉瓣功能障碍时发生的一种情况，其可使血液难以从腿部回流到心脏。CVI相关并发症会对患者日常生活造成巨大影响。对于CVI的管理，临床通常建议患者改变生活方式、接受静脉活性药物或者手术治疗。其中，地奥司明是临床常见的静脉活性药物，在CVI各个阶段的治疗中均有广泛应用。目前临床可及的地奥司明制剂在纯度上存在差异，纯度差异对于疗效有何影响目前尚不清楚。

近期，一项发表于Frontiers in Nutrition（影响因子6.576）的动物试验比较了不同纯度地奥司明对于CVI小鼠的治疗效果^[1]，该研究结果显示，地奥司明可以改善CVI小鼠的静脉血管渗漏，降低血清中黏附分子水平，改善相关炎症反应，这种改善作用具有纯度依赖性，为临床不同种类地奥司明的选择（高纯度）提供切实可行的理论依据。本文对该研究作简要介绍，与临床医生共同探讨高纯度地奥司明的疗效优势。

作者简介

教授

杨进

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

血管外科主任医师

中国医师协会血管外科委员会委员

国际静脉联盟中国分会委员

浙江省医学会血管外科分会副主任委员

浙江省医师协会血管外科分会副会长

浙江省中西医结合学会血管外科委员会副主任委员

浙江省医学会血栓与止血分会常务委员

教授

邹君杰

江苏省人民医院

血管外科主任医师

中国医师协会血管外科分会青年委员

江苏省中西医结合学会周围血管病专业委员会青年委员

中国医药教育协会周围血管病专业委员会常务委员

海峡两岸医药卫生交流协会血管外科专业委员会静脉学组委员

中华血管外科杂志通讯编委

中国血管外科杂志（电子版）编委

本试验中，研究者按照假手术组和手术组对小鼠进行分组，并分别给予地奥司明制剂A（地奥司明为标示量的99%, 40mg/kg/天）和地奥司明制剂B（地奥司明为标示量的95%，40mg/kg/天），在不同时机对小鼠足部和脚趾的血流灌注、后肢血管渗漏性、血清中黏附分子等相关指标进行检测，以观察不同纯度地奥司明的疗效差异。

地奥司明以纯度依赖性方式抑制静脉渗漏

髂静脉狭窄（IVS），又称髂静脉受压综合征（IVCS），是一种由髂静脉受压（IVC）引起的疾病，常导致下肢慢性静脉功能不全（CVI）和盆腔静脉回流障碍，严重降低患者生活质量。本研究建立了模拟髂静脉狭窄的股静脉结扎小鼠模型，以探索地奥司明对髂静脉狭窄的治疗作用。

研究结果显示，两种不同纯度的地奥司明制剂均可改善结扎引起的灌注比增加，提示地奥司明可改善髂静脉狭窄所导致的静脉通透性受损，高纯度地奥司明的改善效果更为显著。

此外，研究者还通过伊文思蓝检测，直观显示小鼠体内血管通透性情况。结果表明，两种地奥司明制剂均能保护血管内皮免受损伤，高纯度地奥司明对血管通透性的保护作用更好。

血管外科专家解读丨越纯越好！研究表明，纯度是影响地奥司明疗效的因素之一！

图1. 地奥司明减轻小鼠髂静脉狭窄模型的通透性。(A,B) 在手术后的第二天 (post)、14 天和 28 天用激光散斑检测小鼠。(A) 呈现了彩色编码血流灌注图像。(B) 血液灌注的量化分析。(C) 小鼠半膜肌组织中伊文思蓝含量的定量分析。

深入机制探索，地奥司明以纯度依赖性方式降低血清中黏附分子水平

炎症反应是CVI病理过程中的关键一环，血清中黏附分子作用于炎症发生上游，在疾病的发展过程中扮演着重要角色。在疾病初始阶段，血浆中细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等增多，内皮细胞黏附并浸润至局部组织，产生更多的炎症介质和细胞黏附因子而致慢性炎症反应^[2]。

本研究采用ELISA法检测血清中黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表达。结果显示，在生理条件下，地奥司明不影响ICAM-1和VCAM-1的水平。在病理情况下，地奥司明可抑制由结扎引起的小鼠血清中ICAM-1和VCAM-1水平的增加，在低纯度和高纯度的地奥司明之间均可观察到黏附分子水平的显著降低，高纯度地奥司明组降低幅度更为显著；进一步分析还显示，地奥司明还抑制炎症因子IL-1和IL-6的mRNA表达。

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图2. 地奥司明改善结扎导致的黏附分子ICAM-1和VCAM-1高表达

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图3. 地奥司明抑制髂静脉狭窄小鼠模型的炎症因子IL-1α (A)、IL-6 (B) 表达

专家解读

该研究通过建立CVI模型小鼠，观察了地奥司明治疗CVI的疗效，并重点比较了不同纯度药物的疗效差异。

临床上，地奥司明作为血管活性药物，具有显著抗炎活性，可减少内皮细胞活化和白细胞黏附，在不同阶段CVI患者的治疗中均有广泛应用。就纯度而言，目前临床可及的地奥司明制剂中均含有不同程度的杂质，如橙皮苷等。地奥司明的纯度是否影响其疗效目前尚不清楚。作为化学药品，欧美药典^[3,4]规定地奥司明的含量应为90%~102%，杂质总量不得超过10%。2020版《中国药典》⁵规定，地奥司明药品制剂含地奥司明应为标示量的90.0%~110.0%；含橙皮苷不得超标示量的5.0%，杂质总量不得超8.0%。这提示纯度可能是影响药物治疗效果的因素之一。

从本研究结果来看，纯度对于地奥司明疗效的影响是存在的，高纯度地奥司明在抑制静脉渗漏，降低血清中黏附分子水平，改善炎症方面均优于低纯度地奥司明，这给临床应用地奥司明制剂提供了一定证据支持。当然，本研究属于动物试验，期待后续能够有大样本临床研究开展，进一步验证高纯度地奥司明在CVI治疗中的疗效优势，给予临床更多指导。

参考文献：

1. Frontiers in Nutrition. 2022 Feb;Med. 9:831485.

2. 中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南；中华医学会外科学分会血管外科学组；2019.3

3. European Pharmacopoeia, Volumn10.0.

4. 2018 U.S. Pharmacopoeia National Formulary.USP41 NF36.

5. 2020版《中华人民共和国药典》.

转载于中国医学论坛报

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/z-xRL4-mKL3knpu8alGCeg