PTCL是一组少见、异质性大、侵袭性强的成熟T和NK细胞肿瘤，预后不佳。2016年修订的WHO淋巴肿瘤分类中描述了PTCL的27种亚型。PTCL在西方国家占非霍奇金淋巴瘤的10%～15%，在我国约占25%～30%。此外，PTCL在中西方的亚型分布也不同。在中国，PTCL最常见的亚型是结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），鼻型，其次是PTCL-非特指（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）。

未强化的常规化疗治疗R/R PTCL的失败率和复发率较高。各种新型靶向药已被深入研发，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。西达本胺是一种新型的本甲酰胺类HDAC抑制剂，可阻断I类HDAC的催化口袋，并选择性抑制HDAC1、2、3和10的活性。西达本胺治疗R/R PTCL的II期研究ORR为28%，真实世界研究ORR为39%。本研究是一项单臂、开放标签、回顾性、上市后观察研究，旨在评估含西达本胺的治疗方案对R/R PTCL的安全性、有效性和生存获益。

自2015年2月至2017年12月，本研究纳入了全国186个研究中心的R/R PTCL患者。主要纳入标准如下：复发/难治的经组织病理学诊断的PTCL亚型，接受含西达本胺治疗的持续时间超过6周。单药治疗为西达本胺30 mg每周两次口服。联合治疗中的用法为西达本胺20-30mg每周两次的持续用药或由临床医生调整。

Lugano标准用于评估疗效。ORR定义为达到CR和PR的患者比例。OS定义为自西达本胺开始服用至死亡或最后随访（2018年6月）的时间。CTCAEv4.03用于AEs的分级。

本研究共纳入548例R/R PTCL患者，中位年龄为57岁（范围18-89岁），男女比为1.6:1。超过一半的患者接受了含西达本胺的联合治疗，主要与细胞毒药物联用。

整个队列的ORR和CR率分别为66.2%和23.4%。各病理亚型中，AITL的ORR最高（75.1%），其次是ALCL（70.7%）、PTCL-NOS（61.4%）和NKTCL（53.0%）。各亚型的CR率自20%到30%不等，但无统计学差异。

西达本胺联合治疗的ORR高于单药治疗（73.2% vs 58.6%，P<0.001），但两组的CR率相似（25.4% vs 21.1%）。在单药治疗的261例患者中，55例（21.1%）获CR，98例（37.5%）获PR，80例（30.7%）获SD。在联合治疗的287例患者中，73例（25.4%）获CR，137例（47.8%）获PR，49例（17.0%）获SD。不同联合方案的CR率或ORR无统计学差异。

西达本胺单药治疗最常见的AEs为中性粒细胞减少（46.7%），联合治疗最常见的AEs为疲乏（89.2%）。最常见的3-4级AEs是中性粒细胞减少。联合治疗的AEs发生率和严重程度明显高于单药治疗。随访期间未见非预期AEs。

随访期间共有260例患者死亡。整个队列的中位OS为15.1个月（范围12.9～17.4个月），预期1年和2年OS率分别为57.9%和35.8%。不同亚型中，AITL组的预期1年和2年OS率分别为64.2%和45.4%；ALCL组分别为50.7%和27.7%；NKTCL组分别为41.8%和14.5%；PTCL-NOS组分别为54.2%和32.0%；其他亚型组分别为65.4%和41.4%（P<0.001）。生存获益取决于治疗反应，达CR、PR、SD和PD的患者的预期1年和2年OS率分别为90.4%和69.4%、58.1%和36.1%、39.7%和8.7%、12.2%和6.5%（P<0.001）。

中位随访时间为4.9个月。单药治疗的所有患者预期1年和2年OS率分别为58.0%和36.5%，其中，AITL组分别为58.8%和42.5%；ALCL组分别为46.0%和23.0%；NKTCL组分别为48.5%和27.0%；PTCL-NOS组分别为56.4%和31.8%；其他亚型组分别为67.2%和56.0%（P=0.352）。达CR、PR、SD和PD的患者预期1年和2年OS率分别为95.3%和77.5%、53.8%和34.9%、47.7%和10.1%、10.3%和0（P<0.001）。

联合治疗的所有患者的预期1年和2年OS率分别为57.3%和35.2%，其中，AITL组分别为68.3%和47.8%；ALCL组分别为43.2%和28.8%；NKTCL组分别为32.2%和7.4%；PTCL NOS组分别为51.8%和32.0%；其他亚型组分别为64.5%和45.2%（P=0.001）。达CR、PR、SD和PD的患者预期1年和2年OS率分别为86.7%和63.4%、60.2%和37.1%、27.5%和0、13.9%和4.6%（P<0.001）。

前期研究表明HDAC抑制剂对R/R PTCL具有显著的治疗潜力。在一项纳入131例患者的II期研究中，罗米地辛的中位起效时间为1.8个月，ORR为25%，CR率为15%。在真实世界研究中，罗米地辛的ORR为33%，CR率为12.5%，中位反应持续时间（DOR）为13.4个月。一项II期研究表明，贝利司他的ORR为25.8%，CR率为10.8%。本研究中，接受含西达本胺治疗的所有患者的ORR为66.2%。值得注意的是，各病理亚型中AITL的疗效最好，ORR为75.1%，CR率为29.9%。AITL具有肿瘤T细胞中表观遗传修饰因子高频突变的特点，从而解释了西达本胺对其的显著疗效。此外，西达本胺的治疗效果似乎优于普拉曲沙（治疗R/R PTCL的ORR为29%，CR率为11%），但劣于维布妥昔单抗（治疗ALCL的ORR为86%，CR率为57%）。因此，HDAC抑制剂对于特定病理亚型的治疗优势需要进一步的研究。

接受挽救化疗的R/R PTCL患者的预期生存很差。一项回顾性研究表明，首次复发的PTCL患者化疗后的中位OS为6.5个月。相比之下，HDAC抑制剂的优势更明显。罗米地辛的中位DOR为28个月，中位PFS为29个月，其中达CR≥12个月的患者生存获益更大。本研究中，接受含西达本胺治疗的所有患者的中位OS为15.1个月，获得CR患者的2年OS率为69.4%，西达本胺明显改善了R/R PTCL患者的长期生存。

西达本胺的耐受性良好，大多数AEs为1-2级血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在接受联合治疗的患者中，AEs略有增多，但均可控。本研究进一步证实了西达本胺单药治疗或联合其他化疗的安全性。

西达本胺治疗R/R PTCL患者的有效性良好，安全性可控。西达本胺联合化疗能够为R/R PTCL患者带来生存益处。 

               

肖希斌 教授

浙江大学医学院附属第二医院血液科 副主任医师 博士 

中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员 

中国卫生产业企业管理协会模拟分会理事 

中国肿瘤联盟浙江分会血液肿瘤专业委员 

中国“标准化病人”实践教学指导委员会专家委员 

国家医学考试中心试题开发专家委员会委员 

曾到美国City of Hope 医学中心做访问学者，主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，已在SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部

获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项

本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期），一线接受放疗后出现短期内复发，改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到Cru，但仍反复出现皮肤浸润。因此，该患者符合复发难治性NKTCL，预后极差。给予信迪利单抗联合西达本胺治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合。疗效评估为未确认的完全缓解(CRu)。治疗期间，患者耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。

患者2013年7月份无明显诱因出现鼻塞，伴流清鼻涕，伴声音改变。至当地医院就诊，诊断为“鼻炎”，予“药物抗炎”后症状好转，至2013年12月份鼻塞症状再发，遂至临安市昌化县人民医院五官科就诊，行鼻内镜取活检，病理诊断示：（鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CD56(+),EBV(+),CD3(+),CD7(+),CD20(-),CD79a(-),TIA-1(+),CD5丢失，Gran-B（+），ki-67（80%） 。遂至放疗科就诊，考虑为“T1期”，行鼻腔放疗，共54Gy，放疗后症状明显好转出院。

2014年3月患者出现右下肢及右上肢皮肤红斑，大小约3*3cm，触之有硬结感，1月余后出现皮肤破溃，皮损面积逐步增大至5*6cm，伴渗液，后结痂。至杭州市第三医院皮肤科就诊，行皮肤溃疡边缘处取活检，病理示：“符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”，经氮芥及体外光疗约3个月，皮肤红斑溃疡反复发作。后行PET-CT：鼻腔淋巴瘤放疗后，鼻腔局部未见代谢活跃肿瘤组织。右侧上肢局部及皮肤组织病变，葡萄糖代谢异常增高，考虑为NHL病灶。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。于2014-07-19、2014-08-13、2014-09-17、2014-10-12、2014-11-16行L-CHOP方案化疗5次，具体方案如下：门冬酰胺酶 10,000unit d1-5，CTX 1.1g d1，THP 80mg d1，VLB 40mg d1，DXM 10mg d1-5。2014年12月患者如期来化疗时，发现右胫骨前有一新发皮疹，考虑为新发病灶，病情进展，于2014-12-26、2015-02-07、2015-3-20、2015-6-2予SMILE方案（MTX 3g d1，IFO 2g d2-4，DXM 40mg d1-4，VP-16 0.1g d2-4，PEG-L-Asp 3750u d8）化疗4次。4个疗程后，患者皮肤斑块，溃疡好转，疗效评估CRu。

2016.6行影像学检查，见下图：

2016.7.7患者右小腿表皮角化过度伴有局部溃疡形成，镜下形态结合免疫组化染色及原位杂交考虑为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。

2016.11.2行右小腿浸润病灶6MV-X线DT40Gy/20F前后对穿照射，破溃创口愈合。随访。

患者因“反复左右下肢及右上肢皮疹破溃近半年余”于2020年3月23日就诊，门诊行皮肤活检病理考虑淋巴瘤复发，免疫组化符合“NK/T细胞淋巴瘤”。为进一步治疗，收治入院。

初诊资料及治疗情况

血常规：白细胞计数4.2×10⁹/L，红细胞计数5.26×10¹²/L，血红蛋白127g/L、血小板125×10⁹/L；肝肾功能正常，乳酸脱氢酶423U/L。抗核抗体阴性。外周血T细胞亚群，B细胞亚群未见明显异常。免疫球蛋白+C3 正常。鼻咽部磁共振：鼻腔淋巴瘤放疗后，腮腺周围多发略大淋巴结，两侧上颌窦、筛窦炎症。骨穿常规+活检：造血活跃，未见异常淋巴细胞骨髓象。心脏EF：53%。

病理（右下肢）；皮肤异型淋巴样细胞增生，呈弥漫生长，倾向肿瘤。结合临床，淋巴瘤复发可能。免疫组化符合结外NK/T细胞淋巴瘤。原位杂交检查，EBER呈阳性。

诊断: NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）

治疗方案及疗效评价

2020-3-27，2020-4-22：行信迪利单抗+西达本胺方案治疗2疗程，具体为信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。

信迪利单抗+西达本胺治疗2疗程后

2020-5-28,2020-6-24,2020-7-26：继续行信迪利单抗+西达本胺3疗程，具体为：信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。疗效评估：CRu。

信迪利单抗+西达本胺治疗5疗程后

               

钱文斌 主任医师 教授 博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
浙江大学血液病研究所副所长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、淋巴瘤学组副组长
CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国研究型医院学会罕见病分会常务理事
浙江省医学会血液学分会侯任主委
浙江省医师协会血液医师分会副会长

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是中国特色的高发淋巴瘤亚型，恶性程度高，侵袭性强，目前尚无国际标准治疗方案。以培门冬酶为基础的化疗方案是ENKTL的主要治疗方式，约20%～40%的ENKTL患者经含培门冬酶的化疗方案治疗后复发，复发难治ENKTL患者生存预后极差，中位PFS仅4.1个月，中位总生存（OS）仅6.4个月^[3]。

目前，化疗的整体疗效难以提高，且毒副作用大，这使得临床专家都在积极探索新的靶向及免疫治疗等方法，而对于免疫治疗，PD-1/PD-L1信号通路在癌症的免疫逃逸机制中起到关键性作用。从发病机制考虑，使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。基于这些理论基础，一系列临床研究在探讨免疫治疗在ENKTL治疗中的疗效和安全性。

ORIENT-4研究^[4]是针对复发、难治性ENKTL的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，我国学者在2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)上报告了该研究最新结果。28例患者的总体有效率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为CR14.3%，疾病控制率（DCR)为85.7％，1年OS率达82.1%，中位起效时间较快为1.3个月。该研究结果令人震撼！在刚刚结束的第62届国血液年会(ASH)上，中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授关于NK/T细胞淋巴瘤治疗的SCENT研究入选。黄慧强教授的口头发言报道了SCENT研究^[5]中信迪利单抗联合西达本胺治疗36例复发难治的ENKTL，ORR为58.3%，CR率为44.4%，1年PFS为66%，1年OS为79%。

本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。一线接受放疗后短期内出现复发，后改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到CRu，但仍反复出现皮肤浸润，此例患者符合复发难治性ENKTL，预后极差。考虑患者既往接受多疗程放疗和化疗，对化疗耐受性差，予信迪利单抗联合西达本胺口服治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合，疗效评估达到CRu。治疗期间，该患者未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。