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“一切都变得明晰起来”，“非常赞赏我国药监部门与时俱进、科学监管的水平”，“感觉比预期的更快一些”，“卡得这么快、这么严，超过了预期”……

近日，国家药监局发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，其中明确附条件批准前就要开启确证性研究，4年内完成确证性研究，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请……不少业内人士在赞赏监管部门科学监管效率大幅提升、进一步支持差异化创新的同时，也担心部分企业尚未做好适应新准则的准备。

曾经因花钱少，上市快等利好，被不少企业利用的得心应手的附条件加速通道，当要求提高、路口变窄，甚至有可能在同机制、同靶点、同适应症的同类药品只有一家企业能够享受到该政策福利的时候，一个时代结束了。

“花钱少，上市快”的最佳通道

旨在缩短临床药物试验时间，使重大疾病患者获得最新治疗药物的附条件批准，由于可以基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市；以及只要审评通过附条件批准药品上市的，便能获得药品注册证书，这个差不多可以省“1-2个三期的钱和时间”的最佳通道，自一开通，便备受企业青睐。

一定程度上，附条件批准加速了我国医药领域创新浪潮的到来。

从2014年西达本胺开始，到2019年帕博利珠单抗注射液、特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗注射液，均获得过附条件批准通道。至2020年7月，随着新药品管理法的出台，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4个加速通道，并明确了可以申请附条件批准的3种情形。自此，附条件批准开始更快的运转起来。

回看该程序正式运营的3年，也是我国创新药项目大爆发的3年，期间我国共上市了145款创新药，尤其是在些急需用药方面，让我国快速拉平了与国外药物的供应。

据不完全统计，至2022年我国共有84款药物（含适应证）获得了附条件批准。其中不乏国内知名Biotech公司的重磅产品。例如，贝达的盐酸恩沙替尼胶囊，百济神州的泽布替尼胶囊，艾力斯的甲磺酸伏美替尼片，荣昌生物的泰它西普，康方生物的卡度尼利单抗注射液等都悉数在列。

而这用“快”可以代表了一切的3年，问题也层出不穷。

一方面，附条件批准产品的治疗领域分布较为集中。肿瘤领域占据了大半达66.79%，其它分布在血液系统疾病、新冠、抗感染、内分泌以及免疫领域。

如果除去肿瘤药天然更符合附条件批准的宗旨要求这一影响因素外，让业内颇为诟病的是，肿瘤领域涌现了不少同靶点、同适应症的项目纷纷通过这一通路上市，不仅占用大量的临床资源，也浪费了药企资金。

如此前以PD-1为代表的热门靶点，吸引了上百项临床试验，同质化的临床项目和研发一度被业内人士吐槽“PD-1未来可以洗澡了”。再如KRASG12C突变，国内该靶点已有超过12款管线进入临床阶段，而携带该靶点的国内患者每年仅新发约3-4万人，可以明显的预见排序靠后管线的注册和商业化前景很难如愿。

但是对于身处创新加速浪潮中的企业而言，一旦看到同行开始加速，便会想尽办法跑得更快。

设计简单易行，患者入组少，临床费用低，较随机对照试验相比平均可缩短2年上市时间的单臂试验注册开始大量涌现。同时，由于没有明确确证性试验完成的时间节点，一种令人担忧的风气正在形成，部分企业将“附条件批准”视同完全批准，后期的确证性研究止步不前。一名资深注册人员透露，“虽然企业知道迟早有一天关于确证性研究需要做，但不排除一些企业不想投入大成本去做，想利用相关条款钻空子，消极拖延”。

明确而坚定的支持差异化创新

不过该来的总会来。“附条件批准的另一只靴子落地了”，一位资深注册人员在接受E药经理人采访时感慨道。

“其实根据CDE相关工作人员发表的关于附条件批准的研究文章，以及CDE发布单臂适应性指导原则的出台，都透露出国家监管部门将对附条件批准开始逐渐‘收紧’的信号。随着第一批附条件批准交作业时间逼近业内已经开始讨论确证性试验到期该如何应对的话题” 附条件批准所面临的挑战，不只是我国，其他国家也有，比如美国。我国此次发布的意见稿的内容综合了FDA和欧盟的经验，非常期待意见内容践行落地。

令不少注册人员欣喜和赞赏的是，意见稿的出台让一切开始变得明确、清晰、规范起来。

例如此次意见稿明确提出，确证性试验在附条件批准前已经启动（以首例受试者入组为标准），并强调确定性试验完成时间为4年，这就相当于杜绝了企业拖延确证性试验思潮的蔓延。同时，此项规定也有望进一步避免临床不佳的药品被持续性使用的现象，减少了部分项目在获得附条件批准后，因入排标准设定较高，或者竞品太多，无法招募患者等因素，确证性试验耗时超过原定期限而无奈撤回的情况。

意见也回答了无法按期完成所附条件研究的，可以申请继续开展研究的情况。意见明确提出，所附条件的药物临床试验至少已完成全部受试者入组。“这样明确的要求从监管和行业来讲都很高效，不存在彼此的理解不同进而花更多资源去沟通，行业也会基于要求合理安排好所有计划。”武田大中华区注册事务负责人副总裁刘艳玮分析道。

更为重要的是，意见稿提高药品附条件批准门槛，让行业看到国家药监部门，鼓励差异化创新的决心。

如果将2021年CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》是国家是药监机构开始呼吁研发同质化减速的开始，那么这次意见稿的发布则可谓是遏制研发同质化的又一次刹车，是一个行业发展的又一个里程碑。

此次意见稿中提出，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。

这条内容成为业内人士争论最多，也被视为对当下热门靶点研发企业杀伤力最大的一条。不少业内人士呼吁，只有一家获得资格太过严苛，“不要一棒子打死，至少3家还差不多，毕竟先获得的并非是最好的”。但是无论如何，追求低风险的追随式同质化创新红利窗口已经关闭，曾经信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗注射液都能在针对至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤这一适应症上获得附条件批准的时代一去不复返了，争第一成为寄希望于附条件批准的企业接下来努力的目标。

比拼硬实力的时代来临

对于企业而言，比拼硬实力的时代加速来临。

当附条件批准的含金量进一步提升，这个产品研发耗资少、上市快的最佳通道今后只有一家企业能够享受到，那么也将倒逼企业立项时进一步向以临床价值为中心，解决临床未满足临床需求调整，而那些硬实力产品的先发优势将更加突出，潜在商业化窗口进一步加大。

作为武田大中华区注册事务负责人，刘艳玮更忙了，“得先认真学习领悟政策精神，才能支持指导接下来的工作和开展公司内外部的沟通。”在她眼中，此次政策的变动可谓是牵一发而动全身。尤其是，意见稿中提出，药品附条件上市期间，持有人自行评估其研究结果无法确证药品安全有效性的，应主动停止生产销售，以及对于附条件批准上市的品种/适应症，完成所附条件研究并转为常规批准后，方可开展再注册工作。

刘艳玮表示，这些条款直接关系到产品的整体策略和全生命周期的管理，同时也与公司整体目标方向也息息相关。这些都需要公司内部具有前瞻性和计划性，各部门通力合作制定实施计划确保管理高效，产品才能持续服务患者。接下来，她将持续推动公司内部的药物创新，全面评估药物创新中附条件批准的潜在产品，依据政策制定合理开发策略和实施计划确保患者用药可及。

对于已经获得附条件批准的项目，刘艳玮建议企业注意附条件批准中所附条件的研究的计划和实施，避免由于试验耽误影响再注册，导致断货，患者无法用药等情况。

需要再次强调的是，获得附条件批准不代表研发结束，而是4年倒计时的开始。“这是个未完成的任务，突破性治疗和优先审评拿到了我能睡好觉，附条件批准拿了也不踏实，总还是有把刀悬头上”，一名药企注册人员表示。

而受政策影响最大的莫过于那些“在PD-1、EGFR、以及跟随DS-8201项目等内卷项目上的Biotech公司”，一名投资人表示。

当这个花钱少，上市快的最佳通道一旦收紧，对于Biotech企业而言，影响的不仅仅是失去一个加速通道的资格，也预示着曾经的管线及临床试验策略需要重新评估、规划，更重要的是在资本寒冬中，需要投入更多的资金在临床上，最难过的是“如果进行中的临床试验不满足附条件申请转为常规审评，但又不满足常规审评的条件，还要修改方案设计，可能花费的时间更长，产品商业化延期，企业实现自我造血的时间将进一步后延”，某药企分析员表示。

而当前，最紧要的是，无论监管方还是行业需要将“附条件批准绝不是降低标准，而是对此类产品需要更多的监管和科学评价”，这一理念达成一致，刘艳玮强调。机会是留给有准备的人，一样道理，政策红利也是给为坚持真正药物创新而努力的企业。企业明确自己的公司定位和策略很重要，如果以药物创新作为初衷，相信这个政策红利必定让企业获利。

公开资料显示，姜勇为教授、博士生导师，长江学者特聘教授，国家“杰青”，原南方医科大学基础医学院病理生理学教研室主任。同时，姜勇还担任了国家教育部科学技术委员会生物医学学部委员，中国病理生理学会常务理事、休克专业委员会主任委员，广东省病理生理学会副会长等学术职务，是SHOCK、PLOS One、Mediators of Inflammation等国际SCI期刊的编委或学术编辑。

在研究领域方面，根据南方医科大学基础医学院官方网站2020年消息，在研究方向上，姜勇长期从事炎症相关的细胞信号调控及其分子机制的研究，对炎症信号转导机制及其相关信号分子的鉴定和功能研究作出了重要贡献。先后在Nature、Hepatology等多个顶尖国际期刊发表SCI论文120篇，被Science、Nature、Cell等国际期刊他引超5400次。

郑大一附院素来有“全球最大医院”之称。2021年9月，郑大一附院全面接管河南省省立医院后，正式进入“一院四区”时代（河医院区、郑东院区、惠济院区、航空港院区），床位规模达到12000张左右，再次压实“全球最大医院”的称号。同时，郑大一附院还拥有河南省口腔医院、河南省眼科医院、河南省基因医院、郑大一附院儿童医院等14个院中院，总占地面积871亩，临床医技科室120个，病区279个。

目前，郑大一附院在中国最佳医院排行榜（复旦版）中，综合排名位居全国第19位，在今年7月中国医学科学院发布的“2022 年度中国医学院校/中国医院科技量值（STEM）与 2018-2022 五年总科技量值（ASTEM）榜单”排名中，郑大一附院位列第17位。该榜单近几年的数据还显示，郑大一附院在科技量值方面的排名一路飙升，2014年排名第53位，2015年第42位，2016年第36位，2017年和2018年分别第31和第32位，2019年升至第23位，2020年、2021年均排名第21位。

本周，据 MRCLUB 网友反馈，山东省立医院已于 8 月 25 日发布《医药代表接待管理规定(试行)》，按照公开透明、行为规范、管理有序的原则，根据来访目的实行分类管理，参照“定时定点定人”“有预约有流程有记录”(“三定”“三有”)的方式，结合工作实际合理安排接待工作。

在增加工作透明度的基础上，建立医院与药品器械生产经销企业之间信息与技术交流的正常渠道是应该的，山东省立医院的这份管理办法说明，是参照“定时定点定人”“有预约有流程有记录”(“三定”“三有”)的方式，结合工作实际合理安排接待工作。

三定三有的管理方式此前被上海、天津多家知名大型医院采用，也常见于后续的一些省份卫健委或医院的医药代表接待管理制度中（各地详情可参考 MRCLUB 历史消息，均有相应分享）。

据《山东省医药代表接待管理规定(试行)》，部门职责如下：

• 药学部、医学工程管理办公室：负责医药代表的预约、备案登记和接待管理，做好接待记录；

• 纪委、行风建设办公室：负责对制度执行情况和相关人员行为规范进行监督检查，对违规人员进行处罚和约谈；

• 保卫部：负责监控医药代表在院内的行为活动，对违规出入医院的医药代表实施管控；

• 试验机构办公室：负责临床试验项目审核对接及相关工作人员备案登记和接待管理；

• 相关职能部门、临床医技科室：负责管理本部门/科室工作人员行为规范，加强教育监督，禁止违规接触；

医药代表接待实行预约制，一般需至少提前一天(提前24小时)向药学部或医学工程管理办公室提出预约申请提交代表姓名、联系电话、来访日期、企业名称以及介绍内容等，见《医药代表来院预约登记表》，由药学部和医学工程管理办公室根据实际情况决定是否安排人员接待。

预约成功后，医药代表携带本人身份证及相关资料在规定时间到指定地点接受接待。药品、设备和医用耗材供货、对账、维保人员以及临床试验项目工作人员不需预约。其他特殊情况根据实际酌情安排。

当然，如前所述，是分类按固定时间来接待的，比如开展有关药品信息介绍等信息交流的医药代表；开展医疗设备、医用耗材产品介绍等信息交流的器械代表；开展学术推广、技术指导和项目合作的医药代表，不同类型的厂家代表都有相应的时间安排。

而且，有一点比其他地方的规定要合理，接待频次可根据预约和实际情况适当增加调整。药品、医疗设备、医用耗材供货、对账和维保人员直接到药品仓库和医工办相应办公室由相关人员接待。

当然了，备案是预约的前提，《管理规定》说明，与该院有业务往来的药械生产经营企业或其代理机构应主动向医院药学部或医学工程管理办公室登记备案企业医药代表相关信息，见《医药代表登记备案和诚信档案表》。

医药代表如有变更，需在 30 天内完成备案和信息注销医药代表首次预约时同时给予备案登记。

违规拜访也有相应的惩戒，据《管理规定》，医药代表违规擅自在医疗重点区域活动的，第一次发现给予警告，第二次发现约谈涉事药品器械生产经营企业或其代理机构，第三次发现将该企业及其医药代表纳入医院“黑名单”，停止使用其代理的药品、器械产品 3 个月，禁止该医药代表进入医院。一旦发现有违规行为，均记入企业及医药代表诚信档案。

你们那里有新的规定了吗？欢迎分享~

CAR-T疗法属于细胞免疫疗法，是在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性 ，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法。简单来说，就是利用人体免疫细胞抗癌，有“抗癌神药”之称，目前国内有三款产品获批。

国内获批的三款CAR-T销售情况如何？

复星医药合营公司复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）是国内首个获批上市的 CAR-T 细胞治疗产品，首个获批适应证为治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。8月29日，复星医药半年报披露，截至报告期末，阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者，备案的治疗中心覆盖全国超25个省市、数量超过140家。

接受阿基仑赛注射液使用培训和认证的部分医疗机构名单

来源：复星凯特官网

2022年报中，复星医药曾提到，截至2023年1月末，阿基仑赛注射液已治疗近300位复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。也就是说，上半年5个月左右的时间，阿基仑赛注射液使用患者增加约200位。

今年6月，阿基仑赛注射液在中国境内新增获批二线适应证，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤。复星医药董事长吴以芳在8月30日的媒体沟通会上提到，从6月份批准新适应证后，7月和8月两个月的患者总数明显上升，“大幅度上升。”

第二款CAR-T疗法是药明巨诺（02126.HK）的瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达），该产品也已获国家药监局批准两项适应证，包括治疗成人患者的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤 （LBCL）及r/r滤泡性淋巴瘤（FL）。

8月29日，药明巨诺也公布了上半年业绩，上半年收入增加32.9%至0.877万元，增长主要是由于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）持续商业化。截至2023年6月30日止六个月，药明巨诺已开具94张倍诺达处方，完成85例回输。此外，截至2023年6月30日，药明巨诺还为中国118家医院完成了评估及培训，并认证这些医院合资格使用其CAR-T产品。

接受瑞基奥仑赛注射液使用培训和通过认证的医疗机构部分名单

来源：药明巨诺官网

此前2022年报显示，药明巨诺全年开具了165张倍诺达处方，为r/r LBCL患者完成了141例的回输。这意味着，药明巨诺今年上半年开出的CAR-T处方量已超去年全年的6成。

国内第三款获批的CAR-T疗法是信达生物（1801.HK）与驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液。6月30日晚间 ，国家药监局官网公示，这款靶向BCMA的CAR-T产品已获批上市， 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 （MM） 成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。由于获批时间，信达生物与驯鹿生物的CAR-T产品在今年上半年并未产生业绩。

百万一针的CAR-T能否进入医保？

作为一款个性化、定制化的疗法，目前国内已经上市的三款CAR-T疗法价格均在百万级别，价格始终是解决该疗法可及性的一个难题。

在八月初召开的第三届中国淋巴瘤病友大会期间，一位接受过CAR-T治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者告诉澎湃新闻记者，由于有家里人的支持，加上自己经过治疗病情得到很大的缓解，“以前需要定期化疗，现在轻松得就像换了一个人一样”，百万级别的费用对自己的家庭来说是值得的，但对于更多家庭来说，费用确实是一个很大的阻碍。

上海市同济医院血液科主任医师李萍教授在上述大会期间接受澎湃新闻记者采访时介绍，同济医院从2015年开始就开展了CAR-T疗法的临床，目前临床研究加商业化使用CAR-T的患者大约有千例，其中她所在的中心使用获批CAR-T产品的有几十例。

“现在对于部分淋巴瘤患者来说，CAR-T疗法的长期缓解率在30%左右，也就是说，三分之一的患者可能通过CAR-T实现临床治愈。”李萍向澎湃新闻记者介绍，目前CAR-T疗法的适应证还有限，但由于有临床治愈的希望，咨询的人数并不少。站在临床医生角度，面对患者的咨询也会从经济角度给出建议：如果患者家庭经济条件较好，会建议使用市场上的CAR-T疗法。如果经济条件有限，可能会选择其他的治疗手段或看是否满足参与一些CAR-T疗法的临床研究项目。

如何解决CAR-T疗法这种“抗癌神药”的高价问题？实际上，近两年，CAR-T疗法均曾进入当年国家医保局的医保目录调整初审名单，但最终并未进入医保。近期公布的2023年医保目录调整初审名单再次出现复星凯特和药明巨诺的两款产品。

CAR-T疗法是否能顺利通过医保谈判进入医保目录，是否能实现降价？8月30日的复星医药中期业绩媒体交流会上，复星医药董事长吴以芳表示，对于CAR-T疗法进医保，复星医药很期待，也在和国家医保局沟通，但对于今年有多大把握进医保，现在还没有任何确定的消息，“我觉得我们都在努力着。”

CAR-T疗法支付难题需多种方式共同解决

除了寄希望于国家医保，惠民保、商业保险等是目前解决CAR-T疗法高额治疗费用的重要方式。

复星医药在半年报中介绍，截至报告期末，阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者，被纳入超过90款省市惠民保和超过60项商业保险。

药明巨诺在半年报中提到，截至2023年6月30日，其CAR-T疗法已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划。截至2023年6月30日止六个月，85名已回输公司产品的患者中有42名患者获得保险补偿，赔付比例为38%至100%。

医疗创新支付服务提供商镁信健康大客户总监汤容也曾向澎湃新闻记者表示，在医药行业，像CAR-T疗法这样昂贵的药物并非孤例，这类产品都会面临支付难题。对于这种特别高价的高值产品来说，通常无法通过单一的支付方式来解决，而是需要多种支付手段一起去打配合，做多层次的保障，去降低其治疗负担。从患者自费到多地惠民保将CAR-T纳入报销目录，再到多种商业保险纳入，CAR-T疗法的支付方式越来越多元，可及性不断得到改善。

就CAR-T疗法的支付问题，综合医疗服务平台圆心科技集团相关负责人此前曾向澎湃新闻记者表示，百万一针的CAR-T疗法，目前走得最多的是各地的惠民保，实际上，包括商业保险、慈善捐助，以及各地针对低保家庭的民政捐助、地方的大病医保扶持等多种支付手段也能发挥一定的作用，但一个关键问题是，很多患者或家属无法清楚了解这些方式。

“假设上海某医院有多层次医疗保障窗口，一个买了沪惠保的患者，出院的时候把单子交给窗口，核对后就可以理赔，如果患者符合低保或慈善捐助，也可以直接划掉一部分费用，其他该自费的就自费。” 上述负责人表示，目前相关部门正在推动商业型多层次医疗保障，当越来越多的医院加入其中，便有望进一步解决CAR-T疗法等高价药物的支付难题。