2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

2022 年 6 月 9 日~17 日,第 27 届欧洲血液学协会 (EHA) 年会在奥地利维也纳举办。作为全球血液学领域规模最大的国际会议之一,大会主题涵盖了血液学研究的各个方面,汇聚全球数万名专家分享血液学的创新理念,探讨领域最新研究成果。

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

郑州大学第一附属医院张明智教授团队关于联合治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(R/R-ENKTL)的初步研究入选了2022 EHA壁报展示,引起了与会者的广泛关注。

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望
2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

R/R-ENKTL是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,中国发病率明显高于欧美国家。此类患者预后较差,治疗难度较大。免疫检查点抑制剂进入中国后,张明智教授团队2018年于JHO杂志上首次发表了PD-1单药治疗 R/R ENKTL中国数据,临床验证了PD-1单药治疗有效。中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授的SCENT研究证实PD-1单抗+西达本胺治疗R/R-ENKTL的疗效和安全性较好。张明智教授团队在表观免疫治疗的基础上联合免疫调节剂来那度胺及口服化疗药物依托泊苷治疗R/R-ENKTL,本次EHA会议上向全球学者展示了郑州大学第一附属医院方案:CPER方案(西达本胺20mg biw + 替雷利珠单抗200mg + 来那度胺25mg D1-10 + 依托泊苷100mg/m2  d1-3),疗效高且安全可控。

此项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、II期临床试验,共入组20例既往至少一线治疗失败的R/R-ENKTL患者,给予6周期的CPER方案治疗。主要研究终点是客观缓解率(ORR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病控制率(DCR),次要终点是中位生存时间(MST)和安全性。

20例患者的中位年龄为36.5岁(17~60岁),其中男性16例(80.0%),III~IV期患者15例(75.0%),10例(50.0%)患者接受≥2线既往全身治疗。在19例应答评估患者中,18例(94.7%)达到应答,包括9例(50%)CR患者。初始反应的中位时间为6.0周(6~12周)。12个月的PFS率为86.8%。患者总体的耐受性良好,没有与治疗相关的死亡事件发生。

张明智教授团队应用CPER方案治疗R/R-ENKTL的初步研究结果已在2021ASH年会上引起淋巴肿瘤领域同道的广泛关注,如今II期随访结果的出炉,进一步证实了该方案的有效性与安全性。(2021ASH初步结果如下图)

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张明智教授团队在ENTKL治疗方面一直饶有建树,早在2011年,团队原创DDGP方案(地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶)治疗初治、Ⅲ~Ⅳ期ENKTL,中期研究结果表明,与SMILE化疗相比,DDGP方案可获得PFS和OS的显著改善,耐受性更好。该研究结果于2016年发表在国际知名学术杂志《Clinical Cancer Research》上,引起了国内外同行的热评,2019年临床试验结束,DDGP方案也被2020 NCCN指南列为ENKTL优选治疗方案。经进一步随访,其结果发表在2022年《JAMA Oncology》,研究结果表明:无论是整体还是亚组分析,DDGP组患者的3年PFS率和5年OS率均明显高于SMILE组(3年PFS率:56.6% vs 41.8%,P=0.004;5年OS率:74.3% vs 51.7%,P=0.02);DDGP组的总反应率(ORR)明显高于SMILE组(90.0% vs 60.0%,P=0.002),毒副作用也较SMILE组有所减轻。

NK/T细胞淋巴瘤的发病率在亚洲人群特别是中国人群较高,对于复发难治患者,传统的化疗以及联合造血干细胞移植面临瓶颈、难于进一步提高疗效,PD-1单抗、HDAC抑制剂西达本胺等新型药物的出现,在进一步提高NK/T细胞淋巴瘤患者疗效的同时、并没有显著增加不良事件,尤其是西达本胺,作为我国原创的HDAC抑制剂,其联合方案在淋巴瘤治疗中展现了很不错的应用前景,相关研究报道连连发布于国际学术会议上、引起了广泛关注。我们期待将来能够有更多优秀的研究结果公布,使西达本胺联合方案造福更多淋巴瘤患者!

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望
2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

专 家 简 介

2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望
2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望
2022 EHA中国之音——张明智教授和张蕾教授:西达本胺联合方案为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来新的希望

张明智 教授


郑州大学第一附属医院

主任医师、教授、博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

河南省淋巴瘤诊疗中心主任

中华医学会肿瘤分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)中国淋巴瘤联盟副主席

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会首届会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才,河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项,发表学术论文310余篇(SCI文章135篇),获省级科技奖6项

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张 蕾 教授


郑州大学第一附属医院

博士 博士后 主任医师 硕士生导师 河南省淋巴瘤诊疗中心副主任

郑州大学第一附属医院肿瘤内科副主任淋巴瘤病区主任

中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委

中国女医师协会靶向治疗专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员

中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员

河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员

河南省医师协会肿瘤医师分会副会长

河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委

河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长



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日前,国际知名血液学杂志《American journal of hematology》《Hematologichal Oncology》分别发表了青岛大学附属医院薛宏伟教授团队联合国内多家中心在初治血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的两项临床试验研究结果,以中国原研口服选择性HDACi西达本胺为基础的全口服方案再次大放光彩。

青岛大学附属医院血液科淋巴瘤亚专科分为放疗组、干细胞移植组、免疫治疗组等,形成了科室内部的淋巴瘤MDT,致力于将部分淋巴瘤的治疗从目前的强化疗模式转变为去除部分化疗、最终全口服的近似chemofree模式,形成综合治疗策略。经过不断的摸索,薛教授团队初步形成初治AITL和复发/难治DLBCL患者可选择的经济有效的全口服弱化疗方案

为此CCMTV临床频道·血液科特邀薛宏伟教授为我们解读这两项临床试验结果。

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗
薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

Chi-PET方案为初治AITL患者带来更高缓解率及更长无进展生存

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

此项多中心研究设计的初衷是为初治AITL患者寻找一种安全、高效、方便、经济的治疗方案,最终68例初治AITL患者参与了疗效和安全性评估,其中66例患者接受了至少4个周期CPET(西达本胺、强的松、口服依托泊苷、沙利度胺)全口服方案治疗,四周期后的ORR率为83.8%,CR率为23.5%;51例患者完成8个周期CPET治疗,ORR为90.2%,CR率为54.9%。所有患者的中位PFS为27.7个月(95% CI,13.2~42.3),中位OS未达到;对于完成8个周期CPET治疗的患者(n = 51),从目前的随访结果预估中位PFS为42.6个月(95% CI,27.7–未达到),预估2年PFS率和OS率分别为66.5%和82.2%。治疗期间未观察到治疗相关的死亡,且部分患者通过药物减量能够顺利完成治疗,大大减少了出组的发生。结合既往青岛大学附属医院单中心应用经验来看,患者在完成6-8周期CPET治疗后序贯西达本胺维持治疗,其CR率及无进展生存率更优。

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

(初治AITL患者对CPET方案的疗效反应)

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

(初治AITL患者经CPET治疗的OS、PFS、DOR曲线)

Chi-PET方案为初治AITL患者提供经济有效的全口服治疗选择

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

此项西达本胺联合方案的单臂、多中心、前瞻性研究是目前国内针对初治AITL患者进行的最大规模的临床研究,整体安全有效,特别是完成8个周期CPET方案治疗的患者,ORR率为90.2% ,CR率为54.9%,中位PFS为42.6个月,疗效令人满意。

安全性方面,由于西达本胺、泼尼松、依托泊苷和沙利度胺之间的代谢特征不同,重叠毒性轻微,所有AE均自行缓解或经对症治疗后缓解,患者耐受性良好、依从性高,易于治疗疗效及毒性管理。方案中所有药物均为口服,门诊即可完成随访,在方便患者治疗的同时大大降低了患者的经济负担。

Chi-PEL+/-R方案为老年、体弱或耐药R/R DLBCL患者带来新希望

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

尽管R-CHOP方案的出现将DLBCL患者的5年DFS提升到60%左右,但仍有1/3的患者进展为复发/难治性,尤其是年龄>65岁、无法耐受化疗或对一线治疗耐药的患者,迫切需要新的治疗方案。

此项单中心、回顾性队列研究中,共有34名R/R DLBCL患者接受CPEL+/-R方案(西达本胺、强的松、口服依托泊苷、来那度胺±利妥昔单抗)至少1个周期治疗。中期客观缓解率为73.5% (32.4%完全缓解),最终客观缓解率为50.0% (35.3%完全缓解)。中位随访13.1个月后,中位无进展生存期(PFS)为10.5个月(95%CI为6.4-14.6),中位总生存期(OS)为19.3个月(95%CI为11.8-26.9)。后续在CPEL±R方案基础上联合BR方案,患者中位PFS达到21.3个月,中位OS尚未达到。

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Chi-PEL+/-R方案,架起患者“治愈”的桥梁

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

此项单中心、回顾性队列研究中,61.8%的患者是老年人(≥ 65岁), 82.4%的患者为难治性DLBCL,73.5%属于IPI高危人群。这些不适于强化疗或对一线治疗耐药的R/R DLBCL患者,通过口服治疗方案CPEL±R可获得媲美DLBCL二线化疗的疾病缓解率及更优的无进展生存率这表明CPEL±R方案是一种有效、安全的治疗选择。

研究中有2例患者完全缓解后再度进展,在接受CAR-T治疗后再次实现CR,这启示我们:西达本胺联合治疗方案或可作为体弱患者接受CAR-T细胞治疗的桥梁,为更多的R/R DLBCL患者的后续治疗提供机会

C+时代,联合有爱,加西长存

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

西达本胺作为我国自主原研的口服选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),可诱导血液和淋巴源性肿瘤细胞的生长停滞及凋亡,近年来,不断在国际舞台发出中国科研工作者探索血液肿瘤治疗的中国之声。

西达本胺在与多种血液肿瘤治疗药物联合应用时,显示出广泛的协同增敏作用及克服肿瘤耐药的特性。国内已有多项西达本胺协同增敏化疗方案治疗血液肿瘤的探索;而此次两项全口服方案的结果提示,对于不适合强化疗的非霍奇金淋巴瘤患者,西达本胺联合方案是有效、安全的选择。无论是初治AITL患者,还是复发/难治性DLBCL患者,均在以西达本胺为基础的联合方案下获益。

希望未来有更多安全有效经济的HDACi联合用药方案,为血液肿瘤患者提供更优的治疗选择

专家点评

薛宏伟教授:西达本胺全口服方案为淋巴瘤治疗开一扇窗

薛宏伟 教授 

  • 青岛大学附属医院淋巴瘤科主任

  • 山东省抗癌协会淋巴瘤分会主任委员

  •  中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

  • 中华医学会肿瘤分会肿瘤转化学组委员

  •  中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

  • 中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员

  •  中国老年学会淋巴肿瘤委员会常务委员   

  •  中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员

  • 中国医疗保健国际交流促会肿瘤分会委员

出诊时间: 

青岛大学附属医院淋巴瘤科

黄岛院区:周一上午、周四上午

市南院区:周三下午



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徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

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第63届美国血液学会年会(ASH)顺利闭幕,国产新型表观遗传学抑制剂西达本胺延续了历届ASH年会上不俗的表现。其中,南京医科大学第一附属医院徐卫教授团队关于西达本胺预处理后自体干细胞移植治疗高危和复发难治侵袭性淋巴瘤的临床研究更是被遴选为大会报告。该项研究结果显示,西达本胺纳入自体干细胞移植(ASCT)预处理方案可明显改善初治高危和复发难治淋巴瘤患者的生存,且安全性良好,提示含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择。

研究背景

HDACi西达本胺可直接抑制肿瘤细胞周期进展和诱导肿瘤细胞凋亡,诱导肿瘤干细胞分化,逆转肿瘤细胞的上皮-间充质转化,从而恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性,通过松解染色质和暴露DNA来增强化疗药物的作用。这项II期临床研究旨在评估高危和复发/难治侵袭性淋巴瘤患者接受西达本胺-BEAC(卡莫司汀,依托泊苷,阿糖胞苷,环磷酰胺,Chi-BEAC)预处理后行自体干细胞移植(ASCT)的疗效和安全性。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
研究方法

2018年1月至2021年6月,共招募70例患者,包括高危弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和套细胞淋巴瘤(MCL),其中,Ann Arbor临床分期为Ⅲ~Ⅳ的患者占80%,IPI评分≥3分的患者占53.80%。所有患者均在一线治疗或后线治疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。BEAC预处理方案按常规用法用量,分别在D-7、D-4、D0、D+3给予患者30mg西达本胺口服治疗。3例患者在ASCT后未评估,2例患者退出研究,65例患者可评估Chi-BEAC预处理方案治疗的有效性。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
研究结果

研究中DLBCL和MCL称为B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL),PTCL指T和NK细胞非霍奇金淋巴瘤(T/NK-NHL)。中位中性粒细胞植入时间为10d(7~13d),中位血小板植入时间为11d(8~13d)。

65例可评估患者中,移植后3个月的CR率为75.4%。在随访期末(中位18.1个月,范围1.8~42.0个月),中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)仍未达到24个月预估PFS和OS分别为78.5%和84.2%。

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分层分析表明,接受过一线治疗的B-NHL患者,移植后3个月的CR率为77.8%,2年PFS为74.8%;既往接受过二/三线治疗的B-NHL患者,移植后3个月的CR率为71.4%,2年PFS为77.1%, 2年PFS约65%;T/NK-NHL患者移植后3个月的CR率为73.3%,2年PFS为93.3%;各亚型患者的生存率均高于既往文献报告。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

PFS分层分析表明,前期治疗结果影响PFS:移植前达到CR患者的PFS较PR患者更好的趋势,不同病理亚型患者间(B或T/NK-NHL)或不同风险患者间没有显著差异。

多数非血液学不良事件(AEs)都是1/2级,4级AE仅发生于1例患者,为γ-谷氨酰胺转肽酶(GGT)升高。≥5%患者发生的3级AEs包括发热性中性粒细胞减少(37.7%),低钾血症(24.7%),低钠血症(23.4%),GGT升高(9.1%)和腹泻(5.2%),耐受良好。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
结论

该研究表明,将HDACi西达本胺纳入ASCT预处理方案可明显改善复发难治淋巴瘤患者的PFS和OS,特别是T/NK-NHL患者,而且安全性可接受。因此,含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择,需要更大规模的多中心研究进一步确认。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
徐卫教授点评:

西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,-抗肿瘤机制新颖独特且显著,在血液肿瘤中的治疗探索方兴未艾。造血干细胞移植作为目前可能“治愈”淋巴瘤的手段之一,其与西达本胺的联合治疗探索引人入胜。我们课题组创新性地在初治高危及复发难治淋巴瘤患者的BEAC移植预处理方案中加入西达本胺,发现这并没有影响移植患者的造血/免疫重建时间,且可明显改善患者的PFS和OS,尤其是对于NK/T淋巴瘤患者,有效且安全可控。这初步表明,含西达本胺的预处理方案或许是初治高危及复发难治淋巴瘤患者更好的选择,其中的机制有待我们进一步探索。接下来,我们将会在全国开展多中心、前瞻性、随机对照研究,以进一步验证含西达本胺的预处理方案的有效性和安全性。另外,我们的亚组研究显示,T/NK-NHL患者2年PFS高达93.3%,明显高于既往研究报道55%的PFS,这可能获益于西达本胺治疗血管免疫母细胞瘤以及NK/T细胞淋巴瘤的特殊作用机制,我们也会针对这两种病例类型进行重点探索。

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效
李建勇教授点评:

随着免疫治疗、靶向治疗的发展,淋巴瘤患者的生存较之前有了显著改善,但部分高危及复发/难治性淋巴瘤患者仍然处于“无药可用”的瓶颈,移植是他们治愈的机会,如何提高移植效率对这部分患者至关重要。徐卫教授课题组通过研究发现,经典的BEAC预处理方案入西达本胺,能显著改善初治高危及复发难治淋巴瘤患者移植后的PFS和OS,且安全可控。这为初治高危及复发难治淋巴瘤患者的“治愈”创造了可能,是淋巴瘤治疗史上的又一伟大进步!本届ASH上,国外研究者在T细胞恶性肿瘤的异基因移植预处理方案中引入HDACi,并采用小剂量HDACi维持治疗,旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发,并通过激活NK细胞刺激GVL效应。这也为我们后续的探索提供了新的思路。目前,西达本胺联合移植的疗效尚缺乏大样本的随机对照研究,未来有必要进一步探索西达本胺联合移植抗肿瘤的机制及扩大研究,以便为更多血液肿瘤患者提供更好的治疗方案。

专家简介
徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

李建勇 教授

血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

江苏省人民医院浦口慢淋中心  南京医科大学第一附属医院

南京医科大学A类特聘教授 

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员,第五届  名誉主任委员、淋巴瘤学组组长 

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长 

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席 

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长 

江苏省老年医学会血液学分会主任委员 

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长 

江苏省医学会血液学分会前任主任委员 

南京医学会血液学分会主任委员 

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

徐卫教授:含西达本胺的预处理方案再显奇效

徐 卫 教授

教授,主任医师

南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委,淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

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组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是一种新颖抗肿瘤机制的表观遗传调控药物,广泛应用于复发/难治性PTCL的治疗,在弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病等多种血液疾病中的临床研究也取得了初步疗效。在12月11-14日召开的第63届美国血液学会(ASH)上,HDAC抑制剂维持治疗淋巴瘤的相关研究,包括西达本胺在初治无条件移植PTCL患者中巩固及维持治疗,罗米地辛在侵袭性T细胞恶性血液肿瘤异基因移植后维持治疗,也引起了业界的广泛关注

为此,CCMTV临床频道•血液科特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授吉林大学白求恩第一医院白鸥教授对这两项研究进行解读。

马 军 教授

HDACi不仅调节组蛋白乙酰化水平,还调节多种与肿瘤进展、细胞周期阻滞、细胞凋亡、血管生成及肿瘤化疗耐药等相关的信号通路,渐已成为治疗多种恶性肿瘤特别是恶性血液病的明星抗癌药物之一。目前,全球已经批准上市的HDAC抑制剂共有5款,这其中我国原研药西达本胺(商品名:爱谱沙®)是唯一的选择性HDACi,批准上市用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。今年的ASH会议,我国学者与外国专家均有重要且一致的发现:HDAC抑制剂或许是T细胞恶性肿瘤维持治疗的更优选择,这对于改善患者的预后、实现患者的无进展长期生存或有重要意义!

吉林大学白求恩第一医院白鸥教授团队进行的一项初治PTCL患者巩固或挽救治疗后西达本胺维持治疗的Ⅱ期研究发现,43例不适合移植的初治PTCL患者,在西达本胺巩固治疗或挽救治疗后,使用西达本胺单药维持治疗,中位随访10.1个月(2-64.5个月),患者完全缓解率(CR)为44.2%,总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月,1年PFS率为68.1%;中位OS尚未达到,1年OS率为84.3%;安全性方面,3/4级不良事件主要为血液学毒性,耐受性良好。

美国一项多中心研究本届ASH报道,侵袭性T细胞恶性肿瘤瘤患者接受罗米地辛联合白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu),即BuFluRom预处理方案allo-HSCT后使用小剂量罗米地辛维持治疗平均随访时间为10.1个月,1年和3年OS率为62.8%和55.8%;中位PFS为28.2个月(3.8-28.1个月),1年和3年PFS为57%和 30.4%,NRM在第100天和1年的CI分别为14.8%和 20%。

如何实现淋巴瘤患者的长期生存,是淋巴瘤治疗的根本目标。今年ASH会议上的这两则研究给我们启示:HDACi维持治疗或是PTCL乃至其他T细胞恶性血液肿瘤患者不错的选择,有可能改善患者预后、实现患者长期生存。这需要未来更多、更大规模的临床研究验证。

1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力
1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力
1、白鸥教授:西达本胺为不适合移植的PTCL患者提供更好的巩固及维持治疗选择
背景:

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗失败率高、复发率高,为改善PTCL患者预后,多种途径的新型药物不断被研究和开发。HDACi西达本胺在以往的研究中显示了对复发/难治性PTCL患者的显著疗效,而我国老年PTCL患者比例较高,不适合移植,也有部分患者无法承担移植费用,因此,PTCL患者迫切需要一种高性价比的维持治疗方式。我们推测,西达本胺单药维持治疗因其显著的抗肿瘤作用可能使不适合自体干细胞移植(ASCT)的PTCL患者受益。

01
方法:

在这项前瞻性、单中心、单臂研究中,共收入了2016年1月至2021年3月在本中心就诊的43例PTCL患者,包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)(44.2%)、ALK-间变大细胞淋巴瘤(ALCL,ALK−)(11.6%)、PTCL非特指型 (PTCL-NOS)(14.0%)、结外NK/T细胞淋巴瘤(NKT)(16.3%)和其他PTCL亚型(14.0%)。所有患者均不适合移植,平均年龄为59岁(22-80岁)。36例患者(83.7%)在诱导及巩固治疗后接受西达本胺维持治疗,7例患者(16.3%)在挽救治疗后开始西达本胺维持治疗。终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性评估。

02
结果:

截止至2021年4月,中位随访时间为10.1个月(2-64.5个月),完全缓解率(CR)为44.2%,总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月,1年PFS率为68.1%;中位OS尚未达到,1年OS率为84.3%。PFS和OS的分层分析无显著差异。3/4级不良事件主要是血液学毒性,包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血,且耐受性良好。 

一线/1.5线治疗,即诱导治疗后达到CR的患者(12例)或未达到CR但接受西达本胺+化疗巩固治疗的患者(24例),继续使用西达本胺单药维持治疗可维持CR的效果(12/12)或改善CR/PR(部分缓解)的临床结果(9/24)。即使在挽救治疗后使用西达本胺维持治疗,4/7患者可达PR。

1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

03
结论:

西达本胺单药维持治疗可改善PTCL患者的CR率和ORR率,且安全性可控,为不符合ASCT条件或负担不起移植费用的PTCL患者提供了一种高性价比的治疗方案。未来还需要进一步的大规模、多中心、随机研究,以更好地验证西达本胺维持治疗在PTCL中的有效性和安全性。

04
研究者声音(白鸥教授):

PTCL是一种临床表现及生物学行为均具有明显异质性的淋巴系统恶性肿瘤,尤其是老年PTCL患者,其脏器功能减退、并发症较多,不能进行标准剂量的治疗,且多数老年PTCL患者或其他无移植条件患者无法通过自体造血干细胞移植改善生存,迫切需要一种性价比高、安全性好的维持治疗方案,延长PFS,防止复发,提高生活质量。

表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗,它不同于化疗和传统靶向治疗,而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。我们团队进一步研究了西达本胺巩固治疗及单药维持在PTCL患者中的可行性,最终证实:通过一线CHOP方案诱导化疗降低肿瘤负荷。进行中期评估后,使用西达本胺联合CHOP进行巩固治疗,或西达本胺联合二线方案进行挽救治疗,可加深疾病缓解。1.5线时使用西达本胺,患者耐受性更好。我们观察到部分PR的患者获得CR,部分SD或PD的患者再次获得了缓解。本研究中mPFS长达24.3m,西达本胺的维持治疗明显延长了初治PTCL患者的PFS,且安全性良好,不良反应可控。该方案使这一部分不适合移植的PTCL患者,获得了接近移植的长期生存可能。近年来不断的有研究证实,肿瘤的异质性及药物抗性与表观遗传异质性密切相关。西达本胺在维持治疗中的优异表现可能与其独特的抗肿瘤机制及对免疫微环境的调控有关,我们仍将继续观察,为初治PTCL患者的长期无进展生存提供有效治疗方案。

04
1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力
2、异基因移植后罗米地辛维持治疗:降低复发风险,增强NK细胞毒性
背景:

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)长期生存低于50%,复发率为55-60%。临床前数据显示,ROMI协同增效白消安(Bu)和氟达拉滨(Flu),研究者使用含ROMI的移植方案,即BuFluRom预处理方案进行T细胞恶性血液肿瘤的异基因造血干细胞移植,并在移植后继续使用ROMI维持治疗,旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发,并通过激活NK细胞刺激移植物抗白血病(GVL)效应。

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01
结果1:

中位随访时间10.1m,中位OS未达到(3.3-NR),1年和3年OS率分别为62.8%和55.8%,中位PFS为28.2m(3.8-28.1),1年和3年PFS率分别为57%和30.4%,第100天和第1年时,非复发死亡(NRM)的累积发生率(CI)分别为14.8%和20%。II-IV级aGHVD和广泛cGVHD的CI为47.6%和18.5%. 1年累积复发率(CIR)为22.8%。移植前MRD患者与无MRD患者的PFS无差异(p=0.96),1年CIR无差异(p=0.9)。

02
结果2:

淋巴瘤患者1年的PFS和CIR明显优于白血病患者(85.7% vs 44%,p=0.049;0% vs 32.1%,p=0.05),PTCL患者无复发。13/21例(62%)患者接受罗米地辛维持治疗,中位治疗周期数为10周期(范围:1-41)。7例患者发生3/4级不良事件,但无患者因毒性停止m-rom治疗。评估两组间开始维持后的NK-细胞毒性,m-rom组的NK-细胞毒性显著高于未接受m-rom组。

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03
结论:

BuFluRom预处理后罗米地辛单药维持治疗,1年复发率低于T细胞恶性血液肿瘤的预期复发率,毒性与标准BuFlu相似,罗米地辛的RP2D为2mg/m2正常治疗剂量的1/7)。罗米地辛维持治疗可增强allo-SCT后NK细胞的细胞毒性,进而潜在增强GVL效应并降低复发率。BuFluRom预处理方案+罗米地辛单药维持方案可能成为接受allo-HSCT治疗T细胞恶性血液肿瘤患者降低复发的新选择。

04
专家简介
1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

马  军 教授

主任医师,教授,博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

中华医学会血液学分会前任副主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学,一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系,填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例,10年无病生存率85%,达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇,专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项,省、市级科研课题25项。

1种维持选择,2年mPFS:HDAC抑制剂为淋巴瘤患者长期生存助力

白 鸥 教授

教授 博士生导师

吉林大学白求恩第一医院 血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组 委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)第三届理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委

中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会 常委

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会 常委

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心 淋巴瘤专科建设项目 临床组专家 

吉林省慢淋工作组组长

吉林省卫生系统拔尖人才 

发表论文89篇,第一及通讯作者SCI收录论文29篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题27项

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益
研究背景

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种异质性很强的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL), 临床预后较差,复发/难治性(R/RPTCL的反应率和预后更是不容乐观。在世界范围内,有几种新药被批准用于治疗R/R PTCL,直到2020年,BV单抗和普拉曲沙才正式在中国获批,因此,2015年获批用于R/R PTCL的西达本胺逐渐成为应用最广泛的PTCL靶向治疗药物

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益
研究方法

中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授课题组进行了一项回顾性分析报道了本中心治疗R/R PTCL患者的预后,并比较了含西达本胺方案对比化疗的疗效以了解含西达本胺方案是否带来PFS获益及如何干预PTCL的治疗结局

该研究回顾性分析了2009年7月至2020年8月在中山大学肿瘤防治中心接受治疗的96R/R PTCL患者的临床数据。纳入既往接受过一线治疗的R/R PTCL患者以及给予化疗(ChT)或西达本胺+ ChT或西达本胺±其他靶向药物(靶向治疗)作为二线治疗,考虑疾病特征和治疗标准的显著不同,除结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病、S´ezary综合征和T细胞早幼粒细胞白血病外,所有PTCL亚型均被纳入。纳入分析患者根据二线治疗方法分为三组:(a)常规化疗(ChT)42(b)西达本胺+ChT37(c)西达本胺±其他靶向治疗(靶向治疗组)17。总体患者的中位年龄57岁、平均二线治疗IPI评分为2分。最常见的二线化疗方案包括铂类药物(27.1%)、甲氨蝶呤(24.0%)或吉西他滨(22.9%)方案;与西达本胺联合的靶向药物有PD-1抗体、来那度胺和沙利度胺;研究的主要终点是PFS,次要终点是OS、ORR和CR率。该研究于2021年9月在线发表于《Leukemia Research》杂志上[1]

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益
研究结果

1.反应率和生存结果

化疗组、西达本胺+化疗组、西达本胺±靶向治疗组的ORR分别为54.8%、64.9%、64.7%(p=0.607),CR分别为16.7%、18.9%、35.3%(p=0.303)。在使用含西达本胺方案治疗的患者中,AITL亚组的ORR高于PTCL-NOS亚组(70.6% vs 61.1%),这可能与AITL中表观遗传调控的重要作用有关。

中位随访13.5个月,三组的中位PFS分别是3.5个月、4.5个月、1.8个月,1年PFS分别是14%、31%、12%,1年OS分别是60%、63%、51%。西达本胺+化疗组患者的PFS较其他两组有显著优势(p = 0.046)。

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2.二线西达本胺联合化疗方案中高危PTCL患者带来PFS获益

在二线IPI 3-5患者中西达本胺+化疗组患者的PFS显著高于化疗组(p=0.018),由于靶向治疗组例数较少,与靶向治疗组无明显差异(p=0.200)。

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3.西达本胺联合化疗为CD30阴性患者带来PFS获益

在CD30阴性的患者中,西达本胺+化疗组患者的PFS显著优于化疗组(p<0.001)。

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4.不良反应发生率无明显差异

三组患者发生常见的3/4级以上的血液学反应(包括贫血、白细胞减少、血小板减少)、3/4级以上的非血液学反应(包括肝功能损害、恶心/呕吐、皮疹),均无显著性差异。

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专家点评

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

马军 教授 

  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长

  • 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

  • CSCO抗白血病联盟主席

  • 中华医学会血液学分会前任副主任委员

  • 中国医师协会血液科医师分会副会长

  • 中国医师协会肿瘤分会副会长

  • CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

马军 教授





表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗,它不同于化疗和传统靶向治疗,而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。

HDACi西达本胺选择性抑制Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和Ⅱb类的10亚型,通过增加染色质组蛋白的乙酰化水平,引发染色质重塑,导致针对多条信号转导通路基因表达的改变,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,可诱导和增强NK细胞和抗原特异性细胞毒性T细胞介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还可通过表观遗传学调控机制诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间质转化(EMT)等,在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面具有潜在作用[2]

既往研究显示,西达本胺在R/R PTCL中表现出显著的单剂活性和良好的耐受性[3]。越来越多的研究显示,西达本胺在血液肿瘤和实体瘤均显示出与化疗、不同靶向治疗和免疫治疗药物的协同效应,发挥克服耐药性的作用[3,4]蔡清清教授团队的回顾性研究,提示西达本胺联合化疗可在化疗的基础上进一步带来获益,对于PTCL治疗有现实意义,但现阶段仍需要进一步扩大样本量的随机对照研究明确生存获益。同时,除联合化疗外,以HDACi为基础不同机制的联合治疗将更多的应用于PTCL的治疗探索,为不同阶段PTCL患者提供更优的治疗选择。

蔡清清教授:西达本胺联合化疗为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤带来生存获益

蔡清清 教授 

  • 中山大学附属肿瘤医院内科副主任 

  • 教授,主任医师,博士生导师 

  • 广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长 

  • 中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委 

  • 中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委 

  • 广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委 

  • 广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委 

  • 北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委 

  • 共发表SCI论著79篇,近5年以(共同)通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著19篇,主持多项国自然面上基金及省级基金

蔡清清 教授





我中心研究结果显示,相比单纯化疗及含西达本胺的靶向治疗,西达本胺联合化疗作为二线治疗方案带来更多PFS获益,尤其是在IPI高分患者和CD30阴性患者中显著获益,为解决PTCL临床难题提供有力选择。同时,我中心在初治PTCL人群中使用含西达本胺方案对比传统CHOP方案的相关数据也提示,西达本胺的引入带来PFS显著获益。如何布局HDACiPTCL治疗中的应用,结合现有治疗手段,进一步提高有效率及延长疾病控制时间,为患者带来更高质量的生存,是我们进一步思考的方向。同时,本研究也存在一定局限首先并未研究ASCT在二线治疗中的作用;其次,PTCL发病率较低这项回顾性研究是单中心数据,因此样本量很小;最后,在非随机和观察性研究中存在对混杂变量的固有易感性如医生和患者的偏好


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参考文献

[1] https://doi.org/10.1016/j.leukres.2021.106705

[2] LuX, NingZ, LiZ,et al. Development of chidamide for peripheral T-cell lymphoma,the first orphan drug approved in China[J]. Intractable Rare Dis Res,2016,5(3):185-191.

[3] Chan TS, Tse E, Kwong YL. Chidamide in the treatment of peripheral T-cell lymphoma. Onco Targets Ther. 2017 Jan 12;10:347-352. doi: 10.2147/OTT.S93528. PMID: 28138258; PMCID: PMC5238768.

[4] Cao L, Zhao S, Yang Q, Shi Z, Liu J, Pan T, Zhou D, Zhang J. Chidamide Combined With Doxorubicin Induced p53-Driven Cell Cycle Arrest and Cell Apoptosis Reverse Multidrug Resistance of Breast Cancer. Front Oncol. 2021 Mar 2;11:614458. doi: 10.3389/fonc.2021.614458. PMID: 33738256; PMCID: PMC7962870.

[5] Y. Zhou, et al., Non-toxic dose chidamide synergistically enhances platinum-

induced DNA damage responses and apoptosis in Non-Small-Cell lung cancer cells,

Biomed. Pharmacother. 68 (4) (2014) 483–491



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导  读

EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-HLH)是继发性HLH中最重要的类型,预后较差,其中慢活EBV感染相关的HLH(CAEBV-HLH)是EBV-HLH常见的类型之一,异基因造血干细胞移植是唯一有望根治的有效手段,一线治疗方案多选用HLH-94及DEP方案化疗,或在此基础上加用芦可替尼。对于难治性CAEBV-HLH,传统化疗虽能够实现早期缓解,但患者常在短期内复发,失去移植机会,因此,急需新的治疗方案。

本期病例来自广州医科大学附属第一医院的分享,一例复发难治性CAEBV-HLH患者,在接受DEP方案一疗程后PR,在后续三个疗程治疗时疾病持续进展,不排除噬血细胞综合征累及中枢,为控制噬血细胞综合征,缓解病情,采用了西达本胺联合PD1抑制剂治疗,患者的临床表现明显改善。

病例速递
患者基本情况
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH

女,33岁,已婚,揭阳人,家庭主妇

因“腹胀1年,发热5月”于2021年1月就诊于广州医科大学附属第一医院。

现病史
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH

患者1年前(2020年1月)无明显诱因出现“腹胀”,无发热、无恶心呕吐、无皮肤黄染,当地医院检查,腹部彩超示脾肿大。病人未在意,未能明确检查和治疗。5个月前(2020年9月)无明显诱因开始出现反复发热、体温最高39度,伴有乏力、活动后气促,腹胀加重,无盗汗、无体重减轻,无血便,病人未去诊治。1个月前(2020年12月)患者上述症状加重,反复发热,体温最高40度,腹胀明显,无咳嗽,无皮肤黄染,无血尿、血便,在当地医院检查提示:LDH:729 U/L;sCD25:53200pg/ml;EB病毒定量:2.36×106/ml;未见明确噬血细胞综合征及相关免疫缺陷基因变异;NK细胞活性:14.52%;PET/CT示肝脾肿大伴弥漫性代谢增高;门腔间隙、肝胃间隙、腹膜后腹主动脉周围及右侧隔上前组多发代谢增高淋巴结,以门腔间隙处淋巴结较大伴代谢更强;视野内骨髓弥漫不均匀代谢增高。外院诊断为噬血细胞综合征(恶性淋巴瘤待排),予“利妥昔单抗”每周1次共4次,患者仍反复发热,为求明确诊治遂来我院治疗。

既往史
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH
否认有结核、肝炎等传染病史,否认有高血压、糖尿病等病史
个人史
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH
当地出生长大,否认有疫水疫区接触史,否认有吸烟嗜酒等不良嗜好。
月经婚育史
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH
13岁开始来月经,月经规律,已婚,夫妻关系良好,育2子,体健。
家族史
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH
否认家族有恶性肿瘤,精神疾病等病人。
体格检查
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH
体温39.2℃、脉搏110次/分、呼吸频率20次/分、血压105/68mmHg。贫血貌,皮肤无淤点瘀斑,全身浅表淋巴结未触及,胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻干湿性啰音,心率110次/分,律整,未闻病理性杂音,腹部稍隆起,腹软,肝肋下3cm可及,脾肋下5cm可及,甲乙线4cm,甲丙线6cm,丁戊线-2cm,质硬,无触痛。
实验室检查
好西例|西达本胺联合PD1治疗复发难治CAEBV相关HLH

血常规:白细胞 1.0×109/L,中性粒细胞数 0.6×109/L,血红蛋白 70g/L,血小板 59×109/L

生化指标:白蛋白 29.8 g/L,乳酸脱氢酶 563 U/L,羟丁酸脱氢酶 389 U/L,甘油三脂 1.82 mmol/L
凝血指标:纤维蛋白原 3.66 g/L,PT:14.1s ,APTT41.5s,D-二聚体1675ng/ml
风湿相关指标:均阴性
噬血检查相关指标:
EBV定位:EBV-DNA 5.57ⅹ104/mL, 
EBV-T DNA 8.38ⅹ103/mL, 
EBV-B DNA 7.96ⅹ103/mL/mL, 
EBV-NK DNA 2.79ⅹ104/mL,
提示EBV定位在T、B、NK细胞上EBV-DNA定量(2021/3/2) 2.99ⅹ103/mL
铁蛋白:5647.09ng/ml
sCD25:53200pg/ml
NK活性:14.52%
HLH相关基因和淋巴瘤相关基因:均阴性
骨髓穿刺
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骨髓细胞学骨髓有核细胞增生明显活跃,其中粒系占24%,红系占61%,粒:红=0.39:1;本片中可见少量异常分类不明细胞;粒系增生偏低,红系增生明显活跃,淋巴细胞17%;环片一周见到巨核细胞116个,25个中见产板巨核细胞1个,血小板稀疏分布;可见噬血细胞;未见寄生虫。
外周血涂片白细胞分不少,分类50个见异型淋巴淋巴细胞:1/50;有较多椭圆形红细胞,可见泪滴红细胞1分类白细胞未见有核红细胞;血小板小簇分布。
骨髓细胞学意见少量异常分类不明细胞性质待查,考虑淋巴瘤相关性噬血细胞综合征,建议做骨髓病理鉴别诊断。
骨髓活检病理右髂后上棘穿刺活检:增生较活跃,粒红系比例正常,增生均以中晚幼阶段为主,巨核不少,以成熟分叶核为主,噬血细胞可见,另见一些小至中等大小淋巴样细胞散在分布,细胞异型性较小,结合免疫组化,组织改变考虑为EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病。
免疫组化:CD2(+),CD20(-),CD3(+),CD5(+),PAX5(-),CD30(-),CD56(-),Ki67(+),TIA-1(+)
特殊染色结果:Ag(+),铁染色(-),PAS(+)
原位杂交结果:EBER (+)
影像学检查
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彩超
脾明显增大(厚径78mm,长径超出声窗范围),浅表淋巴结、腹腔淋巴结无肿大

PET/CT
肝脾肿大伴弥漫性代谢增高(SUV值4.6);门腔间隙、肝胃间隙、腹膜后腹主动脉周围及右侧隔上前组多发代谢增高淋巴结,以门腔间隙处淋巴结较大伴代谢更强(SUV值4.8);视野内骨髓弥漫不均匀代谢增高(SUV值3.5)
首次诊断和治疗
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噬血细胞综合征,CAEBV


诊断依据

根据“HLH-2004诊断标准”,该患者有发热(体温>38.5°C,持续>7d)、脾大、血细胞减少(累及外周血三系)、骨髓中发现噬血细胞、铁蛋白升高、sCD25升高、NK细胞活性降低等,符合HLH的诊断的八条中七条。HLH病因考虑患者HLH相关基因均阴性可以除外原发HLH;风湿相关指标均阴性可与除外风湿性疾病;骨髓病理提示EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病,病人EBV阳性,定位在T、B、NK细胞上,病史长,超过3个月,故为CAEBV-HLH。


治疗

计划控制噬血细胞综合征,因此治疗HLH时同时做造血干细胞移植前准备,尽快行异基因造血干细胞移植

2021-3-1行DEP方案治疗(依托泊苷 0.1g d1+多美素40mgd1+甲强龙120mgd1-3 40mgd4-7 16mgd8-10 6mgd11-14),治疗后患者无发热,脾脏缩小,2021-3-16 EBV-DNA定量<5.0E+02 copies/mL2021-3-19复查血常规:白细胞 3.85×109/L,血红蛋白121g/L,血小板 100 ×109/L

疗效判断:PR

2021-3-17/04-02/4-22第二、三、四疗程继续给与DEP方案化疗,患者由于配型相合供者不同意捐献造血干细胞,且由于经济原因,也拒绝做造血干细胞移植。(2021-4-30)出现反复高热,三系减少,铁蛋白升高,EBV-DNA定量升高,考虑HLH疾病进展。

05-09出现精神异常,诉四肢乏力,出现乱语,对答不切题,查体不合作,不配合诊疗,神经内科会诊,不排除器质性精神障碍,予喹硫平、氯丙嗪控制精神症状

第二阶段诊断和治疗
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诊断
CAEBV合并HLH复发难治,不排除噬血细胞综合征累及中枢神经系统

治疗

PD1抑制剂100mg q2w+西达本胺20mg biw


治疗反应

1、体温变化,加用西达本胺后病人体温恢复正常,故又加用PD1进行治疗。

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生化指标变化

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EBV变化

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讨论并文献复习

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目前对于CAEBV相关HLH没有标准的治疗方案,最常用DEP方案能够早期缓解临床症状和改善噬血相关指标,但如果不及早进行异基因造血干细胞移植,患者常短期内复发。化疗可清除引起症状的免疫细胞,但同时也削弱机体消除潜伏EBV感染的能力。异基因造血干细胞移植是唯一有希望治愈复发难治CAEBV-HLH的方法。病人EBV定位在T、B、NK细胞上,因此在当地医院用利妥昔单抗治疗效果不好。华西医院刘霆教授等人[i]回顾分析7例接受纳武单抗治疗的复发难治EBV-HLH患者,中位随访16月,全部患者可耐受,5例患者实现完全缓解,4例患者EBV-DNA完全消除。另一方面,HDAC抑制剂药物能够诱导和激活细胞免疫功能,上调肿瘤细胞的肿瘤抗原/共刺激分子/受体水平,从而避免PD-1抑制剂耐药的发生,强化免疫治疗效果。有研究曾报道用PD-1抑制剂、HDAC抑制剂和DNMT抑制剂治疗TP53突变合并17p-的DLBCL患者,实现影像学应答[ii]。抗PD1单抗联合西达本胺作为二线治疗,安全有效,能明显改善患者的临床表现,值得进一步探索。
病例讨论

CAEBV-HLH预后差,抗病毒治疗无效,早期明确诊断和治疗方案有助于改善患者预后。DEP方案虽然有效,但缓解时间短,PD1抑制剂联合西达本胺作为二线治疗,安全有效,能明显改善患者的临床表现。PD1抑制剂单药治疗在复发难治EVB-HLH患者中得到良好效果,而西达本胺的加入进一步提升了其效果,并减少了耐药的发生。本例患者极为难治,在接受DEP方案治疗过程中虽有一度缓解,但是很快病情恶化,甚至累及中枢神经系统。本单位进行了尝试PD1抑制剂联合西达本胺方案治疗CAEBV-HLH,为本例患者带来了非常迅速的缓解,体温迅速下降,EBV-DNA和铁蛋白明显下降,明显改变了患者的临床表现,这表明PD1抑制剂联合西达本胺是治疗EBV相关HLH患者的有效选择,未来将会针对此方案进行更多研究,为复发难治患者提供更多治疗选择。

作者:郑润辉

通讯作者:王春燕

(Email:wcy163@163.com)

专家点评

王春燕教授:我们治疗组收治这例CAEBV-HLH,非常典型,噬血细胞综合征诊断明确,病因诊断也比较容易,难点在治疗,由于患者没有合适造血干细胞移植供者和经济原因,病人病情出现进展时迫使我们要采取非移植的有效办法,得到刘霆教授他们团队工作的启发,我们采用西达本胺联合PD1进行治疗,出现意想不到的疗效,虽然病人目前EBV定量还没有转阴,但其他噬血相关指标和脾脏大小等已经明显好转,病人一般状态也不错,没有再出现中枢神经系统症状,目前仍在维持治疗中。因此,西达本胺联合PD1治疗CAEBV相关HLH是一种有益的治疗方案,需要进一步在临床验证。

导师简介

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作者简介

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出诊时间

谭   获教授:

周一下午:血液内科门诊

地点:广州医科大学附属第一医院海印院区血液科内科门诊

王春燕教授:

周一下午:血液内科门诊

地点:广州医科大学附属第一医院(沿江路院区)

周五上午:淋巴相关肺疾病门诊

地点:广州医科大学附属第一医院(沿江路院区综合楼国家医学呼吸中心)

郑润辉医生:

周四上午:血液内科门诊

地点:广州医科大学附属第一医院海印门诊

周三上午:互联网上门诊

参考文献

[1]Pengpeng Liu, et al. Blood 2020; 135 (11): 826–833.

[2]Zheng R, et al. Case Rep Hematol. 2020 Aug 26; 2020:8879448.

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薛宏伟教授:老年 R/R DLBCL患者的新选择——西达本胺联合PEL方案的回顾研究

薛宏伟 教授
青岛大学附属医院

•青岛大学附属医院淋巴瘤科主任 

•山东省抗癌协会淋巴瘤分会主任委员 

•中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员 

•中华医学会肿瘤分会肿瘤转化学组委员 

•中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员 

•中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员 

•中国老年学会淋巴肿瘤委员会常务委员    

•中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员 

•中国医疗保健国际交流促会肿瘤分会委员

研究背景

近年来,DLBCL发病率不断增加,尤其是老年人群。对于部分复发难治的老年患者来说,由于其身体条件不适合移植,通常预后不佳,尤其是难治患者,目前最佳治疗尚未达成共识。随着新型药物的出现,复发/难治DLBCL的治疗正在迅速发展,越来越多的探索不断延长了该患者群体的生存。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是其中一种重要的药物,近年来西达本胺在B细胞淋巴瘤领域有多项研究成果,与R-CHOP方案、DICE方案、R-GemOx方案联用治疗DLBCL患者均取得了良好的疗效。

为探究西达本胺联合PEL方案(泼尼松、依托泊苷和来那度胺)在R/R DLBCL不适合ASCT患者群体中的有效性和安全性,薛教授团队回顾总结了其中心R/R DLBCL 老年或体弱患者数据,分享了其团队的经验。

研究方法

该研究回顾纳入2018年6月至2020年6月期间在青岛大学附属医院接受了至少2个周期的CPEL+/-R治疗的R/R DLBCL患者 34例,所有患者均因年龄身体状况、合并症或 不愿意接受ASCT而不适合强化化疗和自体干细胞移植(ASCT)。中位随访20.9±6.2个月,总结所有患者的临床特征,以及其对西达本胺联合PEL(泼尼松、依托泊苷、来那度胺) 新方案的应答。

研究结果

2018年6月至2020年6月,共有34例R/R DLBCL患者在青岛大学附属医院接受了至少2个周期的CPEL+/-R治疗。中位随访20.9±6.2m后,中期ORR为76.5%(44.1%PR,32.4%CR),最终ORR为50%(20.6%PR, 29.4%CR),中位无进展生存期(PFS)为13.4±3.6个月(95%CI 6.2~20.6),中位总生存期(OS)为19.3±3.9个月(95%CI 11.7~27.0)。1年预期PFS率为50%,1年预期OS率为68.5%。最常见的3/4级不良事件为血液学毒性:11例(32.4%)患者发生中性粒细胞减少,4例(11.8%)患者发生贫血,2例(5.9%)患者发生血小板减少。8例患者发生了3/4级非血液学不良事件,其中1例患者发生了4级肺栓塞,其他3/4级不良事件为疲乏、 感染、血栓形成、厌食和低钠血症。 

薛宏伟教授:老年 R/R DLBCL患者的新选择——西达本胺联合PEL方案的回顾研究

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结果解读

对于不适合强化化疗的老年R/R DLBCL患者,西达本胺-PEL方案是一种有效且可耐受的方案,是这部分患者群体的一个合适的选择。HDACi药物一方面可以激活机体免疫能力,在肿瘤微环境中发挥作用,另一方面也可联合协同多种药物,克服肿瘤转移和耐药,在DLBCL及更多血液肿瘤的治疗中有着极大的前景。期待未来,口服的亚型选择性HDACi西达本胺会有更多的探索,不断突破R/R DLBCL患者的疗效及预后瓶颈。

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导  读

一些生物学特征被认为是DLBCL的重要预后指标。双表达DLBCL(DEL)对于标准R-CHOP治疗预后较差,双打击/三打击淋巴瘤预后更差;某些GCB型DLBCL合并表观遗传突变,如CREBBP/EP300和KMT2D突变的往往预后较差;这些特征为寻找潜在可联合的靶向治疗策略提供了线索。

本期病例来自广东省人民医院淋巴瘤科李文瑜教授的分享:一例三打击合并双表达DLBCL患者,自体移植一年后复发,二代基因测序示CREBBP、EZH2等基因错义突变,患者接受西达本胺联合R-DICE方案治疗后2周期获得CR,6周期CR-DICE后西达本胺维持治疗2年,缓解至今PFS达51个月。

病例速递
患者基本情况
好西例|西达本胺有效治疗一例三打击合并双表达同时伴表观遗传异常的移植后复发DLBCL

曾某,男性,23岁

因“发现双侧颈部肿物1年余”于2015年6月首次就诊广东省人民医院口腔科查体:双侧颈部II区、左侧腮腺区、锁骨上区及腋窝多发肿大淋巴结(最大约4X5cm)

病理检查
好西例|西达本胺有效治疗一例三打击合并双表达同时伴表观遗传异常的移植后复发DLBCL
2015-6-29  局麻下行颈部淋巴结活检术,术后病理:DLBCL GCB亚型 (三打击、双表达)

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免疫组化

CD20(+++),CD3(-),PAX-5(+++),CD5(-),CD23(+++),CD10(+++),CD21(-),CD30(-),ALK(5A4)(-),Bcl-6(+++),MUM1(-),Ki67(20%+),Bcl-2(+++),TDT(-),Cyclin D1(-),GECT1(+),FOXP1(+++),C-myc(50%+),C-MET(-)。EBV原位杂交:EBERs(-)。

FISH

C-myc基因有断裂36%,Bcl-2/IGH基因有融合44%,Bcl-6基因有断裂28%。

实验室检查
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血常规

WBC8.7×109/LHGB150g/LPLT 171×109/LLDH 256U/L骨髓穿刺及活检:未见淋巴瘤骨髓侵犯

首次诊断和治疗

DLBCL GCB亚型,IIIA期,三打击,IPI评分2分(LDH、分期)

一线治疗达CR,行自体造血干细胞移植

2015-7-13~2015-10-30:6周期R-DA-EPOCH+沙利度胺150mg qd增强CT评价疗效:2周期 PR、4周期 PR、PET/CT评价疗效:6周期 CR

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不良反应

化疗1周期后出现粒缺,白细胞 0.43X109/L,伴低热37.8℃,予抗感染、升白细胞治疗后恢复正常

6周期化疗后,于2015年12月行自体造血干细胞移植

移植1年后复发

2017年1月中旬,患者发现左侧腹股沟(1x2cm)、右侧腋窝淋巴结肿大(2x3cm)

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复查病理,加做二代基因测序

2017-3-3 行右侧腋窝淋巴结活检术,术后病理诊断:1.DLBCL GCB亚型(三打击、双表达)2.FL 3B

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免疫组化

CD20(+++),CD3(-),CD5(-),CD21(呈结节样区域可见FDC网架存在,但形态不规则及不完整),CD10(+++),Bcl-6(+++),MUM1(-),Ki67(20%+),Bcl-2(90%+),C-myc(50%弱+),C-MET(-),PD-1(MRQ-22)(10-20%+),PD-L1(SP142)(巨噬细胞+)。

FISH

C-myc基因有断裂32%,Bcl-2/IGH基因有融合76%,Bcl-6基因有断裂44%。

二代基因测序

CREBBP、EZH2等基因错义突变

临床诊断
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DLBCL,GCB型,三打击(双表达),伴CREBBP、EZH2等基因错义突变,IPI评分1分

治疗转归
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2017-3-18 C+R-DICE(70%)×6周期【西达本胺15mgbiw;利妥昔单抗375mg/m2D0,地塞米松10mg,d1-4;异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷减为标准剂量的70%】。

不良反应

第一程化疗后有4度白细胞减少和1度血小板减少。

增强CT评价疗效

2周期CR,4周期CR,6周期CR。

化疗后维持治疗

西达本胺 20mg biw,口服2年

生存

PFS达51个月

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机制探索

1、39% DLBCL存在CREBBP/EP300组蛋白乙酰化调控因子的突变1

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2、瑞金医院赵维莅教授团队发现2CREBBP/EP300突变通过抑制H3K27乙酰化并激活Notch信号通路、通过FBXW7-Notch-CCL2/CSF1轴改变促进巨噬细胞活化和极化等途径,最终改变DLBCL肿瘤微环境、导致疾病进展。赵维莅教授团队报道3在小鼠DE-DLBCL 异位PDX模型上,西达本胺和阿霉素协同调控了参与B细胞增殖与分化的相关基因,以及多条BCL2和MYC调控的信号通路,共同抑制淋巴瘤生长。

好西例|西达本胺有效治疗一例三打击合并双表达同时伴表观遗传异常的移植后复发DLBCL

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3、瑞金医院赵维莅教授团队进一步的临床研究发现4,R-CHOP联合西达本胺治疗老年初治中高危DLBCL患者中,DE-DLBCL患者(n=12)CR率100%,2年PFS和OS分别为83%和92%。R-CHOP联合西达本胺与历史对照相比,DEL患者生活获益提升明显。历史数据显示CREBBP/EP300突变患者,经R-CHOP治疗生存获益较差;但本研究CR-CHOP治疗相比无该突变患者,无显著性差异,提示西达本胺可能改善了CREBBP/EP300突变的不良预后影响

讨 论

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双打击或三打击淋巴瘤(HGBL-DH/TH)约占新发DLBCL患者的10%,与不伴有DH/TH的DLBCL相比,其侵袭性更强、预后更差,患者对标准起始治疗方案反应差(R-CHOP)和生存期缩短。

该HGBL-TH患者,经一线治疗达CR后行造血干细胞移植,患者获得1年无病生存后复发,二代测序明确患者存在CREBBP、EZH2等基因错义突变。三打击、双表达、移植后复发、CREBBP等基因突变, 多种高危因素合并给患者的治疗结局带来不可控性。得益于HDACi西达本胺,C+R-DICE方案序贯C维持治疗使患者获得4年余的无病生存,生活质量大大提高,目前仍在随访中。

DLBCL分子生物学特征具有高度异质性,而检测手段的进步筛选出更多的治疗靶点;表观遗传药物西达本胺联合治疗的优越性逐渐受到重视,推动了“个体化治疗”的发展。有文献报道,具有组蛋白乙酰转移酶CREBBP/EP300突变的GCB DLBCL患者预后往往较差5,且CREBBP突变是DLBCL的独立预后因素6赵维莅教授团队发现4西达本胺联合R-CHOP方案可改善双表达淋巴瘤患者的2年PFS和OS,减轻CREBBP/EP300突变对预后的负面影响。期待未来有更多的基础研究及临床试验,为广大DLBCL患者提供更优的个体化治疗方案。

参考文献

1.Pasqualucci, Laura, et al. Nature 471.7337 (2011): 189-195.

2.Zhao wl et.al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jan 11;6(1):10.

3. Ying Fang, Feng Liu and Wei-li Zhao. Blood 2018 132:4104;.60th ASH.

4. Zhao WL et al. Clin Epigenetics. 2020 Oct 23;12(1):160.

5. Shaffer AL et.al. N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407.

6. Tzankov A et.al. J Hematol Oncol. 2017;10(1):70.

渤健正式启动新一轮裁员计划

近日,渤健启动了新一轮裁员计划,已于8月17日开始通知被裁员的员工。渤健发言人透露,大多数通知将在9 月底前发出,具体时间取决于工作岗位和地区。 

渤健正式启动新一轮裁员计划

图片来源:FIERCE Pharma
此次裁员是渤健7月底宣布的 1000 人裁员计划的其中一部分,目的是节省 7 亿美元的年度成本。
就在今年发布第二季度财报时,渤健也发布了一项名为Fit for Growth的削减计划,该计划的目标是在2025年前节省10亿美元运营费用,其中3亿美元将被重新投入产品开发和商业化。也就是说,到2025年,公司将节省约7亿美元的净运营费用,该计划就包括裁员1000人。据了解,2022年底,渤健在全球拥有8725名员工,而此次计划裁员1000人,意味着有11%的员工将被裁掉。
此外,渤健发言人还表示,此次渤健裁员是全球性的,将在整个公司范围内进行。
去年春季,因公司利润下滑,渤健便已开始了一轮裁员,2022年裁员近 900 人。
当前,渤健正在斥资 73 亿美元收购罕见病疗法公司Reata Pharmaceuticals。通过这次收购,渤健治疗罕见神经系统疾病Friedreich共济失调的药物 Skyclarys获得了FDA 批准。
然而,渤健目前面临多重困境,包括阿尔茨海默氏症药物Aduhelm研发过程屡屡受挫,以及其多发性硬化症业务的持续衰退。
考虑到这些困境,渤健正在寻找外部机会,向罕见病、免疫学和精神病学领域多元化发展。对此,渤健首席执行官Chris Viehbacher表示,渤健需要全新的运营管理,其中包括节约成本。
但渤健的这些扩张策略并没有取得成效。此前,FDA否决了其与Sage Therapeutics在重度抑郁障碍领域的合作项目 Zurzuvae,导致双方在产后抑郁症领域的市场开发之路受阻,FDA的拒批给渤健与Sage Therapeutics的合作带来了沉重一击。

来源:药智头条
责编:Adam

今年已有25家药企IPO终止,销售费用成问询重点

反腐风暴席卷整个医药圈,医药企业IPO也受到波及。


自2022年10月,成都倍特药业股份有限公司(简称“倍特药业”)因在IPO过程中,存在部分业务推广费原始凭证异常,部分销售推广活动未真实开展,业务推广费相关内部控制不健全等诸多问题,倍特药业及保荐机构被证监会采取出具警示函监管措施之后,一场严查医药企业(包括医药或器械相关企业,下同)“销售费用”的监管风暴,率先在A股发行市场落地。


从去年下半年开始,医药企业IPO频频折戟,今年医药企业IPO终止情况更为突出。根据澎湃新闻统计,今年以来,截至8月15日,沪深北交易所共有25家医药或器械相关企业(以下统称医药企业)终止IPO,数量已经超过去年全年21家。此外,在医药反腐风暴开启后,7月至今有5家医药企业终止IPO。


澎湃新闻梳理发现,25家撤否(撤回申请和被否)医药企业中,除了6家尚未问询回复、3家企业尚未(核心产品)产生销售收入外,余下16家医药企业在问询中均涉及销售费用或推广费相关问题。也就是说,销售费用尤其是市场推广费,几乎是问询中监管高压审查且持续追问的重点。


而且,25家撤否医药企业中,除了3家企业(核心产品)未产生销售费用外,5家企业最近一个完整会计年度的销售费用率超过40%,其中有4家超过50%。而今年已上市的14家医药企业,除2家尚未发生销售费用外,12家企业中,仅有2家企业销售费用率在40%以上,未有企业销售费用率突破50%。


一家待审的医药IPO企业人士向澎湃新闻感叹道,医药反腐风暴当下,公司犹如“惊弓之鸟”,担心公司销售费用被外界“误读”。


25家医药企业终止IPO


7月21日,国家卫健委会同公安部、市场监管总局等10部门联合召开视频会议,部署开展为期一年的全国医药领域腐败问题集中整治工作。一场医药反腐风暴逐渐席卷医药行业。


而A股的发行市场,被视为监管政策的风向标,有知情人士曾向澎湃新闻透露,从2022年下半年开始,医药相关企业IPO,开始严查销售费用。


澎湃新闻注意到,2022年下半年开始,医药IPO撤否数量开始走高。澎湃新闻根据Wind数据统计,2022年,沪深北交易所共有21家医药企业撤否,其中13家,也就是6成以上的企业IPO终止发生在下半年。


今年以来,截至8月15日,沪深北交易所共有25家医药企业终止IPO,数量上已经超过去年全年。


其中,主板3家医药企业终止IPO,科创板6家,创业板12家(含1家被否)、北交所4家(含1家被否)。值得注意的是,7月医药反腐风暴开启后,有5家医药企业IPO终止。


今年已有25家药企IPO终止,销售费用成问询重点

今年以来撤否医药企业情况,制图:戚夜云,数据来源:三大交易所、Wind


澎湃新闻通过沪深北交易所梳理发现,除了3家企业(核心产品)未产生销售费用外,22家终止IPO的医药企业中,9家企业最近一期完整会计年度(2021年或2022年)的销售费用率超过20%,4家企业销售费用率超过50%。


Wind数据显示,2022年,共有53家医药企业上市。截至8月16日,今年已上市的医药企业仅有14家。澎湃新闻统计发现,除2家尚未发生销售费用外,12家企业有4家企业在2022年的销售费用率在20%以上,其中星昊医药、百利天恒-U两家企业超过40%,分别为48.05%、46.11%。此外,未有今年上市的医药企业在2022年的销售费用率为50%以上。


今年已有25家药企IPO终止,销售费用成问询重点

今年已上市的医药企业有14家。制图:戚夜云,数据来源:三大交易所、Wind

目前,医药反腐风暴之下,尚有89家医药企业在IPO进程中。其中,71家企业在审(包括4家中止审查企业),10家企业已过会,8家企业提交注册。


今年已有25家药企IPO终止,销售费用成问询重点

已过会或已提交注册的18家企业。 制图:戚夜云,数据来源:三大交易所、Wind


已过会或已提交注册的18家企业,能否成功发行依旧布满疑云。澎湃新闻注意到,这18家企业,尤其是创业板的医药企业排队时间普遍较长。


截至8月17日,创业板共有15家企业已过会或已提交注册,其中一半以上,也就是8家企业在去年过会,其中有两家企业排队10个月仍然未能提交注册。已提交注册的6家企业中,1家企业等候时间超过17个月仍然未获得批文,4家企业等候近8月也未获得批文。


科创板仅有两家未产生销售费用的企业只差“临门一脚”。哈尔滨思哲睿智能医疗设备股份有限公司、广州必贝特医药股份有限公司均在6月提交注册,目前已排队超过1个月的时间。


此外值得注意的是,7月以来,除沪市主板上海小方制药股份有限公司过会外,其他板块至今未有企业过会。


最高23个细分问题追问销售推广费


销售费用尤其是市场推广费,几乎是监管必会问询的问题。


澎湃新闻梳理发现,25家撤否医药企业中,除了6家尚未问询回复、3家企业尚未(核心产品)产生销售收入外,余下16家医药企业在问询中均涉及销售费用或推广费相关问题。


当前风口之下,最值得关注的是在8月7日撤回IPO申请材料的上海荣盛生物药业股份有限公司(简称“荣盛生物”)。与其他24家终止IPO企业不同的是,荣盛生物已于2022年12月26日过会,是唯一一家过会后撤回IPO申请材料的企业。


荣盛生物是一家从事疫苗及体外诊断试剂的研发、生产及销售的高新技术企业,产品主要用于传染病的预防及诊断。2021年度,荣盛生物销售费用为8456.58万元,占营收的比例为32.28%,销售费用中87.05%为疫苗推广服务费。


在科创板上市委的审议会议上,上市委现场问询了两大问题,均围绕着销售费用展开,一是要求荣盛生物说明确认服务商推广活动频次真实性的具体方法,二是说明各年度推广频次前五大省份对应的销售情况,推广活动和销售业绩是否匹配。


同样在风口浪尖上终止IPO的企业——福建省闽东力捷迅药业股份有限公司(简称“力捷迅”)在7月31日撤回IPO申请。而在几周前,力捷迅刚刚完成第二轮审核问询的回复,并于撤回前一周,更新2022年年度财务数据。


澎湃新闻注意到,力捷迅的销售费用率较高,为今年以来撤否医药企业的前三。招股书数据显示,2020年至2022年,力捷迅的销售费用分别为1.74亿元、1.99亿元及2.14亿元,占营业收入的比例分别为47.60%、46.11%及44.93%。而且力捷迅销售费用90%以上,为推广服务费。


力捷迅的两轮问询中,监管部门均针对性问询推广服务费诸多细节,前后涉及23个细分问题,是今年以来撤否医药企业中,监管问询最为细致的一家企业,详尽程度包括说明报告期会议服务、调研服务、信息采集、拜访推介费归集的具体内容,包括组织方、活动主题及内容、人均费用情况,分析是否具有合理性等等,并要求中介机构说明对推广服务费的核查计划制定情况及样本选取标准、选取方法及选取过程等等。


主动撤回IPO申请材料的北京华昊中天生物医药股份有限公司(简称“华昊中天”)是25家撤否企业中销售费用率最高的,2021年度公司销售费用率为81.73%,不过,华昊中天表示该年度销售费用率高的原因是,公司产品优替德隆注射液于2021年3月才开始上市销售并实现收入,而该期间内销售费用系2021年度完整期间内费用。


不过,监管部门在问询中要求华昊中天说明销售人员平均薪酬低于同行业可比公司平均水平、2021年优替德隆上市当年薪酬下降的原因及合理性;市场推广费的具体明细、对应推广活动和具体支付对象,是否包括向第三 方支付的推广费,是否存在向客户或其关键经办人员直接或变相商业贿赂情况。


北交所四个医药IPO终止案例,均发生在今年一季度。其中,贵州威门药业股份有限公司(简称“威门药业”),是今年以来撤否医药企业中,销售费用率第二高的企业。2019年至2021年及2022年前6个月,公司销售费用率达52.97%、57.34%、56.13%、60.84%。以2021年度为标准,该销售费用率高于同行业已上市公司新天药业、贵州三力、维康药业、西点药业、步长制药等。威门药业称,同行业可比公司以专业化学术推广模式为主的销售费用率较高,约32%-65%之间,是行业销售模式的特点。


监管部门认为,威门药业市场及学术推广的具体模式披露不充分,在问询中要求其补充多个细节,同时还要求威门药业说明市场学术推广费用计量模式变更的合理性。


不过,业内人士认为,虽然上述医药企业的撤否动作或涉及销售费用问题,但撤回的原因,又不全是因为销售费用。


“像荣盛生物曾卷入公职人员受贿案,巨额销售费用撑起的业绩,也被质疑真实性以及可持续性。而威门药业曾经是被调查的九鼎系投资的企业之一,实控人之一杨槐多年前也曾卷入受贿案件。罗志在担任贵州省食品药品监督管理局药品注册处处长期间,曾收受部分企业以拜年或拜节名义给予的好处费,其中就包括威门药业。”业内人士认为,医药反腐风暴只是药企IPO撤否的“最后一根稻草”。


而另一位接近撤否企业的人士向澎湃新闻透露,已有企业打算更换团队重启IPO计划。


两大交易所同时点名销售推广费


业内人士透露,销售推广费可能暗藏商业贿赂,一直是监管部门从严审核问询的重点。近期,随着医药反复风暴的白热化,上交所、北交所“不约而同”地针对医药IPO销售推广,向中介机构提出四大核查要点。


据澎湃新闻记者了解,在最新的《上交所发行上市审核动态》中,上交所围绕“医疗企业开展销售推广活动”向中介机构提出四大关注要点,要求中介机构对不同模式下销售推广活动开展的合法合规性、费用支出真实性、内控有效性、关联关系以及交易公允性等进行核查。 


北交所在最新一期《发行上市审核动态》中表示,近期审核中存在部分企业因公司推广费核查不充分撤回申报。其中T公司报告期内各期市场推广费占营业收入的比率分别为54.25%、59.57%、62.09%及67.04%;W 公司报告期内各期市场推广费占营业收入的比率分别为53.90%、53.49%及52.58%。


北交所同样提出四大关注要点,包括内部控制制度是否健全有效、异常推广商相关业务发生是否真实合理、是否通过资金流水核查有效排除异常资金往来情形、是否充分获取相关外部证据等。如T公司前五大推广商变动较大,部分推广商成立时间较短,部分推广商 70% 以上收入来自T公司,部分推广商存在业务分包的情况。保荐机构未能识别异常推广商并对其资金流水进行核查。W公司的实际控制人与关键推广商存在个人资金往来情况,保荐机构未说明相关资金往来的合理性。


来源:澎湃新闻
者:戚夜云
责编:Adam