2022年9月4日上午，由人民日报健康客户端特别策划的《健康中国高端影响力人物对话》系列节目之“立足本土，突破创新——直击胰岛素抵抗”在人民日报社演播厅开播，并同步在线上直播。本期节目邀请了北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任、博士生导师纪立农教授和解放军总医院第七医学中心内分泌科主任、博士生导师吕肖锋教授，以及深圳微芯生物科技股份有限公司（股票代码：688321.SH,以下简称“微芯生物”）创始人、董事长兼总经理鲁先平博士，各位专家从糖尿病的发病机制、常规治疗药物以及糖尿病治疗新药的自主研发等不同维度，共同探讨了胰岛素抵抗对于2型糖尿病发生发展的影响和治疗现状，以及我国自主研发的、治疗2型糖尿病的全球首个PPAR全激动剂西格列他钠给糖尿病治疗带来的影响。
2型糖尿病是糖尿病的主要类型，约占所有糖尿病总和的90%，胰岛素抵抗作为2型糖尿病发生发展的重要机制之一，一直是糖尿病药物研发及临床治疗上的难题，如何及早发现胰岛素抵抗，打破糖尿病治疗困局？中国原创糖尿病治疗药物如何实现从0-1的突破？发展历程如何？就这些问题，主持人分别向嘉宾们提问。
糖尿病患病率逐年上升，是重大的社会负担，我国糖尿病发病原因、现状如何？糖尿病并发症又给患者带来了哪些危害？
对此，纪立农教授表示，从1980年中国糖尿病不到1%的患病率到如今已接近12%，短短30年的时间，糖尿病的患病率有了如此之大的增加，这和人们的生活习惯的变化有很大关系，导致有更多的人出现了胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是导致我们糖尿病患病率明显增加的主要原因，运动减少、饮食中的热量增加、超重/肥胖的比例增加都会引发胰岛素抵抗。在糖尿病患者中大概有60%以上的患者都存在超重的问题，可见不健康的生活方式是导致糖尿病增加的最主要原因。
关于如何防治糖尿病及在防治过程中有哪些难点？纪教授指出，全民提高健康意识，加强运动、注意饮食，减少超重/肥胖的发生率，差不多50%的人存在糖尿病前期，糖尿病前期是糖尿病病程中最关键的阶段，如果能减少糖尿病前期也就能减少糖尿病的发生。
那么究竟什么是胰岛素抵抗？胰岛素抵抗会带来哪些危害？胰岛素抵抗是不是糖尿病？对此，吕肖锋教授表示，众所周知，胰岛素在体内是降低血糖的作用，胰岛素抵抗就是胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降了，这样身体则需要分泌过多的胰岛素来补充血糖，人体内的胰岛素就会增多，从而加快胰岛β细胞功能的下降。研究发现，胰岛素抵抗导致胰岛β细胞一直处于应激状态。胰岛素抵抗会给身体带来很多危害，比如高血压、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症、心脑血管疾病等，可见胰岛素抵抗是这些代谢综合症共同的病理基础。可见，及早发现并改善胰岛素抵抗可帮助我们减轻糖尿病、脂肪肝和心脑血管疾病的发生和发展。糖尿病的核心发病机制有两个，一个是胰岛β细胞功能的下降，一个是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗跟糖尿病密切相关，这已经被研究所证实。在糖尿病早期就存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是糖尿病发病的重要推手。
健康人群会出现胰岛素抵抗吗？如何及早发现？以及如何应对胰岛素抵抗？吕肖锋教授表示，胰岛素抵抗同样也会发生在健康的、体重正常的人群中，目前还没有一种简便易行、又准确可靠的发现胰岛素抵抗的特定方案，一般在临床中我们通过测定胰岛素抵抗指数或β细胞功能指数检测胰岛素敏感性。纪立农教授也表示，临床上还有一些其他指标可及早发现胰岛素抵抗，比如说大肚子即中心型肥胖，高血压、睡觉打呼噜、女性的月经紊乱等都会伴有胰岛素抵抗，可见胰岛素抵抗在日常生活中是广泛存在的，甚至有些儿童，脖子后面出现黑色，像洗不干净的状况，其实是出现了胰岛素抵抗。
2型糖尿病防治有“五驾马车”，饮食、运动、糖尿病教育、自我血糖监测、药物治疗，其中药物治疗是很重要的一架马车。于去年10月获批上市的治疗2型糖尿病的新药、全球首个PPAR全激动剂西格列他钠可直击2型糖尿病的发病机制——胰岛素抵抗，为2型糖尿病的治疗提供了全新的选择。关于西格列他钠的是如何直击2型糖尿病核心发病机制的？
鲁先平博士做了以下分享：刚才纪教授和吕教授已经谈到胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病因，也是代谢综合症发病的重要推手，但是作为药物研发科学家来讲，胰岛素抵抗的分子机制是什么？用比较通俗的说法就是我们人体分泌的胰岛素需要跟细胞膜上的胰岛素受体结合，之后再把胰岛素对糖、脂调节的信号传递到细胞里，这样就形成一个信号传递系统，这个信号传递系统是由很多功能蛋白、酶组成，把这些激素的信号从细胞外传递到细胞内，最后改变葡萄糖的代谢、分解、合成或者摄取。
有一类胰岛素抵抗是因为我们人体会出现一些基因的变异或突变，例如基因的多态性使得部分患者出现信号通路越来越弱的情况，这就好比我们的手机信号，当我们处于大山里面，离开发射台比较远的时候，4G、5G信号就没有了，最后就产生了胰岛素敏感性降低。而更多的情况实际上是，我们机体有一个非常重要的功能，我们必须摄入各种碳水化合物、脂肪、蛋白质，经过细胞代谢及能量工厂的二次加工厂来维系机体的正常功能，它们共同组成糖、脂、能量代谢的动态平衡。例如通过分解代谢将摄入的营养物质分解为机体所需的各种基础物质及能量、再通过合成代谢将这些基础物质合成产生各类维系机体功能必须的营养物，如激素、功能蛋白、氨基酸、因子等从而维持机体的正常功能。
两位教授前面也提到，不健康的生活方式，如偏食、只消耗某种营养物质的时候，我们的动态平衡就会迫使机体做出选择，比如当我们大量摄入了碳水化合物之后，机体为了维持平衡，则必须把糖转化为脂肪储存，如果不能把这些脂肪“烧”掉，则会造成肥胖并分泌很多炎症因子，这些因子通过改变或修饰我们的信号传递通路带来脂毒性，最后使得对胰岛素的调控功能不再敏感。这也说明了为什么有些体重正常、但生活方式不够健康的人也同样会出现胰岛素抵抗和2型糖尿病。
在了解了这两种主要的分子机制之后，我们就可以回答一个问题，尽管有很多不同机制的降糖药物，但是随着糖尿病病程的进展，这些降糖药物的疗效开始打折，继发和耐药则开始出现，或者高血压、高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝、肝功、肾功及心脑血管等一系列并发症开始出现，因为打破了糖、脂、能量代谢的动态平衡。这就好比玩跷跷板，两个人必须维护非常好的平衡，一边是碳水化合物、一边是脂肪，如果一旦平衡失调，跷跷板就不能玩了。
糖、脂、能量的动态平衡就如同钟表内的齿轮，一环扣一环地运行，如果第一个齿轮不带动后面的齿轮，这个钟表就要停摆。同时，各类齿轮的大小不同，各自按不同的节律伴随运动，以平衡好各自控制的运动部分。可见，糖、脂、能量代谢间必须维持一个动态平衡，否则仅仅干扰糖代谢、碳水化合物的代谢，那么脂代谢、能量代谢则会失衡，最后就会变成“按下葫芦起了瓢”，这就是胰岛素抵抗的分子机制，也是为什么我们要研发一种可以调控动态平衡的新药物。
谈及在药物研发上，如何做到“立足本土、突破创新”的，以及当初做原创新药的初衷，鲁博士表示，当初我国的医药产业发展很快，但更多的是解决了仿制药的生产，为患者提供了可及、可承受的仿制药，但是仍有80%的疾病不能得到根治，比如肿瘤、糖尿病、心血管疾病等，我们需要有更好的治疗手段。21年前，我们初创团队在国外已经学会了如何把科学的想法通过融资、通过对药政法规的了解、通过临床开发、规范生产最后转化成创新产品的过程，我们有这样的知识、实践，可以把我们的所学、所能用来回报这片土地，让大家活得更健康! 因为人类所做的各项努力，无论是促进科技进步还是发展经济，其实最终目的就是让我们人类能够活得更健康、更美好、更幸福，而没有健康，是不可能有美好和幸福的，这应该就是我们团队的初衷吧。
关于胰岛素抵抗的相关问题，在互动讨论环节，几位嘉宾继续展开深入的讨论。
纪立农教授强调，在胰岛素抵抗的早期，检测胰岛素抵抗最好的指标就是胰岛素水平，如果我们怀疑自己存在胰岛素抵抗，恰好存在超重/肥胖、肚子大、有血脂异常、有高血压，存在睡觉打呼噜等都可以去医院检测胰岛素水平，胰岛素水平高是胰岛素抵抗非常重要的反应。但是如果在糖尿病后期，胰岛素水平不高了，也仍然会伴有胰岛素抵抗，因为胰岛素抵抗是伴随2型糖尿病终身的。
存在胰岛素抵抗的人患有2型糖尿病的几率比不存在胰岛素抵抗的人高出5-10倍。如果能在糖尿病前期，通过运动、改善饮食等方式可以逆转糖尿病，同时在糖尿病前期使用改善胰岛素抵抗类药物，可以让糖尿病发生的风险明显下降，甚至逆转到非糖尿病的阶段。
西格列他钠在胰岛素抵抗较高的人群里的疗效与胰岛素抵抗较低的人群作为比较发现，在胰岛素抵抗偏高的人群中，西格列他钠的降糖疗效、改善血脂的能力比在胰岛素抵抗偏低的人群中更好。
吕肖锋教授认为，PPAR全激动剂西格列他钠的上市，给2型糖尿病的治疗带来了新的治疗方法，不仅有降低血糖的作用，还有调节血脂的作用，临床上对于一些脂代谢异常的患者，特别三脂较高的患者，西格列他钠是较好的用药选择。对于体重偏瘦的2型糖尿病患者，西格列他钠也是较好的选择。
鲁先平博士向大家介绍了西格列他钠的研发背景及研发历程：微芯生物的研发团队在分子病因上有非常好的研究背景，因为我们对2型糖尿病的发病机理非常了解，刚才二位教授都提到，在胰岛素抵抗前期能够做到“管住嘴、迈开腿”就能够很好减轻糖尿病的发病率，但是作为现实生活中的我们，要真正改变一些不良的生活方式比较难做到，这就造成了现在的困局，糖尿病的发病率一直在升高，因此需要疗效更好、安全性更好地胰岛素增敏剂。
我们已有很多治疗2型糖尿病的用药选择，但是当长期使用后，部分患者不仅血糖高、脂代谢紊乱，甚至其他的代谢性疾病都出现了，这就是糖、脂、能量代谢平衡被打乱了，而在这个领域是没有药物的。针对以上这两点，都涉及到一个核心的转录调控因子，即PPAR这类基因转录因子，它属于一个大家族，即核激素受体超级家族。核激素受体包括我们大家非常熟知的如维生素A、维生素D3、甲状腺素、雌激素、雄激素、孕激素、糖皮质激素等等……，这些都是维持我们正常生命功能不可或缺的。PPAR也是这个超级家族的一员，有α、γ、δ三个亚型分别负责调控脂、糖及能量代谢，是调控我们机体糖、脂、蛋白质及能量代谢动态平衡的中枢机制。基于我们对这个领域的了解，我们知道过去只激活PPARγ尽管有很好的疗效，但是最终会造成脂代谢及能量代谢的紊乱继而产生其他不良反应。
于是我们在思考，能否设计一种小分子，能够装到转录因子的口袋里面，把PPAR的α、γ、δ三个亚型同时激活？但激活的强度又不能特别强，因为它是基因的开关，如果将所有开关都打开，则不可避免的会产生一些不良反应，所以我们让它有选择性的打开，它的挑战就是需要设计一个非常巧妙的分子，这个分子置于转录因子的口袋内，与口袋中的某一个部位结合，通过利用我们的核心技术平台进行设计和筛选，最后发现了西格列他钠分子与转录因子口袋的β折叠区，而不是传统的α螺旋区进行结合，这种结合方式有效阻断了肥胖、高脂饮食带来的各类炎症因子对PPARγ受体磷酸化的修饰，由此将与胰岛素增敏相关基因的表达重新打开，进而恢复机体脏器对胰岛素的敏感性。
这个科学设想提出后，经过大量的体内、体外及动物实验证明后，开始进入人体，我们把接力棒交给了中国的临床专家，整个历程共17年，其中有中国的科学家、临床专家漫长的研发探索，也离不开国内毒理专家、药审中心专家的积极付出，最终通过了随机、双盲、对照的III期临床试验，不仅证明了最初的科学假设是正确的、也证明了其疗效、安全性与现有药物相比都达到了批准标准，并且作为一种全新机制的药物，为患者提供了现有药物尚不能完全满足的、更多的治疗选择，真正实现了把科学假设转换成创新产品的过程。
为了能够让创新成果能惠及到更多患者，鲁博士表示，我们已提交了西格列他钠参加医保谈判的申请，希望借助国家对自主创新的积极支持，使得极具临床治疗价值的原创新药能够尽快进入医保，帮助更多患者、减轻社会整体医疗成本，从而造福社会。
在节目的最后，主持人请三位嘉宾谈谈对未来的期许与展望：纪立农教授和吕肖锋教授都表示，预防糖尿病和缓解糖尿病是广大医务工作者和患者共同的愿望，作为临床医生能够与中国的科学家合作，将在中国土地上发现的降糖新药推向临床感到非常荣幸，希望今后能与更多像鲁博士这样的中国科学家合作，为中国糖尿病患者带来更多新的治疗手段。鲁博士认为，仿制药解决了大部分的医疗需求，但很多疾病需要新的药物治疗，原创新药就是针对一个全新的生物靶点、全新的药理作用机制、通过严格的临床试验，带来与现有治疗差异化的贡献、解决现有药物尚未解决的临床问题，这样的药物就是临床亟需的。相信在国家政策宏观调控，市场环境不断改善的大环境下，通过中国科学家与临床专家的共同努力，让中国原创新药研发更上一层楼，造福更多患者！
