双表达弥漫大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）因其高度异质性为临床及病理诊治带来很多难题，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，邀请国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家，一起探讨DE-DLBCL病理诊断和临床诊治难点及进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。
本次会议由北京大学肿瘤医院朱军教授和北京大学第三医院高子芬教授担任会议主持，朱军教授致辞道，此次微言DE多学科研讨会汇集了全国著名的肿瘤医院肿瘤专科淋巴瘤相关方面的病理专家和临床专家，期待通过多学科合作进一步讨论HDAC抑制剂在临床中的应用价值。高子芬教授致辞非常感谢各位专家参与此次会议，病理专家和临床专家一同进行病例讨论不论是对病理诊断还是临床诊治都非常有帮助，预祝会议圆满成功。
朱军教授、高子芬教授开场致辞
在郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授主持下，郑州大学附属肿瘤医院MDT团队分享了一例58岁女性DE-DLBCL病例诊治过程。
组织病理：（网膜肿物）弥漫大B细胞淋巴瘤。生发中心样型。
组织免疫组化：CD30（-），CD3（-），CD20（+），CD21（-），CD43（-），CD79a（+），CD5（+），CyclinD1（-），BCL-2（60%+），BCL-6（+），CD10（+），MUM-1（-），P53（30%+），C-MYC（40%+），SOX-11（-），Ki-67（80%+），EBER（-）。
骨髓涂片：骨髓有核细胞增生减低，淋巴细胞比例减低。
骨髓流式：未检测到明显的异常淋巴细胞。
骨髓活检：骨髓有核细胞增生程度较低下（造血面积约30%），淋巴细胞、浆细胞散在少数。
骨髓免疫组化：CD34小血管（+），圆核细胞偶见（+）;CD117个别（+）;CD61巨核细胞（+），未见单圆核；CD3少（+）;CD20少（+）;CD138少（+）;CD56少（+）;E-cad多小丛（+）。
基因检测：TNFRSF14突变（+），EZH2突变（+），MLL2突变（+），BCL-2 IGH突变（+）。
DLBCL，伴MYC、BCL-2双表达，IV期B组，IPI 3分（分期/LDH/ECOG）高中危组，aa-IPI 3分（分期/LDH/ECOG）高危组，CNS-IPI 3分 中危组，侵及肝周、纵膈VI区、腹膜后、肠系膜周围、腹盆腔淋巴结、腹、盆腔网膜。基因检测提示EZB型。
2021.12.28 R-CHOP方案治疗1周期
2022.01.18 R-CDOP+西达本胺1周期（疗效评价不确定的完全缓解[CRu]）
2022.02.18、2022.03.01 R-CDOP+西达本胺2周期（疗效评价完全缓解[CR]）
2022.03.23、2022.04.21 R-CDOP+西达本胺2周期（疗效评价CR），并行造血干细胞动员采集
2022.06 行自体造血干细胞移植（ASCT）治疗
2022.09 复查CT提示CR
*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松；R-CDOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松。
郑州大学附属肿瘤医院MDT团队进行精彩分享
思维碰撞：
厦门大学附属第一医院徐兵教授和丁毅教授点评道，该患者为中年女性，DE-DLBCL，IPI评分高危，肿瘤负荷高，治疗难度大。通过该患者免疫组化结果可见DLBCL生发中心来源，并排除套细胞淋巴瘤的可能。大量研究已经证实西达本胺可以显著下调BCL-2及MYC表达，通过二代测序更加明确该患者疾病亚型，采用R-CDOP+西达本胺方案治疗后取得显著疗效，该病例的诊治过程值得学习。
中山大学附属肿瘤医院李志铭教授和林素暇教授点评道，DE-DLBCL是指BCL-2和C-MYC过表达，但没有基因方面的改变，若合并有基因的改变，则叫做双打击（DH）-DLBCL。但是基因和蛋白表达检测还有很多未知的部分，DE-DLBCL是高度异质性的疾病，为更好地进行临床治疗需要临床跟病理专家进行更多患者危险分层工作。目前我院采用FISH检测C-MYC是否断裂，但不能保证不存在漏检，若日后NGS技术更发达、更可靠，可以通过NGS判断基因方面的改变，对治疗起更多指导作用。
湖北省肿瘤医院吴辉菁教授和方娜教授点评道，该患者为DE-DLBCL，预后相关不良因素较多，但是通过R-CDOP+西达本胺的方案、ASCT取得显著疗效，确实是非常好的病例。DE-DLBCL是基于C-MYC和BCL-2蛋白过表达情况进行判定，但是DE异质性强，对于目前C-MYC和BCL-2蛋白表达的cut-off值是否可完全诊断DE仍有争议。今后对两个蛋白的染色、结果判定、cut-off值等标准需要病理科和临床医生共同努力，进一步区分DE亚型。
各专家进行精彩讨论
在北京大学第三医院景红梅教授主持下北京大学第三医院MDT团队分享一例73岁男性DLBCL/高级别B细胞淋巴瘤诊治过程。
患者，男性，73岁。因“发现皮肤肿物7个月”于2021.05就诊于我科。既往史：8个月前（2020.09）因肾盂浸润性高级别尿路上皮癌，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌于泌尿科行机器人辅助腹腔镜左侧肾输尿管全长切除，经尿道膀胱肿瘤切除术。术后每3月复查，诉较前无进展，规律膀胱灌注表阿霉素治疗（每周1次×8次，每月1次×4次）。
PET/CT：全身多发代谢活跃灶，符合淋巴瘤，累及左锁骨上、下区，纵隔8区，椎旁，腹膜后，肠系膜淋巴结，伴前腹壁及右肺受累。十二指肠、回肠代谢活跃灶，不除外淋巴瘤累及，建议进一步检查前下胸壁皮肤软组织团片影，代谢增高，术后改变可能大，随访除外肿瘤残存。左肾及左输尿管切除术后改变。双侧腹股沟多发小淋巴结。
胃镜病理：弥漫大B细胞淋巴瘤累及。
骨髓检查：未见骨髓受累。
组织病理：（右腹股沟皮下肿物）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型。生发中心B细胞起源（Hans模型）。
分子病理：原位杂交-EBV-EBER（-）。
免疫组化：CD20（+），CD3（-），Ki-67（>90%+），CE混（-），CD19（>60%+），CD10（少数弱+），CD23（-），CD5（-），CyclinD1（-），BCL-2（>80%+），BCL-6（+），MUM1（-），C-MYC（极个别+），P53（野生型表达），CD30（-），PAX-5（+）。
淋巴结FISH：17号染色体P53基因缺失占10%，BCL-2基因重排占90%，C-MYC基因重排占60%，BCL-6基因扩增占15%，IRF4基因扩增占15%。
淋巴结二代测序：CARD11（+，73.46%），KMT2D（+，41.49%），MEF2B（+，38.63%），KLHL6（+，37.30%），DTX1（+，2.11%），SAMHD1（+，40.83%）。
非霍奇金淋巴瘤（NHL） 高级别B细胞型，IVA期，IPI评分4分
2021.05-2021.06 R-CHOP治疗2周期（疗效评价部分缓解[PR]）
2021.06-2021.09 R-CHOP治疗4周期（疗效评价疾病进展[PD]，左前上腹壁新发软组织结节）
2021.09-2021.11 患者拒绝静脉化疗，利妥昔单抗+泽布替尼2周期（疗效评价[PD]，左前上腹壁软组织结节增大、破溃）
2021.11-2022.06 西达本胺+R-DICE治疗7周期（疗效评价完全代谢缓解[CMR]）
2022.06-2022.11 建议CAR-T治疗，患者因经济原因拒绝，予以西达本胺口服，每2-3个月R/G维持，无进展生存期（PFS）5个月
2022.11 再次出现腹壁肿物，考虑病情复发
复发病理再次活检免疫组化结果发生变化：
CD20（5-10%弱+），CD3（-），Ki-67（>90%+），CD19（>80%+），CD10（+），BCL-6（个别弱+），MUM1（+），BCL-2（>90%+），C-MYC（>70%+），P53（>80%+），CD5（-），CyclinD1（-），CD30（-），PAX-5（+），CD22（>70%弱+）。
基因检测提示新增TP53突变，考虑同一来源肿瘤因TP53突变出现了疾病进展。
*R-DICE：利妥昔单抗、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂及依托泊苷。*R/G：利妥昔单抗/奥妥珠单抗。
北京大学第三医院MDT团队进行精彩分享
思维碰撞：
山西省肿瘤医院苏丽萍教授和郗彦凤教授点评道，临床观察到免疫组化、FISH、NGS检测TP53的结果不一致，考虑TP53属于基因缺失，蛋白表达水平和基因改变程度并不能等同。初诊DE-DLBCL患者大多按照临床常规方案治疗，但当患者出现难治或疾病进展时需参考NGS结果调整治疗方案。部分患者在疾病进展后基因突变情况及相关蛋白表达水平会发生显著改变，建议再次活检，以指导进一步治疗。
山东大学齐鲁医院李杰教授和张翠娟教授点评道，临床治疗时，可基于患者NGS表观遗传学相关突变基因的结果及预后来选择是否应用西达本胺。对于难治复发的DE-DLBCL患者采用西达本胺联合R-DICE方案进行桥接治疗后，予以ASCT或CAR-T治疗更优。DH-DLBCL患者达到缓解且条件允许应尽量进行CAR-T治疗。该患者既往因肾盂浸润性高级别尿路上皮癌，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌接受化疗，现确诊淋巴瘤，需考虑是否由前期化疗药物引起，一般合并多种肿瘤的患者预后差。
重庆医科大学附属第一医院唐晓琼教授和李丹教授点评道，DLBCL的蛋白表达和基因改变往往不同步，该病例在蛋白表达及基因改变方面都做了相关检测，可以全面评估患者病情，非常值得学习。其中DICE方案是骨髓抑制程度较重的化疗方案，所以在西达本胺联合R-DICE时，药物剂量需减少，给药间隔需适当延长，使患者有充足的骨髓恢复时间。
各专家进行精彩讨论
会议最后，朱军教授和高子芬教授总结道，此次会议分享的两个病例诊治过程都非常值得学习，同时感谢各位与会专家从临床、病理、影像学等多种角度探讨目前淋巴瘤的诊治难点，相信各位都有很多收获。期待未来各学科专家精诚合作，在目前技术可及的范围内为病人进行更加精准及个体化的诊治，使患者生存进一步延长。
朱军教授、高子芬教授进行会议总结
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