病例分享 | 信迪利单抗联合西达本胺治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤一例

来源：肿瘤资讯

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）恶性程度高，侵袭性强。以培门冬酶为基础的化疗方案是最常用的一线治疗方案，20%~40%的ENKTL患者复发，且复发后生存预后极差。ORIENT-4研究证实信迪利单抗能有效治疗复发难治性NKTCL，而去乙酰化酶抑制剂西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤在大型多中心临床研究也展现出良好的疗效，并且2020年美国血液学会（ASH）大会上我国学者报道了信迪利单抗联合西达本胺两药方案中，复发难治ENKTL患者获益显著。

病例分享

肖希斌教授

浙江大学医学院附属第二医院血液科副主任医师博士

中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员

中国卫生产业企业管理协会模拟分会理事

中国肿瘤联盟浙江分会血液肿瘤专业委员

中国“标准化病人”实践教学指导委员会专家委员

国家医学考试中心试题开发专家委员会委员

曾到美国City of Hope 医学中心做访问学者，主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，已在SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部

获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项

本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期），一线接受放疗后出现短期内复发，改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到Cru，但仍反复出现皮肤浸润。因此，该患者符合复发难治性NKTCL，预后极差。给予信迪利单抗联合西达本胺治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合。疗效评估为未确认的完全缓解(CRu)。治疗期间，患者耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。

临床资料

初诊治疗

患者2013年7月份无明显诱因出现鼻塞，伴流清鼻涕，伴声音改变。至当地医院就诊，诊断为“鼻炎”，予“药物抗炎”后症状好转，至2013年12月份鼻塞症状再发，遂至临安市昌化县人民医院五官科就诊，行鼻内镜取活检，病理诊断示：（鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CD56(+),EBV(+),CD3(+),CD7(+),CD20(-),CD79a(-),TIA-1(+),CD5丢失，Gran-B（+），ki-67（80%）。遂至放疗科就诊，考虑为“T1期”，行鼻腔放疗，共54Gy，放疗后症状明显好转出院。

第一次复发后治疗

2014年3月患者出现右下肢及右上肢皮肤红斑，大小约3*3cm，触之有硬结感，1月余后出现皮肤破溃，皮损面积逐步增大至5*6cm，伴渗液，后结痂。至杭州市第三医院皮肤科就诊，行皮肤溃疡边缘处取活检，病理示：“符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”，经氮芥及体外光疗约3个月，皮肤红斑溃疡反复发作。后行PET-CT：鼻腔淋巴瘤放疗后，鼻腔局部未见代谢活跃肿瘤组织。右侧上肢局部及皮肤组织病变，葡萄糖代谢异常增高，考虑为NHL病灶。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。于2014-07-19、2014-08-13、2014-09-17、2014-10-12、2014-11-16行L-CHOP方案化疗5次，具体方案如下：门冬酰胺酶 10,000unit d1-5，CTX 1.1g d1，THP 80mg d1，VLB 40mg d1，DXM 10mg d1-5。2014年12月患者如期来化疗时，发现右胫骨前有一新发皮疹，考虑为新发病灶，病情进展，于2014-12-26、2015-02-07、2015-3-20、2015-6-2予SMILE方案（MTX 3g d1，IFO 2g d2-4，DXM 40mg d1-4，VP-16 0.1g d2-4，PEG-L-Asp 3750u d8）化疗4次。4个疗程后，患者皮肤斑块，溃疡好转，疗效评估CRu。

第二次复发后治疗

2016.6行影像学检查，见下图：

2016.7.7患者右小腿表皮角化过度伴有局部溃疡形成，镜下形态结合免疫组化染色及原位杂交考虑为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。

2016.11.2行右小腿浸润病灶6MV-X线DT40Gy/20F前后对穿照射，破溃创口愈合。随访。

第三次复发后治疗

患者因“反复左右下肢及右上肢皮疹破溃近半年余”于2020年3月23日就诊，门诊行皮肤活检病理考虑淋巴瘤复发，免疫组化符合“NK/T细胞淋巴瘤”。为进一步治疗，收治入院。

初诊资料及治疗情况

血常规：白细胞计数4.2×10⁹/L，红细胞计数5.26×10¹²/L，血红蛋白127g/L、血小板125×10⁹/L；肝肾功能正常，乳酸脱氢酶423U/L。抗核抗体阴性。外周血T细胞亚群，B细胞亚群未见明显异常。免疫球蛋白+C3 正常。鼻咽部磁共振：鼻腔淋巴瘤放疗后，腮腺周围多发略大淋巴结，两侧上颌窦、筛窦炎症。骨穿常规+活检：造血活跃，未见异常淋巴细胞骨髓象。心脏EF：53%。

病理（右下肢）；皮肤异型淋巴样细胞增生，呈弥漫生长，倾向肿瘤。结合临床，淋巴瘤复发可能。免疫组化符合结外NK/T细胞淋巴瘤。原位杂交检查，EBER呈阳性。

诊断: NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）

治疗方案及疗效评价

2020-3-27，2020-4-22：行信迪利单抗+西达本胺方案治疗2疗程，具体为信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。

信迪利单抗+西达本胺治疗2疗程后

2020-5-28,2020-6-24,2020-7-26：继续行信迪利单抗+西达本胺3疗程，具体为：信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。疗效评估：CRu。

信迪利单抗+西达本胺治疗5疗程后

专家点评

钱文斌主任医师教授博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
浙江大学血液病研究所副所长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、淋巴瘤学组副组长
CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国研究型医院学会罕见病分会常务理事
浙江省医学会血液学分会侯任主委
浙江省医师协会血液医师分会副会长

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是中国特色的高发淋巴瘤亚型，恶性程度高，侵袭性强，目前尚无国际标准治疗方案。以培门冬酶为基础的化疗方案是ENKTL的主要治疗方式，约20%～40%的ENKTL患者经含培门冬酶的化疗方案治疗后复发，复发难治ENKTL患者生存预后极差，中位PFS仅4.1个月，中位总生存（OS）仅6.4个月^[3]。

目前，化疗的整体疗效难以提高，且毒副作用大，这使得临床专家都在积极探索新的靶向及免疫治疗等方法，而对于免疫治疗，PD-1/PD-L1信号通路在癌症的免疫逃逸机制中起到关键性作用。从发病机制考虑，使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。基于这些理论基础，一系列临床研究在探讨免疫治疗在ENKTL治疗中的疗效和安全性。

ORIENT-4研究^[4]是针对复发、难治性ENKTL的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，我国学者在2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)上报告了该研究最新结果。28例患者的总体有效率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为CR14.3%，疾病控制率（DCR)为85.7％，1年OS率达82.1%，中位起效时间较快为1.3个月。该研究结果令人震撼！在刚刚结束的第62届国血液年会(ASH)上，中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授关于NK/T细胞淋巴瘤治疗的SCENT研究入选。黄慧强教授的口头发言报道了SCENT研究^[5]中信迪利单抗联合西达本胺治疗36例复发难治的ENKTL，ORR为58.3%，CR率为44.4%，1年PFS为66%，1年OS为79%。

本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。一线接受放疗后短期内出现复发，后改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到CRu，但仍反复出现皮肤浸润，此例患者符合复发难治性ENKTL，预后极差。考虑患者既往接受多疗程放疗和化疗，对化疗耐受性差，予信迪利单抗联合西达本胺口服治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合，疗效评估达到CRu。治疗期间，该患者未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。

参考文献

[1].Yamaguchi M, et al. J Clin Oncol 2011; 29(33):4410-6.

[2]. Jaccard A, et al. Blood 2011; 117(6):1834-9.

[3]. Lim SH, et al. Ann Oncol 2017; 28(9):2199-2205.

[4]. Tao R，Fan L，Song Y, et al. Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4). Hematol Oncol. 37: 102-103. June 12, 2019.

[5]. 2020ASH,Abstract 644

探秘表观遗传学 | 2023 EHA HDACi 进展解读会议亮点回顾

历9弥新，全球首个口服选择性HDACi西达本胺自问世以来，一直以匠人之心根植表观遗传领域，探索之路漫不止，开拓之星火不熄，2023年第28届EHA年会中公布了多项表观遗传及HDACi西达本胺相关研究结果，值此之际，【EPI开拓者—2023 EHA HDACi相关进展】线上会议于6月8日召开，会议特邀北京大学肿瘤医院朱军教授和四川大学华西医院牛挺教授担任会议主席，以及多名血液肿瘤领域知名专家学者，细研国内外学者在表观遗传学征程上坚实脚印，洞悉表观世界，追溯疾病本源，不断对领域进展进行深度思考。

领航-致辞

会议伊始，会议主席朱军教授和牛挺教授致辞道，正值EHA大会第一天，非常高兴作为大会主席担任“领航”任务，与大家相聚线上，针对第28届EHA会议中最新公布的表观遗传及HDACi相关研究进行探讨和学习，为此领域贡献更多属于中国学者的智慧。

2023 EHA HDACi相关进展

首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授以《2023 EHA Meeting 西达本胺/ HDACi 相关研究进展》为题，对多项西达本胺在T细胞淋巴瘤和白血病中应用的研究进行了详细解读和分享。

研究1：西达本胺与阿扎胞苷联合CHOP治疗初治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的2期临床研究

研究亮点：双表观联合CHOP诱导治疗PTCL缓解率高，尤其是AITL亚型，不仅为ASCT创造更多机会，也为长期无进展生存打下基础。

一项前瞻性、单中心、单臂、II期试验的中期分析纳入23例初治PTCL患者，旨在探索西达本胺与阿扎胞苷和CHOP联合诱导治疗达完全缓解/部分缓解（CR/PR）后，进行自体造血干细胞移植（ASCT）以及西达本胺维持治疗的有效性和安全性。研究结果显示，诱导治疗后，总缓解率（ORR）为84.2%，CR率为42.1%。ASCT后患者（n=8）的评估显示，ORR为100%，CR率为75%。研究者还注意到，12例可评估的血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）患者在诱导结束时，ORR为92.3%，CR率为61.5%。安全性方面，中性粒细胞减少是最常见的不良反应，但可控制。本研究证明，西达本胺与阿扎胞苷+CHOP治疗PTCL是可行和安全的。特别是在AITL亚型的诱导治疗阶段获得了较高的CR率。

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图1. 患者缓解情况

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研究2：PTCL患者使用西达本胺的中国真实世界研究

研究亮点：通过真实世界回顾分析，进一步确认了西达本胺联合治疗的疗效及安全性。

一项中国真实世界观察性研究，纳入2015年6月至2022年4月期间的48例PTCL患者，其中III/IV期患者占比91.8%，初治患者占比77.6%，旨在探讨西达本胺治疗PTCL患者的疗效和安全性。研究结果显示，33例患者获得客观缓解，ORR为67.4%，其中21例患者达到CR。2年无进展生存（PFS）率和2年总生存（OS）率分别为51.5%和68.5%。在27例既往未经治疗的PTCL患者中，CR率为59.3%，ORR为85.2%, 4年OS率为67.7%，其中 AITL患者的ORR为100%。良好的疗效和安全性表明，西达本胺将成为PTCL患者的一种新的治疗选择。

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研究3：西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺和沙利度胺（CPCT）治疗复发难治性（R/R）PTCL

研究亮点：CPCT全口服节拍治疗方案为unfit或不耐受化疗的R/R PTCL患者提供了安全有效的治疗方案选择。

一项开放、多中心、前瞻性、单臂II期临床试验，纳入45例因各种原因不耐受标准化疗的R/R PTCL患者，使用全口服CPCT方案进行诱导治疗，以及西达本胺单药进行维持治疗，以探讨此方案的疗效和安全性。研究结果显示，最佳ORR和CR/未经证实的CR（CRu）率分别为71.1%和28.9%。中位随访56个月，中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS分别为8.5、8.5和17.2个月。

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亚组生存分析表明，不同组织病理学之间无显著差异（图2 A和B），而达到CR/CRu（N=13）的患者的中位PFS（P<0.001）和OS（P<0.001）仍未达到（图2 C和D）。最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少（24.5%），但未观察到治疗相关死亡。综上，对于因各种原因不能耐受标准化疗的R/R PTCL患者，全口服CPCT方案是一种耐受良好且有效的疗法。

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图2. CPCT方案治疗R/R PTCL亚组生存分析情况

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研究4：西达本胺、替雷利珠单抗和培门冬酶（CTP）方案联合放疗一线治疗I/II期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的前瞻性研究

研究亮点：CTP方案联合放疗为早期伴高危因素的ENKTL提供了高缓解率、低治疗毒性的治疗选择，2年PFS率达85.7%。

一项前瞻性II期研究，旨在评估CTP方案联合放射治疗I期伴高危因素/II期早期ENKTL患者的疗效和安全性。37例患者入选，其中28例患者（75.7%）在放疗前至少进行一次疗效评估，其ORR为89.3%，CR率为71.4%。最终完成CTP+放疗治疗方案的24例患者，CR率达100%。对于28例可评估患者，中位随访24.1个月，中位PFS和OS均未达到。据估算，2年PFS率为85.7%（图3A），2年OS率为85.7%（图3B）。研究初步证实了CTP方案联合放疗作为一线治疗在I期伴高危因素/II期ENKTL患者中的有效性。患者的CR率较高，且不良反应可控。

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图3. A 可评估患者PFS率；B 可评估患者OS率

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研究5：HDACi恢复AML细胞对维奈克拉的敏感性，导致不可逆的DNA损伤

研究亮点：HDACi逆转维奈克拉耐药，又添新证。

一项基础研究旨在确定维奈克拉和navitoclax潜在的联合用药选择，使用了53例复发性AML患者样本和51例新诊断AML患者样本的离体药物筛选数据（N=427种药物）。

研究发现如下所示：①在复发性AML患者样本中，对维奈克拉和navitoclax的敏感性与对HDACi Belinostat、Panobinostat和Vorinostat的敏感性相关。然而，在新诊断AML样本中未观察到这些药物之间的显著相关性。② BeatAML数据集中的维奈克拉耐药样本具有较高的HDAC4表达，但HDAC6和HDAC2水平较低。利用RNA测序数据，描述HDAC2、HDAC4和HDAC6的表达与对维奈克拉和navitoclax的敏感性之间的相关性。③ 维奈克拉耐药细胞系（OCIAML3、NOMO-1和NB-4）不依赖于BCL2，但对BCL2L1、MCL1和HDAC3敲除非常敏感。证明BCL2/BCL-xL和HDACi靶向不同的细胞群：高LSPC致敏评分定义了对维奈克拉和navitoclax的敏感性，而对HDACi的ProMono-like评分升高。④ 在100nM维奈克拉或navitoclax的情况下，采用无细胞毒作用浓度的HDACi处理维奈克拉耐药细胞系（MOLM-13和HL-60）可导致细胞大量死亡。⑤ HDACi和BCL-2i的双重作用是通过DNA损伤活性实现的。以上研究结果证明小剂量HDACi作为单药无毒，可通过诱导不可逆的DNA损伤使AML细胞对维奈克拉和navitoclax重新敏感。

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研究6：维奈克拉联合阿扎胞苷和西达本胺（VAC）治疗新诊断急性单核细胞白血病（ND AML-M5）患者

研究亮点：VAC方案一周期可为ND AML-M5患者带来92.3%的复合完全缓解率，是一种低强度，耐受性良好的有效治疗选择。

一项队列研究，旨在评估VAC方案治疗不适合或拒绝接受强化疗的ND AML-M5患者的安全性和有效性。在第1周期，13例患者中有12例（92.3%）达到复合完全缓解（CRc， CR+CR伴血液学不完全恢复[CRi]+形态学无白血病状态[MLFS]），1例（7.7%）TP53突变患者未缓解（NR），且12例达到CRc的患者中有10例（81.8%）微小残留病（MRD）呈阴性（图4）。中位随访7.0个月，未达到中位OS和无事件生存期（EFS）（图5）。估算的12个月OS率为67.7%（95% CI，51-84），EFS率为69.2%（95% CI，57-81）（图5）。主要的严重不良事件为肺炎（2例[15.4%]）和败血症（1例[7.7%]）。结果提示VAC方案是一种有效的低强度方案，ND AML-M5患者耐受性良好。一个周期即可以产生高CR率和令人鼓舞的OS和EFS结果。

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图4. VAC一个周期后缓解情况

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图5. 患者OS和EFS情况

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研究7：高危T细胞急性淋巴细胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者移植后使用西达本胺维持治疗的回顾性研究

研究亮点：通过回顾性研究证实高危T-ALL/LBL患者移植后使用西达本胺维持治疗是安全且有效的。

一项回顾性研究，收集2019年11月至2023年2月接受异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）和移植后维持西达本胺治疗的6例高危T-ALL/LBL患者的临床数据，旨在评估此方案的有效性和安全性。研究结果显示，6例患者均在移植后30天内获得CR，MRD为阴性。中位随访21个月，2/6例患者分别在移植后5个月和6个月复发，随后接受挽救性治疗，仍然存活，病情持续缓解。中位生存时间为21（12-37）个月，1年OS率为100%，1年PFS率为66.7%。安全性方面，主要不良反应为血液系统不良反应，主要表现为血小板减少（2～3级）、中性粒细胞减少（1～4级）和贫血（3级），通过延长西达本胺用药间隔时间而好转。本研究表明，对于高危T-ALL/LBL患者，移植后使用西达本胺维持治疗是安全有效的，需要进一步研究。

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研究者说

“领航员”江苏省人民医院徐卫教授

从王亮教授介绍的研究可见，HDACi联合用药用于PTCL、NKTCL的临床研究和真实世界展现出了较好的疗效，值得进一步集合全国的力量开展大型、前瞻性、头对头对照研究以验证HDACi联合方案的疗效和安全性。此外，HDACi在白血病中也进行了探索，展现出广阔的应用前景。

湖南省肿瘤医院周辉教授

早期ENKTCL占比较多，且目前尚无标准治疗方案，培门冬酶诱导化疗联合放疗治疗效果较好，然而，约30%-40%患者仍未达到CR，预后较差，骨髓毒性和胃肠道毒性较重。又因黄慧强教授团队使用PD-1单抗治疗R/R NKTCL取得了良好的疗效，因此考虑为高危I/II期ENKTCL提供CTP方案联合放疗。初步研究结果显示，此方案取得了较好的疗效。目前，我们正在开展多中心临床研究，进一步探索此方案的疗效。

重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授

PTCL的标准一线治疗为CHOP方案，但疗效较差，5年OS率为30-40%，因此需进一步优化CHOP方案。本中心考虑使用西达本胺和阿扎胞苷双表观药物联合CHOP进行诱导治疗，待患者达到≥PR后行ASCT，并使用西达本胺进行维持治疗。目前，该研究入组顺利，患者安全性良好，此方案有望改善患者生存。

南通大学附属医院蔡奕峰教授

目前我们中心正在开展以及计划开展的研究包括，西达本胺联合多柔比星用于皮肤T细胞淋巴瘤治疗、西达本胺联合来那度胺治疗高龄无法耐受标准治疗的PTCL患者、西达本胺联合维奈克拉治疗低危急性白血病等。期望与在座专家携手共同开展更多的研究，造福更多患者。

苏州大学附属第一医院薛胜利教授

VAC方案的设计来源于，既往研究发现两种表观遗传学药物具有协同效应，阿扎胞苷联合BCL-2i，以及HDACi联合BCL-2i亦带来了良好的疗效，此外，西达本胺已被证明可降低髓细胞白血病1（MCL1）的蛋白水平，克服BCL-2i耐药性，增强BCL-2i效能。又有研究发现，AML-M5患者接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的ORR约为40%，远远低于VAC方案。因此，使用VAC方案在AML-M5一线治疗中进行了探索，早期试验取得了良好的疗效。

西部战区总医院易海教授

T-ALL/LBL发病率较低，是一种高度侵袭性的血液学肿瘤，预后较差。我们中心使用西达本胺对移植后患者进行维持治疗，疗效和安全性良好，但由于病例数较少，此数据仍需更多临床研究进行支持。一项由全国28家中心参与，使用西达本胺20mg，一周两次剂量进行维持治疗的临床研究正在开展中，期待此研究结果的公布。

领航-总结

会议末，朱军教授和牛挺教授总结道，此次“探为观智”会议让我们领略到了表观遗传学药物在淋巴瘤、白血病中的魅力，分享了我国学者在HDCAi创新应用方面的体会和经验，发出了中国学者的声音。拥有自主知识产权、国内首个上市的口服HDACi西达本胺具有与其他药物广泛协同作用的机制，可克服BCL-2i耐药，展现出了广阔的应用前景，其在双表达淋巴瘤中应用的数据也即将发布，期待西达本胺可继续拓展适应症，为全球血液肿瘤患者带来获益。感谢大家持续关注血液肿瘤领域新药研究，推动自主研发、传播、分享，为更多患者提供更好的更适合的治疗方案。我们一起努力，一起加油！

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微言DE丨MDT病例讨论第三期，聚焦DE规范诊疗

微言DE丨MDT病例讨论第三期，聚焦DE规范诊疗

双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）因其高度异质性为临床及病理诊治带来很多难题，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，此次会议邀请了江苏省人民医院和大连医科大学附属第二医院MDT团队，以及国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家，一起探讨DE-DLBCL病理诊断和临床诊治的难点及进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。

大会致辞

本次会议由江苏省人民医院李建勇教授和四川大学华西医院刘卫平教授担任会议主席，两位教授致辞道，非常高兴参加此次针对DE-DLBCL诊断和治疗的会议，通过在多学科、多医院的MDT交流中迸发出许多火花，进一步提高临床医生、病理医生、影像科医生等一线工作者对患者诊断、治疗和处理的能力，以及研究的水平，预祝本次会议圆满成功。

微言DE丨MDT病例讨论第三期，聚焦DE规范诊疗

李建勇教授和刘卫平教授开场致辞

MDT 1

在江苏省人民医院徐卫教授主持下，江苏省人民医院MDT团队分享了一例多发浸润的DE-DLBCL病例诊治过程。

患者，男性，44岁，因“小便难解”2022-01-20于外院就诊。

辅助检查

2022-01-20 外院

腹部B超：左肾积水，左肾囊肿，左肾输尿管上段扩张。
盆腹腔CT：1、腹腔占位（大小约12.3*13.7*15.5cm），伴腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结、网膜结节样增厚，腹盆腔少量积液，拟间叶组织来源恶性肿瘤（淋巴瘤？其他待排）。2、左侧输尿管上段受侵不除外。

2022-01-28 外院

病理：B细胞淋巴瘤，结合免疫组化结果倾向DLBCL，生发中心型。
免疫组化：CD20（3+）,CD3（-）,BCL-2（3+）,BCL-6（+），CD10（+），CD21（灶+），MUM-1（-），CyclinD1（±），CKpan（-），CD30（-），C-myc（+，约30%），Ki-67（+约80%）。

2022-02-07 江苏省人民医院

血常规：WBC 9.94×10⁹/L，HB 158g/L，PLT 236×10⁹/L。
生化：LDH 303 IU/L，肝肾功能正常。
骨髓形态+活检+流式+分子：阴性。
病理免疫组化标记示：Cyclin D1（-），BCL-2（3+），BCL-6（+），CD10（+），C-myc（＞40%），KI-67>90%。
FISH基因检测结果：IGHBCL-2基因、BCL-6基因、MYC基因、P53基因均未见明显异常。

2022-02-07 明基医院

PET-CT：1、腹膜后、腹主动脉旁、肠系膜区多发肿大淋巴结，部分融合成团，FDG代谢异常增高，SUV最大值48.7；2、降主动脉旁及两肺下叶、右侧第6-7前肋间隙局部胸膜增厚，FDG代谢增高，SUV最大值19.8。3、脾脏内多发结节状FDG代谢增高影，SUV最大值8.6，局部密度似有减低；结合病史符合淋巴瘤多发（胸膜、脾）浸润（IV期，大包块，约13.2cm*14.2cm大小）。

诊断

DLBCL（双表达，GCB，IV期A组，aaIPI=2，IPI=4）

治疗经过

2022-02 R-CHOP方案，充分水化下行第1周期治疗。

2022-03~2022-07 因患者肿瘤特有突变基因检测结果回报提示EZH2突变、CCND3突变、CREBBP突变、KMT2D突变、STAT6突变、CARD11突变、PTEN突变，考虑患者为EZB亚型，予以更改为西达本胺+R-CHOP方案治疗5周期，同时鞘内注射预防中枢神经性白血病（CNS）治疗。复查PET-CT提示完全缓解（CR），基因检测提示肿瘤特有突变及胚系突变ctDNA均阴性。

2022-07 西达本胺+BEAC方案预处理，VP16 3.3g静滴动员采细胞。

2022-08 自体造血干细胞采集。

2022-09 回输外周造血干细胞共184mL。

2022-09~至今 随访8个月，目前持续CR中。

*R-CHOP：利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，泼尼松。BEAC：卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋环磷酰胺。VP16：依托泊苷。

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江苏省人民医院MDT团队

思维碰撞

浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科姜支农教授和空军军医大学第二附属医院（唐都医院）病理科牟晓荣医师讨论道，该患者外院病理免疫组化提示C-myc＜40%，后经病理会诊提示C-myc＞40%，且结合其他免疫组化结果及基因检测结果，DE-DLBCL诊断明确，病例病理相关检测完整、全面，有很多收获，期待以后在临床中可以进一步完善病理全面检测。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科张瑾教授、吉林省肿瘤医院肿瘤内科左淑波教授和空军军医大学第二附属医院（唐都医院）血液科郝淼旺教授讨论道，XPO-1抑制剂抑制核转运蛋白，是一种泛靶的药物，而该患者的基因二代测序结果显示包括EZH2在内的多个表观遗传学相关突变，另外相关研究显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可以下调C-myc和BCL-2表达水平，上调CD20表达，协同增效CD20单抗作用，所以该患者选择了HDACi进行治疗更为合适。对于临床上二代测序结果没有提示可以加用靶向药物的患者，期待未来有更多循证医学证据可以为临床选择提供参考。

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微言DE丨MDT病例讨论第三期，聚焦DE规范诊疗各专家进行精彩讨论

MDT 2

在大连医科大学附属第二医院孙秀华教授的主持下，大连医科大学附属第二医院MDT团队分享了一例老年晚期DE-DLBCL病例诊治过程。

患者，女性，71岁。

2022年04月发现双颈部多发肿物，伴轻度压痛，偶有吞咽哽噎感。2022-05-18于外院行颈部彩超示：双颈部II、III、V区及左耳后见多个低回声团，左侧大小约30×15mm等，右侧大小约13×9mm等，边界清，部分门结构不清，血运略丰富，提示：双颈部及双耳后多发淋巴结肿大。无发热、盗汗，无体重下降。

辅助检查

2022-05-19

左颈部淋巴结穿刺病理：穿刺组织示滤泡性淋巴瘤（3a级）。
免疫组化：BCL-2（+），BCL-6（+），C-myc（30%+），CD10（-），CD19（+），CD20（+），CD21（FDC网＋），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CyclinD1（-），Ki-67（50％＋热点区），MUM-1（+），P53（野生表达）。原位杂交：EBER（-）。
病理会诊：左颈部淋巴结穿刺组织淋巴结结构消失，可见体积较大的异型淋巴细胞弥漫分布，局部形成滤泡样结节；肿瘤细胞核圆形及不规则形，核深染，核仁不明显。
免疫组化结果：肿瘤细胞CD20（+），CD3（-），CD5（-），CD10（-），BCL6（+，50%），MUM1（+），BCL-2（+，>90%），C-Myc（+，40%），P53（零星+），CD30（-），CyclinD1（-），CD19 （+），CD21（可见少量不规则FDC网），Ki67（+，70%），原单位原位杂交结果EBER（-）。
更新诊断：侵袭性B细胞淋巴瘤，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，NOS，non-GCB。

2022-05-31

骨髓细胞学：本次骨髓未见典型淋巴瘤细胞浸润，因骨髓偶见幼稚淋巴细胞，请结合免疫分型明确诊断。
骨髓免疫分型：未见异常。

2022-06-01

PET-CT：双侧颈部、双侧锁骨上区、双侧腋窝多发大小不等高代谢淋巴结，符合淋巴瘤表现；鼻咽后壁增厚伴高代谢、双侧扁桃体高代谢，考虑受累可能；直肠局部管壁增厚伴放射性浓聚，建议治疗后复查。骨髓及脾脏未见异常高代谢。

诊断

非霍奇金淋巴瘤 DLBCL（NOS，non－GCB）伴C-myc/BCL-2双表达，Ⅳ期A组，侵及双侧颈部、双侧锁骨上区、双侧腋窝淋巴结、鼻咽、双侧扁桃体、直肠，IPI评分：3分（年龄＞60岁、Ⅳ期、LDH升高）。

治疗经过

2022-06-10~2022-10-12 西达本胺联合R-CHOP方案治疗6周期。

2022-08-05 PET-CT：与2002-05-01 PET-CT比较，原双侧颈部、双侧锁骨上区、双侧腋窝多发高代谢淋巴结较前缩小或消失，代谢明显减低（现低于纵隔血池）；鼻咽部末见异常高代谢；双侧扁桃体代谢较前明显减低（现低于肝右叶）。

2022-11-08 PET-CT：与2022-08-05 PET-CT比较：双侧颈部、双侧锁骨上区、双侧腋窝未见异常高代谢淋巴结；鼻咽部未见异常高代谢；双侧扁桃体代谢较前相仿（现低于肝右叶）；直肠壁稍高代谢。（Deauville：2分）

2022-11-15~2023-05-03 西达本胺单药维持期治疗8周期，4周期及8周期后疗效评价CR。

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大连医科大学附属第二医院MDT团队

思维碰撞

华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科潘华雄教授、四川省人民医院病理科徐钢教授和新疆医科大学附属肿瘤医院病理科李新霞教授讨论道，不同观察者对于指标的判断会存在差异，病理诊断时需谨慎，面对关键指标判读时，需重复进行判读并结合其他相关指标及HE染色结果进行综合判断。对于淋巴瘤亚型的判断，不仅需结合免疫组化和基因检测结果，更应该根据细胞形态进行判断，该患者最终病理结果诊断DE-DLBCL证据充分可靠。

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所血液免疫研究室崔国惠教授、四川省人民医院血液科王晓冬教授和新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科闻淑娟教授讨论道，DE-DLBCL患者一线治疗后是否进行移植治疗仍有争议，临床治疗时需根据患者治疗情况、体能状况评估后决定是否进行移植治疗。目前R-CHOP方案联合西达本胺治疗在DE-DLBCL患者中取得了良好疗效，尤其对于老年高危、中高危的DE-DLBCL患者是非常好的治疗选择。我们在进行R-CHOP方案基础上加用药物时，首先需要确保方案可以顺利完成全周期治疗，研究显示R-CHOP方案联合西达本胺治疗的不良反应轻微，大部分患者可顺利完成6周期的治疗，是有力的治疗选择。

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各专家进行精彩讨论

会议总结

李建勇教授和刘卫平教授总结道，此次会议分享的两个病例有相似之处，病理和免疫组化检查均是穿刺活检后外院送检病理会诊，诊断不易，且都是应用西达本胺联合R-CHOP方案治疗后取得CR，不论是给临床医生还是病理医生都带来很多收获，期待未来临床医生和病理医生都可以不断完善、规范淋巴瘤诊治，为患者进一步延长生存竭尽全力。

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李建勇教授和刘卫平教授作会议总结

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双表达弥漫大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）因其高度异质性为临床及病理诊治带来很多难题，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，此次会议邀请了四川大学华西医院和福建医科大学附属协和医院MDT团队，以及国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家，一起探讨DE-DLBCL病理诊断和临床诊治病例、难点及进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。

大会致辞

本次会议由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授担任会议主席，两位教授致辞道，DE-DLBCL因其独特的临床表现引起了临床医生和病理医生的广泛关注，相关新药进展也在如火如荼进行当中，其中西达本胺作为我国创新药物在DE-DLBCL中疗效显著，其关键DE-DLBCL的III期随机双盲对照研究已完成入组及联合治疗。此次会议邀请了国内诸多血液病诊疗专家，围绕DE-DLBCL探讨相关治疗和诊断进展以及西达本胺在DE-DLBCL中的临床应用体会，预祝此次会议圆满成功！

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马军教授、李小秋教授开场致辞

MDT 1

在四川大学华西医院牛挺教授主持下，四川大学华西医院MDT团队分享了一例肠道受累的DE-DLBCL病例诊治过程。

患者，男性，45岁，因“左上腹痛4+月，加重1+月”，解黑便，伴体重下降，无明显发热及盗汗，于2017-3-20入院。

辅助检查：

血常规：Hb 126g/L，血小板 204×10⁹/L，白细胞 7.08×10⁹/L；

血沉：41mm/h，CRP：19.1mg/L；

生化：ALT 68 IU/L，LDH 171 IU/L；β2MG 2.85mg/L；

粪便常规：大便隐血（+），寄生虫（-）；

其他：HBV-DNA（-），CMV-DNA 1.64×10¹/L，EB-DNA（-），TORCH（-），免疫全套（-）；

CT肠道薄层三维重建扫描：空肠、回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠壁呈阶段性、不均匀增厚，以左上腹腔肠壁增厚为明显、局部管腔狭窄，增强扫描呈不均匀强化，肠浆膜面毛糙，肠系膜、腹主动脉旁多发小淋巴结显示。

小肠镜：距幽门70cm，可见一溃疡型新生物，表覆白苔，阻塞管腔，小肠镜无法通过。可能距幽门15cm-70cm可见散在环形大溃疡形成，最大溃疡累及管腔3/4，无苔，周围呈堤坎样隆起，质地脆。

PET-CT：小肠见多发局限性¹⁸F-FDG摄取异常增高灶，SUVmax为26.6；中上腹肠系膜、腹膜后及左侧腹股沟见多发淋巴结增大，最大者约25×13mm，PET示上述淋巴结摄取¹⁸F-FDG异常增高，SUVmax为22.3。

骨髓活检：造血组织与脂肪组织之比约1：2；粒红比约3-4：1，以分叶核粒细胞为主（MPO+）；巨核细胞1-3个/HPF；三系细胞形态未见明显异常。另见少数淋巴细胞及浆细胞散在分布。未见确切淋巴瘤累及。

骨髓病理：CD20（+），CD10（-），BCL-6（+），MUM-1（+，P），BCL-2（+，约70%），C-MYC（+，约40%）。考虑非霍奇金淋巴瘤，DLBCL（侵袭性）。

基因重排：IgH及IgK重排（-）（DNA质量欠佳，不完全符合检测要求）

诊断：

DLBCL（非生发中心来源[non-GCB]，双表达型，IVB期，累及小肠、中上腹肠系膜、腹膜后多发淋巴结及左侧腹股沟淋巴结，IPI评分 3分）

治疗经过：

2017-4 利妥昔单抗600mg，环磷酰胺1400mg，多柔比星120mg，长春新碱2mg，强的松50mg bid d1-5，西达本胺20mg biw（CR-CHOP）化疗。出院后患者出现呕血，当地查Hb最低40g/L，对症支持治疗后好转。

2017-5 第2疗程CR-CHOP化疗，化疗后亦有消化道出血。

2017-6 第3疗程CR-CHOP化疗d1，出现腹痛，保守治疗后仍反复。急诊腹部CT：腹腔空腔脏器穿孔。

2017-6 胃肠外科行“剖腹探查+肠粘连松解+小肠切除吻合术+空肠营养管置入术”。病理：部分区域坏死伴炎性渗出，周围肉芽组织增生，间质明显水肿伴少量淋巴细胞及浆细胞浸润；浆膜呈化脓性炎改变。符合肠穿孔。未见淋巴瘤浸润。免疫组化支持上述诊断。

2017-8 PET-CT：小肠穿孔术后，未见活性肿瘤组织残留征象。予以行手术降低肿瘤负荷，在化疗协同下，评估完全缓解（CR）。

2017-8、2017-9、2017-10行第4-6疗程CR-CHOP化疗。化疗中期行2次腰椎穿刺+鞘内注射，脑脊液免疫分型未见明显异常。六个疗程后复查PET-CT：评估CR。

2017-12 采集自体造血干细胞，采集CD34+细胞131×10⁶/L，1.95×10⁶/L/Kg。

2018-9 复查PET-CT：评估CR。患者拒绝行造血干细胞移植。

2023-2 随访，患者仍维持完全缓解状态，无进展生存近5年。

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四川大学华西医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

浙江大学医学院附属第一医院王照明教授、中山大学孙逸仙纪念医院卞丽娟教授和解放军总医院邰艳红教授讨论道，根据患者病理及免疫组化等相关检查，ABC型DE-DLBCL诊断明确，该患者DNA质量欠佳，未进一步行FISH重排检测鉴别双打击弥漫性大B细胞淋巴瘤（DH-DLBCL）可能，但患者为non-GCB型，DH-DLBCL概率较低。患者经CR-CHOP治疗后，肠组织未见肿瘤细胞残留，且骨髓没有浸润，说明患者诊断明确，治疗疗效显著。该病例诊治过程提示，西达本胺联合R-CHOP在DE-DLBCL患者中疗效佳。关于西达本胺治疗后是否会发生免疫组化变化，未来病理医生与临床医生可在实践中共同观察和探索。

浙江大学医学院附属第一医院韦菊英教授、中山大学孙逸仙纪念医院吴裕丹教授和解放军总医院黄文荣教授讨论道，肠道受累的淋巴瘤患者，接受手术治疗后化疗并发肠穿孔概率增高，判断其是否需要接受手术治疗需结合病变范围、手术风险等综合考虑。若DE-DLBCL患者获得缓解，I-II期患者可不行ASCT，III-IV期患者因其预后较差建议行ASCT巩固治疗。本例患者预后较差，在CR-CHOP方案迅速缓解肿瘤后，因肿瘤消融引发穿孔，得益于MDT团队协作，外科手术及时介入，虽患者未行造血干细胞移植，但仍无进展生存超过5年，是一例鼓舞人心的原发肠道双表达DLBCL治疗病例，为临床DE-DLBCL治疗提供了新思路。

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各专家进行精彩讨论

MDT 2

在福建医科大学附属协和医院沈建箴教授主持下，福建医科大学附属协和医院MDT团队分享了一例鼻腔占位DE-DLBCL的诊治过程。

患者，男性，62岁。因“鼻塞、流涕、涕中带血1个月”于2020.12.22入院。既往史：入院前1月余前外院发现“房颤、频发性室性期前收缩、阵发性室上性心动过速”，具体治疗不详，无胸闷、心悸。查体：生命体征平稳，ECOG：1分，左侧鼻腔可见血痂，左侧颌下可触及一肿物，约2.0*2.0cm，质韧，边界清，活动度差，无触痛，余浅表淋巴结未触及明显肿大，心率95次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及杂音，脉搏短绌。

辅助检查：

外院：

鼻咽+颈部平扫+增强CT：左侧鼻腔占位，考虑恶性肿瘤伴颈部淋巴结转移。

左鼻腔肿物活检病理：镜下见肿瘤细胞弥漫浸润生长、结合免疫组化结果，考虑淋巴造血系统疾病，B细胞淋巴瘤可能。

免疫组化：INI-1（+），S100（-），P63（部分+），EMA（-），CD20（部分+），P40（-），CD3（部分+），Ki67（+，80%），N（-）NUT（-），EGFR（-），AEI/AE3（-），ck5/6（-），CD138（-），P53（+，80%），P16（-），CD56（部分+）。

本院：

病理会诊:（左鼻腔肿物）镜下见肿瘤细胞弥漫浸润生长，结合免疫组化结果，考虑DLBCL（non-GCB型）。

免疫组化：CD20（+），PAX5（+），BCL-6（+，50%），MUM1（+，30%+），CD10（-），C-MYC（+，50%），BCL-2（+，80%），Ki-67（+，80%），CD30（-），CD21（-），ALK（-），INI-1（+），S100（-），P63（部分+），EMA（-），p40（-），CD3（部分+），NUT（-），EGFR（-），AE1/AE3（-），ck5/6（-），CD138（-），P53（+，80%），P16（-）、CD56（部分+）。

FISH检测：不存在C-MYC基因断裂分离，不存在BCL-2基因断裂分离，不存在BCL-6基因断裂分离。

血常规：白细胞 5.65×10⁹/L，血红蛋白 170g/L，血小板 239×10⁹/L。

凝血功能：正常。

生化：ALT 67U/L，AST 49U/L，LDH 198U/L（正常），余正常。

血、尿β2-MG：均正常。

骨髓常规及病理：淋巴瘤骨髓浸润证据不足。

PET-CT：1.左侧鼻腔高代谢占位，符合淋巴瘤表现（4.2*7.2*4.3cm，SUVmax=25.6；病灶侵犯鼻中隔并向右侵及右侧鼻腔，向下累及腭部，向上至左侧上鼻甲，向左突向左侧上颌窦）。描述：鼻中隔、硬腭左侧、左侧中下鼻甲部分骨质吸收、缺损，左侧上颌窦内侧鼻骨质吸收变薄，骨质弧形受压外移，病灶向后突入鼻咽腔。2.左颈IB区高代谢肿大淋巴结，考虑淋巴瘤浸润（直径约2.2cm，SUVmax=18.7）；右腋窝多发淋巴结伴代谢增高，考虑淋巴瘤浸润可能。

诊断：

DLBCL（non-GCB型，C-MYC、BCL-2双表达，IIA期，IPI评分 1分）

心房扑动

治疗经过：

2020-12 环磷酰胺、泼尼松（CP）方案预化疗。

2020-12、2021-01、2021-02 利妥昔单抗、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松（R-CEOP）方案化疗3个疗程。

2021-03 双肺肺结核并双肺感染，予“苹果酸奈诺沙星”治疗。复查CT（左鼻腔内肿物1.9*1.2cm），予以泽布替尼联合西达本胺（ZC）方案2个疗程治疗。

2021-05、2021-06 患者咳嗽好转，予以泽布替尼、利妥昔单抗联合西达本胺（ZRC）方案1个疗程治疗，CT评估：病情稳定（SD）。

2021-06、2021-07 ZRC方案2个疗程治疗。

2021-08、2021-09 复查PET-CT：1.原淋巴瘤浸润灶均已消退，疗效评估：CR；2.左侧颈部IB区无活性小淋巴结残留。后续：ZC方案维持治疗。

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福建医科大学附属协和医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

中国科技大学附属第一医院彭燕教授和北京大学深圳医院尹为华教授讨论道，患者老年男性，鼻腔占位，结合病理及免疫组化、FISH检测等结果，可明确诊断为non-GCB型DE-DLBCL。因CD5是独立的预后因素，临床诊断时可加做CD5检测。该患者虽为DE-DLBCL，但经过ZRC方案治疗后获得缓解，治疗疗效显著。

中国科技大学附属第一医院丁凯阳教授和北京大学深圳医院张红宇教授讨论道，该患者为DE-DLBCL，合并有肺结核，肺功能较差，难以耐受大剂量化疗、造血干细胞移植治疗及CAR-T治疗，根据患者病情及分子生物学特征予以ZRC方案治疗，最终获得CR，后续予以西达本胺及泽布替尼维持治疗，有望带来长期生存获益。此外，患者为鼻腔占位，易中枢侵犯，需考虑进行鞘内注射等治疗进行中枢预防。DE-DLBCL治疗强调基于分子分型应用R-CHOP+X治疗，包括BTK抑制剂及表观遗传调控药物西达本胺，临床可根据患者病情及分子生物学特征进行多药联合治疗。对于不耐受强化疗的DE-DLBCL患者，含西达本胺的新药联合方案可为患者带来新的希望。

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各专家进行精彩讨论

会议总结

会议最后，马军教授和李小秋教授总结道，感谢微芯生物搭建的交流平台，也感谢各位病理及临床专家在百忙之中，参与今天会议的分享和讨论。DE-DLBCL不是一种肿瘤而是一组肿瘤，对于中国人来说尤其如此。中国DE-DLBCL与欧美国家不同，多为non-GCB型，并伴有各种高危因素，我们需要更多从基因层面、蛋白层面、临床层面等不同层面去识别，并进行精准化、个体化治疗，期待未来临床医生和病理医生共同努力，揭示DE-DLBCL更多的生物学本质，为DE-DLBCL患者带来更多治愈希望。

微言DE丨MDT病例讨论第二期，助力DE诊疗

马军教授、李小秋教授进行会议总结

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大会致辞

本次会议由北京大学肿瘤医院朱军教授和北京大学第三医院高子芬教授担任会议主持，朱军教授致辞道，此次微言DE多学科研讨会汇集了全国著名的肿瘤医院肿瘤专科淋巴瘤相关方面的病理专家和临床专家，期待通过多学科合作进一步讨论HDAC抑制剂在临床中的应用价值。高子芬教授致辞非常感谢各位专家参与此次会议，病理专家和临床专家一同进行病例讨论不论是对病理诊断还是临床诊治都非常有帮助，预祝会议圆满成功。

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朱军教授、高子芬教授开场致辞

MDT 1

在郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授主持下，郑州大学附属肿瘤医院MDT团队分享了一例58岁女性DE-DLBCL病例诊治过程。

病理相关检查：

组织病理：（网膜肿物）弥漫大B细胞淋巴瘤。生发中心样型。

组织免疫组化：CD30（-），CD3（-），CD20（+），CD21（-），CD43（-），CD79a（+），CD5（+），CyclinD1（-），BCL-2（60%+），BCL-6（+），CD10（+），MUM-1（-），P53（30%+），C-MYC（40%+），SOX-11（-），Ki-67（80%+），EBER（-）。

骨髓涂片：骨髓有核细胞增生减低，淋巴细胞比例减低。

骨髓流式：未检测到明显的异常淋巴细胞。

骨髓活检：骨髓有核细胞增生程度较低下（造血面积约30%），淋巴细胞、浆细胞散在少数。

骨髓免疫组化：CD34小血管（+），圆核细胞偶见（+）;CD117个别（+）;CD61巨核细胞（+），未见单圆核；CD3少（+）;CD20少（+）;CD138少（+）;CD56少（+）;E-cad多小丛（+）。

基因检测：TNFRSF14突变（+），EZH2突变（+），MLL2突变（+），BCL-2 IGH突变（+）。

诊断：

DLBCL，伴MYC、BCL-2双表达，IV期B组，IPI 3分（分期/LDH/ECOG）高中危组，aa-IPI 3分（分期/LDH/ECOG）高危组，CNS-IPI 3分中危组，侵及肝周、纵膈VI区、腹膜后、肠系膜周围、腹盆腔淋巴结、腹、盆腔网膜。基因检测提示EZB型。

治疗经过：

2021.12.28 R-CHOP方案治疗1周期

2022.01.18 R-CDOP+西达本胺1周期（疗效评价不确定的完全缓解[CRu]）

2022.02.18、2022.03.01 R-CDOP+西达本胺2周期（疗效评价完全缓解[CR]）

2022.03.23、2022.04.21 R-CDOP+西达本胺2周期（疗效评价CR），并行造血干细胞动员采集

2022.06 行自体造血干细胞移植（ASCT）治疗

2022.09 复查CT提示CR

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松；R-CDOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松。

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郑州大学附属肿瘤医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

厦门大学附属第一医院徐兵教授和丁毅教授点评道，该患者为中年女性，DE-DLBCL，IPI评分高危，肿瘤负荷高，治疗难度大。通过该患者免疫组化结果可见DLBCL生发中心来源，并排除套细胞淋巴瘤的可能。大量研究已经证实西达本胺可以显著下调BCL-2及MYC表达，通过二代测序更加明确该患者疾病亚型，采用R-CDOP+西达本胺方案治疗后取得显著疗效，该病例的诊治过程值得学习。

中山大学附属肿瘤医院李志铭教授和林素暇教授点评道，DE-DLBCL是指BCL-2和C-MYC过表达，但没有基因方面的改变，若合并有基因的改变，则叫做双打击（DH）-DLBCL。但是基因和蛋白表达检测还有很多未知的部分，DE-DLBCL是高度异质性的疾病，为更好地进行临床治疗需要临床跟病理专家进行更多患者危险分层工作。目前我院采用FISH检测C-MYC是否断裂，但不能保证不存在漏检，若日后NGS技术更发达、更可靠，可以通过NGS判断基因方面的改变，对治疗起更多指导作用。

湖北省肿瘤医院吴辉菁教授和方娜教授点评道，该患者为DE-DLBCL，预后相关不良因素较多，但是通过R-CDOP+西达本胺的方案、ASCT取得显著疗效，确实是非常好的病例。DE-DLBCL是基于C-MYC和BCL-2蛋白过表达情况进行判定，但是DE异质性强，对于目前C-MYC和BCL-2蛋白表达的cut-off值是否可完全诊断DE仍有争议。今后对两个蛋白的染色、结果判定、cut-off值等标准需要病理科和临床医生共同努力，进一步区分DE亚型。

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各专家进行精彩讨论

MDT 2

在北京大学第三医院景红梅教授主持下北京大学第三医院MDT团队分享一例73岁男性DLBCL/高级别B细胞淋巴瘤诊治过程。

既往史：

患者，男性，73岁。因“发现皮肤肿物7个月”于2021.05就诊于我科。既往史：8个月前（2020.09）因肾盂浸润性高级别尿路上皮癌，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌于泌尿科行机器人辅助腹腔镜左侧肾输尿管全长切除，经尿道膀胱肿瘤切除术。术后每3月复查，诉较前无进展，规律膀胱灌注表阿霉素治疗（每周1次×8次，每月1次×4次）。

辅助检查：

PET/CT：全身多发代谢活跃灶，符合淋巴瘤，累及左锁骨上、下区，纵隔8区，椎旁，腹膜后，肠系膜淋巴结，伴前腹壁及右肺受累。十二指肠、回肠代谢活跃灶，不除外淋巴瘤累及，建议进一步检查前下胸壁皮肤软组织团片影，代谢增高，术后改变可能大，随访除外肿瘤残存。左肾及左输尿管切除术后改变。双侧腹股沟多发小淋巴结。

胃镜病理：弥漫大B细胞淋巴瘤累及。

骨髓检查：未见骨髓受累。

组织病理：（右腹股沟皮下肿物）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型。生发中心B细胞起源（Hans模型）。

分子病理：原位杂交-EBV-EBER（-）。

免疫组化：CD20（+），CD3（-），Ki-67（>90%+），CE混（-），CD19（>60%+），CD10（少数弱+），CD23（-），CD5（-），CyclinD1（-），BCL-2（>80%+），BCL-6（+），MUM1（-），C-MYC（极个别+），P53（野生型表达），CD30（-），PAX-5（+）。

淋巴结FISH：17号染色体P53基因缺失占10%，BCL-2基因重排占90%，C-MYC基因重排占60%，BCL-6基因扩增占15%，IRF4基因扩增占15%。

淋巴结二代测序：CARD11（+，73.46%），KMT2D（+，41.49%），MEF2B（+，38.63%），KLHL6（+，37.30%），DTX1（+，2.11%），SAMHD1（+，40.83%）。

诊断：

非霍奇金淋巴瘤（NHL）高级别B细胞型，IVA期，IPI评分4分

治疗经过：

2021.05-2021.06 R-CHOP治疗2周期（疗效评价部分缓解[PR]）

2021.06-2021.09 R-CHOP治疗4周期（疗效评价疾病进展[PD]，左前上腹壁新发软组织结节）

2021.09-2021.11 患者拒绝静脉化疗，利妥昔单抗+泽布替尼2周期（疗效评价[PD]，左前上腹壁软组织结节增大、破溃）

2021.11-2022.06 西达本胺+R-DICE治疗7周期（疗效评价完全代谢缓解[CMR]）

2022.06-2022.11 建议CAR-T治疗，患者因经济原因拒绝，予以西达本胺口服，每2-3个月R/G维持，无进展生存期（PFS）5个月

2022.11 再次出现腹壁肿物，考虑病情复发

复发病理再次活检免疫组化结果发生变化：

CD20（5-10%弱+），CD3（-），Ki-67（>90%+），CD19（>80%+），CD10（+），BCL-6（个别弱+），MUM1（+），BCL-2（>90%+），C-MYC（>70%+），P53（>80%+），CD5（-），CyclinD1（-），CD30（-），PAX-5（+），CD22（>70%弱+）。

基因检测提示新增TP53突变，考虑同一来源肿瘤因TP53突变出现了疾病进展。

*R-DICE：利妥昔单抗、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂及依托泊苷。*R/G：利妥昔单抗/奥妥珠单抗。

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北京大学第三医院MDT团队进行精彩分享

思维碰撞：

山西省肿瘤医院苏丽萍教授和郗彦凤教授点评道，临床观察到免疫组化、FISH、NGS检测TP53的结果不一致，考虑TP53属于基因缺失，蛋白表达水平和基因改变程度并不能等同。初诊DE-DLBCL患者大多按照临床常规方案治疗，但当患者出现难治或疾病进展时需参考NGS结果调整治疗方案。部分患者在疾病进展后基因突变情况及相关蛋白表达水平会发生显著改变，建议再次活检，以指导进一步治疗。

山东大学齐鲁医院李杰教授和张翠娟教授点评道，临床治疗时，可基于患者NGS表观遗传学相关突变基因的结果及预后来选择是否应用西达本胺。对于难治复发的DE-DLBCL患者采用西达本胺联合R-DICE方案进行桥接治疗后，予以ASCT或CAR-T治疗更优。DH-DLBCL患者达到缓解且条件允许应尽量进行CAR-T治疗。该患者既往因肾盂浸润性高级别尿路上皮癌，膀胱高级别乳头状尿路上皮癌接受化疗，现确诊淋巴瘤，需考虑是否由前期化疗药物引起，一般合并多种肿瘤的患者预后差。

重庆医科大学附属第一医院唐晓琼教授和李丹教授点评道，DLBCL的蛋白表达和基因改变往往不同步，该病例在蛋白表达及基因改变方面都做了相关检测，可以全面评估患者病情，非常值得学习。其中DICE方案是骨髓抑制程度较重的化疗方案，所以在西达本胺联合R-DICE时，药物剂量需减少，给药间隔需适当延长，使患者有充足的骨髓恢复时间。

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各专家进行精彩讨论

会议总结

会议最后，朱军教授和高子芬教授总结道，此次会议分享的两个病例诊治过程都非常值得学习，同时感谢各位与会专家从临床、病理、影像学等多种角度探讨目前淋巴瘤的诊治难点，相信各位都有很多收获。期待未来各学科专家精诚合作，在目前技术可及的范围内为病人进行更加精准及个体化的诊治，使患者生存进一步延长。

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朱军教授、高子芬教授进行会议总结

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微言DE丨聚焦病理热点，助力精准诊疗，专家齐聚共启DEL治疗新时代

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随着新型治疗手段在双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）中展现疗效，DE-DLBCL因其特别的生物学特征受到病理专家、临床专家越来越多的关注。为此，微芯生物搭建多学科学术交流平台——微言DE，邀请诸多国内外知名血液肿瘤病理专家及临床专家一起，研讨DE-DLBCL病理诊断和临床进展。现将大会精彩内容整理如下，以飨读者。

大会致辞

本次会议由北京大学肿瘤医院朱军教授和复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授主持。朱军教授提到，近3年全国各地疫情此起彼伏，但临床同道们依然不疲地与病毒、与血液肿瘤抗争，相信三年的磨练带给各位同道很多经验，期待这次大会上彼此分享和讨论，使各位有所收获，使淋巴瘤患者获得更好的生存。李小秋教授表示，DE-DLBCL因其特别的生物学特征逐渐引起临床学者的重视，感谢微芯生物搭建学术平台让临床及病理同道们有机会专题讨论DEL。今天非常荣幸邀请到国内外的血液学专家齐聚一堂，一起研讨DEL的病理生物学及临床诊疗进展。

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朱军教授、李小秋教授致辞

Part 1 见“微”知著

何旭华教授：DE-DLBCL遗传学及表型特征如何指引未来的治疗策略

在四川大学华西医院刘卫平教授主持下，美国杜克大学医学中心何旭华教授分享了Genetic and Phenotypic features of DE-DLBCL-How to advance therapeutic applications.

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刘卫平教授主持会议

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何旭华教授作精彩报告

何旭华教授表示淋巴瘤亚型种类繁多，侵犯部位广泛，异质性极强，微环境复杂，药物敏感性差异大，亟需亚型间的鉴别诊断，治疗前、治疗中的预后及疗效评估，以指导个体化治疗策略。根据大量研究^[1]发现，MYC和BCL2的蛋白表达受表观遗传学驱动，不受细胞起源干扰，MYC和BCL2蛋白过表达是预后差的指标，而BCL6蛋白过表达可能和预后改善相关。高表达的DE（DhE）与基因改变的相关性更强，常伴有MYD88、CD79B、PIM1、PRDM1，这与常规DE患者表观遗传学改变有所不同。而对于EZB表型及未能分类的DE-DLBCL，表观遗传学药物可能是有效策略。值得一提的是，DEL患者若伴KMT2D突变则预后非常差，亟需改善治疗现状。同时，DhE患者中T/NK细胞减少和PD-1高表达患者预后更差，但T/NK细胞大量增生提示患者预后更好，这也提示了肿瘤微环境对预后的影响。研究显示，西达本胺单独或联合维奈克拉可以减少MYC和p53表达，增加H3、H4K12表达，表明西达本胺对细胞凋亡途径可以起到重要作用。

何旭华教授总结道，DLBCL患者的遗传分子学特征在淋巴瘤治疗进程中至关重要，临床医生和病理医生应不断紧密合作，对于淋巴瘤患者应充分进行细胞起源（COO）、免疫组化（IHC）、FISH、NGS检测，全面评估患者病情、危险分层及预后，进行个体化治疗。

专家视角：

苏州大学附属第一医院郭凌川教授、金正明教授，吉林大学第一医院曲丽梅教授，吉林大学白求恩第一医院白鸥教授参与讨论。病理医生在未来的工作中，需利用新技术更好地进行精准病理诊断。对于DE-DLBCL的免疫组化染色判读建议取中等强度以上的细胞作为阳性。DE-DLBCL治疗中，若患者年龄小于60岁，没有严重的基因学缺陷，可考虑予以BTK抑制剂联合R-CHOP方案治疗，但需注意BTK抑制剂不能轻易停药，可能会引发肿瘤进展；西达本胺作用机制不仅涉及细胞凋亡，同时也涉及免疫机制的改变，且在合并病毒感染的患者中，因病毒感染的微环境改变和基因学异常可能更适合于西达本胺的应用，但目前仍在初步探索，期待西达本胺在淋巴瘤治疗中取得更好的疗效。

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各教授参与讨论

李敏教授：DEL病理诊断要点难点及经验分享

在北京大学肿瘤医院李向红教授主持下，北京大学第三医院李敏教授进行DEL病理诊断分享。

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李向红教授主持会议

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李敏教授作精彩报告

李敏教授结合研究提出，并非所有双打击淋巴瘤（DHL）都是DEL，如果用DEL去筛选DHL，会造成一些DHL漏检，建议所有初治DLBCL进行FISH检测，利用MYC结果筛查DHL。同时，DEL相关治疗的临床试验正在进行中，未来DEL的治疗选择也是非常重要的话题，建议患者进行NGS检测为临床预后及治疗选择提供更多信息。

同时，DEL病理诊断过程中存在一些难点，第一，目前文献中对于不同研究的蛋白表达阈值不一样，MYC 40%、BCL2 50%是目前应用范围较广或接受度较广的阈值；第二，人工判读时存在差异；第三，异质性的问题即表达强度不同，影响病理判断；第四，因为切片取材或试剂原因而出现假阴性或假阳性；第五，DE在除DLBCL之外的淋巴瘤中也有所涉及，需鉴别诊断。期待未来与病理同道们一起努力，克服病理诊断中的诸多困难，使DEL诊断更加规范化、精准化。

专家视角：

江西省肿瘤医院罗庆丰教授，南通大学附属医院刘益飞教授和温州医科大学附属第一医院杨开颜教授参与讨论，在临床病理诊断中，因DLBCL异质性强，常见很多反应性的小淋巴细胞BCL2也呈阳性，若不仔细判读BCL2是表达在大细胞还是小细胞，可能会对结果造成影响。报告中所提及的病理诊断难点也非常现实，期待未来数字化病理可以解决部分问题。此外，在MYC表达不均匀的情况下，目前没有共识如何进行表达百分率判断，根据经验可按热点判断。

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各教授参与讨论

Part 2 “言”能践行

敖启林教授：MYC和BCL2双表达侵袭性B细胞淋巴瘤两例

在空军军医大学西京医院王哲教授主持下，华中科技大学同济医学院附属同济医院敖启林教授分享MYC和BCL2双表达侵袭性B细胞淋巴瘤两例。

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王哲教授主持会议

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敖启林教授作精彩报告

病例1

患者，女性，32岁，因“反复呃逆伴腹胀1月，加重伴腰背部酸痛和呕吐3周”入院，查体腹部有可及包块。

PET-CT：腹腔及腹膜后多发结节与肿块（与肠管分界不清），腹膜广泛增厚，代谢增高；左侧锁骨上区、右侧内乳区肿大淋巴结，代谢增高；考虑为淋巴瘤浸润灶。

腹膜后病灶穿刺病理：可见穿刺组织有弥漫淋巴样细胞浸润，高倍镜下可见部分细胞挤压。

免疫组化：CD20弥漫强阳性，Ki67高表达但存在异质性，生发中心表型，BCL2弥漫强阳性，C-MYC、BCL6表达异质性，母细胞标记阴性，其他没有明显异常。

FISH：BCL2、BCL6、MYC均断裂。

最终诊断：DLBCL/HGBL伴MYC和BCL2重排（DHL）（WHO-HAEM5）（肿瘤细胞具有母细胞样形态特征和BCL6重排）。

病例2

患者，男性，46岁，因“反复咳嗽伴乏力和虚汗2月，伴加重”于2020.1在当地医院就诊，查血红蛋白30g/L；PET-CT提示全身中轴骨弥漫代谢增高，脾脏明显肿大伴代谢弥漫异常增高，未显示明显淋巴结肿大；脾脏穿刺组织病理：考虑外周T细胞淋巴瘤（肝脾T可能性大）。CHOP治疗4疗程后PET-CT显示淋巴瘤进展。行左侧腋窝淋巴结再次活检。

淋巴瘤组织病理：可见淋巴结结构破坏，弥漫肿瘤细胞浸润，典型大B构象。

免疫组化：CD20、CD19阳性，CD5阳性，CycilinD1阳性，SOX11阴性，CD10、BCL6、C-MYC、BCL2阳性，Ki67增殖指数高，p53野生型。

FISH：11q22扩增，低比例MYC扩增，未显示MYC/BCL2/BCL6-R和p53/17p13缺失。

NGS：提示MYD88非L265P突变，CREBBP突变，EZH2突变，BCL2检测到5-UTR突变，PRDM1移码插入。

染色体核型：为高度复杂异常核型，涉及11q扩增异常。

流式细胞：淋巴结CD5+CD10+B+，骨髓未见明显异常单克隆B细胞。

最终诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB来源）（CD5和CyclinD1阳性，MYC和BCL2双表达）。

病例讨论：

青岛大学附属医院李玉军教授，中南大学湘雅医院肖德胜教授，四川省肿瘤研究院左卓教授参与讨论道，报告的两例患者都非常有特点，通过病理医生细致全面的检测得以最终准确诊断，期待未来能有指南或共识指导病理诊断和检测结果判读，使病理诊断重复率更高。在今后临床工作中，病理医生应联合临床医生推行NGS检测，进一步推动病理诊断精准化。

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各教授参与讨论

Part 3 多学科论“DE”

张会来教授、孟斌教授和魏树梅教授：DE-DLBCL的分子生物学背景及诊治策略

在李小秋教授主持下，天津医科大学肿瘤医院张会来教授、孟斌教授，浙江大学医学院附属第二医院魏树梅教授对DE-DLBCL的分子生物学背景如何影响诊断与治疗这一问题进行了深入探讨。

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李小秋教授主持会议

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各教授参与讨论

张会来教授表示DEL患者需根据其不同的机制、IPI、分层、预后，选择不同的靶向药物进行干预。并非所有DEL患者都适合西达本胺，也不能所有DEL患者都加用BTK抑制剂。目前，中国患者NGS检测难以全面覆盖，但免疫组化可及性高，如何根据免疫组化去判断分子分型需病理科同道更多帮助。

孟斌教授表示DEL异质性强，难以进行规范的精准判读。在现有条件下，尽可能增加一些明确的预后指标，结合多个指标综合分析，逐渐分层把预后差的患者筛选出来。BCL2的强表达意味着肿瘤细胞超过90%的染色强度，和组织T细胞进行内对照后超过T细胞强度就是强阳性，如果没有超过T细胞强度就是弱阳性。单因素BCL2 90%以上的强表达、p53 50%以上表达、DEL中MYC 40%以上表达都标志着患者预后差。

魏树梅教授表示目前我国NGS开展确实有限，可建议所有DLBCL进行MYC的FISH检测，减少漏检率。在MYC、BCL2判读时，需要积累更多数据和临床治疗疗效进行对比，并进行多中心的研究，探究未来病理诊断判读的规范化。

会议总结

李小秋教授总结道，目前对于DEL的生物学本质认识尚不清楚。我在工作中发现BCL2过表达常见于non-GCB，GCB的BCL2过表达不常见，除非是一些DHL。更有趣的发现是即使FISH检测MYC没有基因断裂，MYC过表达同样提示患者预后差，这意味着MYC、BCL2过表达背后可能有表观遗传学异常，需要去观察背后的机制。通过今天会议的学习和讨论，大家得出了一些共识，希望今后在DEL病理诊断发展进程中，走出中国人自己的道路。

朱军教授总结道，要在追寻合作共进的前提下，特别是临床医生跟病理医生、基础研究专家方方面面的合作，争取每位患者得以精准诊断，并结合中国实际和全国各地的差异，采取规范的治疗方案和路径，使患者得以规范治疗，生存期延长，最终实现健康中国2030年的目标。

微言DE丨聚焦病理热点，助力精准诊疗，专家齐聚共启DEL治疗新时代

朱军教授、李小秋教授作会议总结

参考文献：

1. Xu-Monette ZY, Young KH, et al. Genetic Subtyping and Phenotypic Characterization of the Immune Microenvironment and MYC/BCL2 Double Expression Reveal Heterogeneity in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2022;28(5):972-983.

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

导读

本期好西例来自四川大学华西医院血液科的案例分享:一例肠道受累双表达DLBCL患者，经CR-CHOP方案治疗，治疗中出现消化道穿孔，术后完成既定化疗，CR后持续缓解近3年至今。提示西达本胺联合现有标准治疗可作为治疗MYC/BCL-2双表达DLBCL的一种新的治疗方案。

病例速递

患者基本情况

郑某，男性，45岁

因“左上腹痛4+月，加重1+月，伴腹胀、腹痛、呕吐，解黑便”于2017年3月20日入院

入院后仍有黑便，有体重下降，无明显发热、盗汗

辅助检查

血常规

Hb:126 g/L，PLT:204×109/L，WBC:7.08×109/L；LDH:171 IU/L；β2MG:2.85mg/L；EB-DNA(-)。

小肠镜

距幽门70cm，可见一溃疡型新生物，表覆白苔，阻塞管腔，小肠镜无法通过。可能距幽门15cm-70cm可见散在环形大溃疡形成，最大溃疡累及管腔3/4，无苔，周围呈堤坎样隆起，质地脆。

病理检查

免疫组化：CD20(+)，CD10(-)，bcl-6(+)，mum-1(+，P)，bcl-2（+，约70%），c-myc（+，约40%）。考虑非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤（侵袭性）。

IgH及IgK重排(-)（DNA质量欠佳，不完全符合检测要求）。

骨髓活检

未见淋巴瘤累及。

CT肠道薄层三维重建扫描

空肠、回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠壁呈节段性、不均匀增厚，以左上腹腔肠壁增厚为明显、局部管腔狭窄，增强扫描呈不均匀强化，肠浆膜面毛糙，肠系膜、腹主动脉旁多发小淋巴结。

PET-CT

小肠见多发局限性18F-FDG摄取异常增高灶，最大SUV为26.6；中上腹肠系膜、腹膜后及左侧腹股沟见多发淋巴结增大，最大者约25×13mm，PET示上述淋巴结摄取18F-FDG异常增高，最大SUV为22.3

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源，双表达，IVB期，累及小肠、中上腹肠系膜、腹膜后多处淋巴结及左侧腹股沟淋巴结，IPI评分 3分）

治疗经过

2017-4-9

因累及肠道广泛，未能采取外科手术切除，行CR-CHOP（利妥昔单抗600mg，环磷酰胺1400mg，表阿霉素120mg，长春新碱2mg，强的松50mg bid d1-5，西达本胺 20mgd1，4，8，11）化疗

出院后患者出现呕血，当地查Hb最低40g/L，对症支持治疗后好转

2017-5-8、6-9

行第二、三疗程CR-CHOP化疗，出现腹痛，保守治疗后仍反复。急诊腹部CT：腹腔空腔脏器穿孔。

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

2017-6

胃肠外科行“剖腹探查+肠粘连松解+小肠切除吻合术+空肠营养管置入术”。病理：未见淋巴瘤浸润。

2017-8-3

中期PET-CT：CR（手术降低肿瘤负荷，化疗协同下CR）

2017-8-3、9-6、10-10

行第四、五、六疗程CR-CHOP化疗

2017-11

六疗程CR-CHOP后复查PET-CT：CR，患者因经济原因拒绝造血干细胞移植

2018-9

复查PET-CT: CR

患者随访至今，仍处于CR状态

致谢四川大学华西医院血液科李建军医师协助整理病史资料

机制探索

1.基础研究提示，HDACi西达本胺可下调c-Myc及BCL-2的表达水平1,2

2.2018年ASH会议上瑞金医院赵维莅教授团队报导3，小鼠DE-DLBCL 异位PDX模型上，西达本胺与阿霉素联合治疗较阿霉素单药能够显著抑制小鼠体内淋巴瘤的生长。RNA-seq发现：西达本胺和阿霉素协同调控了参与B细胞增殖与分化的相关基因，以及多条BCL2和MYC调控的信号通路，如JAK-STAT、PI3K-AKT-MTOR通路；ATAC-seq发现：西达本胺和阿霉素共同抑制与淋巴细胞发育相关的增强子区域。结果提示：通过对肿瘤细胞染色质开放区域的调节，西达本胺联合阿霉素可作为治疗MYC/BCL-2双表达DLBCL的一种新的治疗方案。

讨论

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

1、累及小肠的DLBCL患者男性居多（70%），IPI评分通常较高，LDH通常不高，更易因肠梗阻或穿孔行手术治疗（20-45.7%）。常见穿孔高危因素包括：环形、透壁、受累长度长。该类患者是否手术及手术时机如何选择需结合临床改变定夺，局限期肠道DLBCL通过手术联合化疗可获得更好缓解，晚期肠道DLBCL联合手术长期生存无获益。本例患者初发时因累及肠道广泛，未行手术切除，化疗中消化道穿孔，行手术紧急处理转危为安，体现了多学科协作淋巴瘤治疗的重要性。

2、双表达DLBCL患者占所有DLBCL患者的20-30%，多见于ABC亚型，通常有较高的IPI评分，3/4患者ki67指数大于70%。2016年WHO分类中明确指出，C-myc/Bcl-2双表达是DLBCL的一个新的不良预后因素，无论IPI评分高低，双表达DLBCL患者的长期生存均低于非双表达DLBCL患者。此类患者接受R-CHOP治疗5年OS约为36%，目前尚无标准方案可明确改善此类患者的长期生存。

3、四川大学华西医院血液科2017.3-2019.10间共计治疗初治DE-DLBCL患者41名，使用6周期R-CHOP标准方案联合西达本胺20mgd1，4，8，11治疗，整体人群CR率为85.4%，中位随访18.3m，2年PFS为84.9%,2年OS为87.6%，中位生存尚未达到。总体安全可靠，常见副反应及并发症包括胃肠道反应、粒细胞缺乏、肺部感染，相较于强化疗方案安全性更优，且方便有效。含西达本胺的治疗方案或可成为改善双表达DLBCL患者长期生存的有力武器之一，目前相关III期临床研究正在全国多家中心同步开展。

Ref

1.Bin Z ,Tianlin H . Chidamide, a histone deacetylase inhibitor, functions as a tumor inhibitor by modulating the ratio of Bax/Bcl-2 and P21 in pancreatic cancer[J]. Oncology Reports, 2015, 33(1):304.

2.Zhao S , Guo J , Zhao Y , et al. Chidamide, a novel histone deacetylase inhibitor, inhibits the viability of MDS and AML cells by suppressing JAK2/STAT3 signaling.[J]. American Journal of Translational Research, 2016, 8(7):3169.

3.Ying Fang, Feng Liu and Wei-li Zhao. Blood 2018 132:4104;.60th ASH.

好西例丨老年体弱不耐受常规化疗的高危DLBCL患者，接受R-CRER方案治疗一例

导读

本期好西例来自青岛大学附属医院淋巴瘤科薛宏伟教授的案例分享：一例老年体弱不耐受常规化疗的高危DLBCL患者，接受R-CRER方案治疗4周期获得PR且安全性良好，为后续巩固治疗争取治疗时机。

病例速递

患者基本情况

王某，男，76岁

因“反复淋巴结肿大半年”于2019-07-15第一次入科

既往史

多次因支气管扩张合并感染住院治疗；4月前开始结核杆菌抗痨治疗，复查抗酸杆菌试验转阴；高血压，冠心病；右膝关节退行性骨关节病；胆囊结石、肝囊肿病史。

查体

双侧颈前可触及数个明显肿大淋巴结，最大约2.0cm×1.0cm，表面无破溃、无发红、触之无疼痛，质韧，可推动，部分有融合。

病理检查

2019-07-11行组织病理学检查与诊断：（颈部肿物）免疫组化：CD3(-)，CD20(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(-)，CD10(-)，c-Myc(+，50%)，MUM1(+)，CD21及CD23示残存滤泡树突网(+)，CyclinD1(-)，SOX11(-)，TDT(-)，Ki-67(+)90%，结合免疫组化及分子检测结果，意见为：弥漫性大B细胞淋巴瘤（非生发中心型）。分子检测：IG重排(+)。

实验室检查

血常规：三系正常。LDH432.0U/L，β2微球蛋白3.60mg/L。

EB病毒DNA：4.49E+06拷贝/mL。

骨髓流式免疫分型：骨髓中，见5.0%的异常B淋巴细胞群，免疫表型CD19+，CD20+，CD5-，CD10-。

影像学检查

2019-07-24 PET/CT全身检查：①鼻咽部顶后壁增厚，代谢增高，SUVmax约15.3；②咽周扁桃体增大，代谢增高，SUVmax约15.4；③双侧腮腺内、双侧咽旁间隙、左侧项部皮下、双侧颈部I-V区、双侧锁骨上窝、右侧胸锁乳突肌外侧皮下脂肪间隙、胸骨上窝、双侧腋窝、双肺门、纵隔内、双侧内乳区、剑突旁、腹腔、腹膜后、双侧髂血管走行区、双侧腹股沟、双侧上臂肌肉间隔内、右侧第12肋骨外脂肪间隙内、左侧盆壁皮下多发大小不等淋巴结，代谢增高，SUVmax约18.8；④脾大，弥漫性代谢增高，SUVmax约4.8；以上符合淋巴瘤，请结合临床。

诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心型，IV期AS，IPI评分4分，高危，累及鼻咽部顶后壁、扁桃体、脾、横膈上下多发淋巴结。

一线治疗中期评估PR，但患者感染且免疫功能低下，停药后进展

2019-07-26至2019-09-08

3周期R-CDOP方案化疗（美罗华700mg d0+环磷酰胺1.4 d1+多柔比星脂质体40mg d1+长春新碱2mg d1+强的松100mg d1-5）

2019-09-29

患者因低热入院，胸部CT提示合并肺部感染，抗感染治疗半月后复查CT肺部炎症较前好转不明显。患者免疫功能状态低下（CD4绝对计数 37.00cells/μl），拒绝治疗及检查，并暂缓全身静脉化疗。

2019-10-06

行颈胸腹盆腔部位加强CT，中期疗效为PR

好西例丨老年体弱不耐受常规化疗的高危DLBCL患者，接受R-CRER方案治疗一例

2019-11-15

患者因发热伴咳嗽入院，排除肿瘤浸润可能，PCR-荧光探针法示：结核杆菌（TB）核酸检测阳性。抗结核治疗1月后复检转阴。

复查CT示，双侧腋窝多发肿大淋巴结，最大者直径约2.3cm，纵膈内气管旁多发肿大淋巴结，最大者直径约2cm

好西例丨老年体弱不耐受常规化疗的高危DLBCL患者，接受R-CRER方案治疗一例

考虑患者年龄较大、免疫力低下、合并有肺结核、感染，治疗方案更换为R-CPER口服方案，以期控制肿瘤，减少不良反应，争取后续治疗机会

2019-12-28至2020-03-25：4周期R-CPER方案治疗（美罗华600mg静脉泵入+西达本胺片20mg biw+强的松100mg d1-5+依托泊苷100mg d1-5+来那度胺胶囊10mg d1-14）(21天一治疗周期)

4周期R-CPER后复查颈胸腹盆腔加强CT，双侧腋窝淋巴结较前消失、减少，纵膈淋巴结较前部分增大（组织病理学检查未发现恶性肿瘤细胞），疗效评估：PR，提示治疗有效。患者体能状况好转，有条件接受后续治疗。

巩固治疗

该患者初诊时疾病累及范围广泛伴有预后不良因素，因肺部感染未能完成规范治疗以致疾病进展，R-CPER方案治疗后PR，且体能恢复较好，有条件继续接受巩固治疗。为预防疾病反复，建议患者巩固4周期BR方案

2020-05-15起给予BR巩固治疗，具体用药：美罗华0.6g d1+苯达莫司汀125mg d2-3。目前已进行了3周期BR方案巩固治疗，患者可耐受，影像学提示CR

药物协同探索

1.Romi-Lena联合给药显著降低T细胞淋巴瘤细胞株存活率1

2.Chidamide-Rituxmab联合给药显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存2

免疫组化显示，R作用后小鼠瘤体CD20表达明显减低，而加用Chi后CD20表达恢复；且R单药对H3乙酰化及H3磷酸化无影响，当Chi+R联合时，H3乙酰化显著升高，H3磷酸化显著降低（下图F）
Chi通过上调CD20表达，协同增效R，克服DLBCL肿瘤细胞对R的耐药

点评

好西例丨老年体弱不耐受常规化疗的高危DLBCL患者，接受R-CRER方案治疗一例

1、SCHOLAR-1回顾性荟萃分析研究提示，636例化疗难治DLBCL患者接受后续挽救治疗，整体人群ORR率为26%、CR率为7%，而通过挽救治疗可获得CR的患者中位OS为14.9m，PR的患者中位OS为6.9m，未缓解患者中位OS为4.6m。为化疗难治患者争取CR并巩固治疗，或可带来更长生存。

2、本例老年DLBCL患者，既往史多次感染入院且伴有结核病史，在一线常规化疗3周期后再次出现感染及结核，且患者免疫功能状态低下，拒绝治疗及检查，因此出现疾病进展。在控制肿瘤及平衡治疗毒性的方针下，选择安全有效的方案且避免交叉耐药，恢复患者体能及化疗敏感性是主要考量。

3、2020年CSCO淋巴瘤指南提示，对于R/R DLBCL患者，推荐选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗或个体化方案，西达本胺、泽布替尼等新药联合治疗亦体现出初步疗效。青岛大学附属医院淋巴瘤科CPER全口服小分子药物联合方案治疗R/R DLBCL14例，4周期ORR率77%，8周期ORR率67%，安全有效，避免交叉耐药，为体弱不耐受常规化疗患者争取后续巩固治疗时机。考虑西达本胺与来那度胺均与利妥昔单抗具有协同抗肿瘤效应，在临床实验支持下，R-CPER方案4周期疗效持续观察积累中。

Ref

1.Cosenza M, et al. The histone deacetylase inhibitor Romidepsin synergizes with Lenalidomide and enhances tumor cell death in T-cell lymphoma cell lines[J]. Cancer Biology & Therapy, 2016, 17(10): 1094-1106

2.FT Liu，HQ Wang，etal.Novel HDAC inhibitor Chidamide synergizes with Rituximab to inhibit diffuse large B-cell lymphoma tumour growth by upregulating CD20. Cell Death Dis. 2020 Jan 6;11(1):20.

好西例丨西达本胺联合DICE方案治疗难治性高级别B细胞淋巴瘤一例

导读

本期好西例来自河北医科大学第四医院刘丽宏教授的案例分享：一例难治性高级别B细胞淋巴瘤患者，一线接受R-CHOP及腹腔肿大淋巴结放疗，疾病未缓解，经西达本胺联合DICE方案治疗后序贯自体造血干细胞移植获得CR并维持缓解2年至今。

病例速递

✦患者基本情况

张某某，男性，55岁

因腹痛就诊于外院，外院十二指肠病理：高级别B细胞淋巴瘤。

PET-CT

中上腹部腹膜后、腹腔偏左侧巨大软组织密度肿物，明显高代谢，周围腹膜脂肪密度增高，考虑淋巴瘤伴周围浸润，左侧肾上腺稍增粗伴高代谢，考虑肿瘤浸润。

骨穿

未见异常

外院治疗

2017.04-2017.08，外院予标准剂量R-CHOP共5周期化疗，腹腔肿大淋巴结放疗（腹腔肿大淋巴结及相应外扩4500cGy/25次，肿大淋巴结局部5000cGy/25次），病情未缓解，为进一步治疗入院

✦基线评估，复查病理

血常规：WBC4.88×109/L，RBC5.01×1012/L，HGB139g/L，PLT163×109/L

生化全项：LDH215U/L，ALB43.2g/L , ALT23U/L

颈胸腹CT：腹膜后多发增大淋巴结，肠系膜根部密度增高（肿块尺寸4.9*3.3*3cm）

腹膜后肿物穿刺活检病理：CD3-，CD20+，CD21-，CD30-，Ki67阳性细胞数80%，CK-，Bcl-2+，Bcl-6-，CD10-，C-myc 40%阳性，CD5-，MUM1+，非霍奇金B细胞淋巴瘤，高级别（因组织少，未能行FISH检测）

✦临床诊断

难治性高级别B细胞淋巴瘤（原发部位十二指肠）ⅣB期，高危

IPI评分4分（分期；LDH；ECOG2分；2个结外器官受累：十二指肠、肾上腺）

✦治疗转归

2017.08-2017.12 C+DICE*5周期【西达本胺20mgbiw；地塞米松10mg，d1-4；异环磷酰胺1g/m2，d1-4，静脉注射4小时（美司钠0.4g，用异环磷酰胺时0，4，8，12小时，d1-4）；顺铂25mg/m2，d1-4；依托泊苷60mg/m2，d1-4】

2018.01.15 PET/CT评估PR，残留小淋巴结（DS评分4分；腹膜后1.1*1.1cm，SUV6.2)

2018.01-2018.02 C+DICE*1周期（方案同前）

2018.04.26 行BEAM方案预处理治疗

2018.05.03 按计划行自体外周血干细胞回输，移植后腰穿+鞘注预防中枢浸润

2018.08.31 PET/CT提示淋巴瘤治疗后代谢完全缓解CMR (DS评分1分）

移植后定期随访2年至今，病情持续缓解

治疗前

治疗2疗程后

治疗结束后的影像，腹腔病灶明显消退，PET均阴性

讨论

好西例丨西达本胺联合DICE方案治疗难治性高级别B细胞淋巴瘤一例

WHO2016版分类中首次提出HGBL，临床表现为一类侵袭性强、预后差的B-NHL亚型。该类淋巴瘤应将C-myc/Bcl-2/Bcl-6细胞遗传学检查整合到常规诊断程序中，其细胞形态学须符合HGBL的特征。其中，DHL/THL亚型预后较差，而HGBL-nos亚型预后相对较好，接受R-CHOP与接受更强化疗方案联合利妥昔单抗相比，OS无差异。HGBL-nos异质性强，存在很多未知因素，需要进一步细化分层。

北京大学肿瘤医院于2016年8月-2018年7月间，共入组69例R/R DLBCL患者接受C-DICE方案治疗，其中56例获得至少一次疗效评价，中位随访8.4m（范围0.9m-23.9m）。西达本胺联合DICE治疗整体人群ORR率62.5%，CR率26.8%，当作为二线方案治疗时ORR率和CR率最高（ORR率75.0%，CR率34.4%）。考虑联合用药AE，可预防性升白，并将西达本胺剂量调整为20mgbiw，服药2周，停药1周。

该例患者肿瘤负荷大，病变累及十二指肠及肾上腺，化放疗效果不佳，属于难治性高级别B细胞淋巴瘤。经过二线方案DICE+西达本胺，序贯自体外周血干细胞移植治疗，疾病达到CMR，且目前持续缓解时间已超过2年，总生存3年2个月。HDACi西达本胺疏松染色质结构、发挥表观遗传调控及化疗增敏作用，联合DICE方案时可提高缓解深度，进一步消除残留肿瘤细胞，为患者争取移植机会，延长患者长期生存。西达本胺联合方案在R/R DLBCL患者中见初步疗效，为R/R DLBCL提供新的治疗武器。

好西例丨HDACi西达本胺上调CD20协同增敏利妥昔单抗，复发难治DLBCL治疗又添一军

导读

R/R DLBCL再次使用利妥昔单抗治疗的主要障碍之一是CD20丢失。关于丢失机制的探索及可能的解决途径，天津市人民医院王华庆教授、柳凤亭教授科研团队进行了相关转化研究，科研成果已于近日在国际期刊发表。

研究显示，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可引起基因沉默，并抑制CD20表达。新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺克服利妥昔单抗介导的CD20表达下调，并增敏利妥昔单抗引起的细胞杀伤效应。

西达本胺增加R/R DLBCL患者再次治疗时对利妥昔单抗的敏感性，R+Chi可能成为RCHOP耐药患者或对R治疗应答较差患者的有效治疗手段之一。

病例速递

▍病史简介

2010.5 67y/F 原发小肠DLBCL

CD20+, CD3+, CD10-, Bcl-6-
行手术切除后予R-CHOP方案化疗7程，经历IV°骨髓抑制，疗效评估CR

2014.10 71y 复发，鼻部DLBCL

CD20+, CD3+, Ki67+ (80%), Bcl-6-, CD21-, CD50-
予R-CHOP、R-DOCE方案化疗，后因AE改用R单药治疗2疗程，疗效评估CR

2015.11 72y 多处复发，DLBCL

予R-CHOP，疗效评估SD

2017.1 74y 左乳术后病理DLBCL

non-GCB DLBCL with CD20+, CD3+, CD5+, Bcl-2+, Bcl-6-, CD21-, CD10-, cyclin D1-.
R+GDP, R+苯达莫司汀, R+伊布替尼等，疗效评估SD

2018.4 75y PD,皮下多发结节

R+苯达莫斯汀+伊布替尼治疗无效
R/R 皮肤DLBCL

▍治疗转归

2018年11月，予以西达本胺10mg qd，d1-6，d8-14；美罗华 375mg/m2 d7，21天每疗程。三疗程后，PET-CT评估显示疗效为CR。

▍影像资料

实验室基础

▍体外实验

不同浓度西达本胺(Chi)和利妥昔单抗(R)均有协同作用，对DLBCL细胞杀伤作用呈浓度依赖性(下图B-F，H)
二者联用，细胞PARP蛋白剪切更多，对DLBCL细胞杀伤作用更强(下图I)

▍体内实验

荷瘤小鼠模型中，Chi+R联合治疗显著抑制肿瘤生长（下图ABCD）并显著延长荷瘤小鼠生存（下图E）
免疫组化显示，R作用后小鼠瘤体CD20表达明显减低，而加用Chi后CD20表达恢复（下图F最右列）
R单药对H3乙酰化及H3磷酸化无影响，当Chi+R联合时，H3乙酰化显著升高，H3磷酸化显著降低（下图F）
Chi通过上调CD20表达，协同增效R，克服DLBCL肿瘤细胞对R的耐药

机制探索

1.利妥昔单抗下调DLBCL肿瘤细胞CD20蛋白表达

DLBCL患者对R的治疗应答与CD20表达水平正相关；
R对DLBCL细胞的杀伤作用与细胞CD20表达水平正相关（下图CD）；
R作用前后，DLBCL细胞表面CD20水平明显降低，PARP蛋白无显著变化（下图F）；R下调CD20蛋白表达可能导致R的再次治疗失败

2.西达本胺在DLBCL细胞中，可显著抑制HDAC1/2/3/10

DLBCL细胞与正常B细胞相比，显著表达HDAC1/2/3/10
Chi是HDAC1/2/3/10亚型的选择性抑制剂；
Chi通过引起PARP剪切（诱导凋亡）来实现对DLBCL细胞的抑制作用
HDAC2/3的表达与患者不良预后相关，HDAC3表达升高可导致CD20表达下调

3.西达本胺可上调CD20 mRNA水平和蛋白水平，克服利妥昔单抗引起的CD20下调

Chi作用于DLBCL细胞系后可上调多种基因表达，包括MS4A1(CD20)（下图A）；
在不同细胞系中均可发现CD20 mRNA水平和蛋白水平上调；
Chi通过恢复H3乙酰化来上调CD20表达

讨论

西达本胺是一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi，有效抑制HDAC1/2/3/10及P-HDAC3的蛋白表达，增加DLBCL细胞中2000余转录子的表达水平（包括MS4A1基因），从而克服利妥昔单抗介导的CD20表达下调，并增敏利妥昔单抗引起的细胞杀伤效应。
西达本胺增加R/R DLBCL患者再次治疗时对利妥昔单抗的敏感性，R+Chi可能成为RCHOP耐药患者或对R治疗应答较差患者的有效治疗手段。

Ref：天津市人民医院王华庆教授、柳凤亭教授团队Novel HDAC inhibitor Chidamide synergizes with Rituximab to inhibit diffuse large B-cell lymphoma tumour growth by upregulating CD20. Cell Death Dis. 2020 Jan 6;11(1):20.