微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，已广泛应用于国民经济各个领域。在制药行业，微粉化加工可减小药物粒径，在药物安全性、生物利用度等多个方面提升药物质量，从而提升药物疗效，增加患者的临床获益。因此，无论是原料药生产还是制剂加工，无论是普通制剂还是缓控释制剂等，均离不开微粉化技术的应用。
本文将为大家简要介绍微粉化技术在提高药品质量中发挥的重要价值，并以临床常见药物为例，为大家呈现微粉化工艺是如何提高药物疗效的。
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优势显著，微粉化工艺多方面提升药物“性能”
微粉化加工改变的不仅仅是更小的药物颗粒，还包括更高的表面反应活性、更多的活性中心、更高的催化效率以及更强的吸附能力。微粉化工艺减小药物粒径，可提高药物溶解速率，增加生物利用度，增强药效。例如，布洛芬制备成细粉后可大大提高它的溶解度，从而提高药效[1]。
再者，药物生物利用度的提高也可以减少用药剂量，提高患者用药依从性，降低不良反应。例如，非微粉化非诺贝特每日口服剂量为0.3g，每日3次。微粉化非诺贝特服药剂量更小（0.2g）、服药次数更少（每日1次），非药物活性物质含量低，因此其不良反应也相应更低。
追根溯源，微粉化工艺改善
地奥司明药物吸收率实现疗效提升
地奥司明是一种临床应用五十年之久的经典药物，其具有保护血管、提高静脉张力、增加淋巴回流和改善毛细血管的通透性等药理活性，在慢性静脉功能不全、静脉溃疡和痔疮的治疗中被广泛应用[2]，受到国内外指南的一致推荐。这样一种经典药物，也有着一段微粉化改造的“传奇”历史。
地奥司明最早于1925年从玄参属植物林生玄参中分离得到，并于1962年首次作为一个治疗药物使用，但彼时其对于慢性静脉疾病相关症状的改善十分有限。1989年，法国研究者首次发现，微粉化后的地奥司明在改善患者临床症状和降低静脉流出参数方面显著优于非微粉化地奥司明[3]，这一发现首次证实了微粉化加工在提高地奥司明疗效方面的优势。此后十余年间，研究者们不断发现更多的微粉化地奥司明的优势，诸如改善静脉容积参数，增强抗炎效果，提高患者满意度等等。
微粉化加工显著提升地奥司明疗效的原因一直令学者们感到困惑。直到2001年，研究者从药物吸收率的角度揭示了微粉化地奥司明疗效提升的原因所在：地奥司明为低溶解度和低渗透性药物（BCS IV类化合物），吸收效率低，基于上文所述微粉化加工的诸多优势，微粉化的地奥司明实现了在溶解度、溶出速率方面的大幅提升，其药物疗效也因此得到了显著提高。人体生物利用度研究表明[4]，微粉化（平均粒径为1.79 um，80%的粒径小于3.45 um）相较未微粉化（平均粒径为36.5 um，80%的粒径为19.9 um～159 um）的地奥司明药品制剂在胃肠道的吸收率显著增高（57.9% vs 32.7%，P＜0.05）。
精益求精，纯化微粉化地奥司明更上层楼
目前，在中国上市的以地奥司明为主要活性成分的药物中，地奥司明均经过微粉化处理。同为微粉化加工，但不同的地奥司明在微粉化制备方法上却有所差异。其中，纯化微粉化地奥司明（葛泰®）采用的是更加稳定的微粉化工艺——流化床气流粉碎技术，其原理是以超音速气流带动制剂做高速运动，使物料碰撞、摩擦而粉碎，粉碎后的物料随气流到达分级区，以细度物料的形式被收集。
独特的制备工艺使得纯化微粉化地奥司明具有更小的粒径和更高的纯度。纯化微粉化地奥司明的平均粒径大小为2 μm，80%粒径小于2.9 μm。据纯化微粉化地奥司明片2020年8月的检测报告显示，按干燥品计，其地奥司明的含量高达95.6%，杂质总量仅为3.7%，正因其在纯度和杂质控制方面的高标准，纯化微粉化地奥司明在各国药典中均高分达标。
制剂粒径上的优势也在临床实践中得到充分的体现。中南大学湘雅医院血管外科牵头的一项多中心、前瞻性、随机对照研究，评估了纯化微粉化地奥司明治疗不同CEAP分级的下肢慢性静脉疾病（CVD）的有效性以及安全性。结果显示，纯化微粉化地奥司明能够有效减轻各级下肢CVD患者的水肿和缓解相关症状，且安全性良好，无患者因不能耐受停止用药。研究者因此建议，纯化微粉化地奥司明值得临床广泛使用，且至少服用3~6个月，作为下肢CVD全程治疗的基础用药[5]。
【点评与讨论】
药物剂型的优化，令许多药物实现了疗效和安全性方面的迭代升级。微粉化工艺可提高药品制剂生物利用度，改善药品理化特性，从而提高药品质量。这一应用广泛的制剂改造工艺，也令地奥司明这一老药实现了性能上的大提升，通过微粉化加工，经典老药也能步步升级，给临床提供了更优的选择，最终给广大患者带来了更多的获益。
参考文献：
1. 朱世斌．中国粉体技术，2001，7（10）：1-8．
2. Katherine A，Lyseng-Williamson，Caroline M. Perry, et al. ADIS DRUG EVALUATION.2003; 63 (1): 71-100.
3. Cospite M, Dominici A. International Angiology A Journal of the International Union of Angiology, 1989, 8(4 Suppl):61-65.
4. Garner R C, Garner JV, Gregory S, et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002, 91(1).
5. 黄建华，姚凯，郑翼德，等．中国普通外科杂志，2018，27(12)：6.
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