又一国产创新药出海。
12月4日，和誉医药宣布，以潜在最高总金额 6.755 亿美元，将其在研 CSF-1R 抑制剂 Pimicotinib 授权给德国默克。
据 Insight 数据库显示，这是 Q4 截至目前国内新药第 15 个出海授权项目。除和誉医药外，在这 15 项 License out 事件中，还涉及恒瑞、复宏汉霖、传奇生物以及翰森制药等国内企业，恒瑞交易数量最多，占据 3 项。
也不乏超 10 亿美元的重磅交易，如，10 月中下旬恒瑞携手德国默克推进两款新药开发、翰森制药与 GSK 联手进军 B7-H4 ADC 领域，以及 11 月中旬传奇生物又拿下的大单等。一件件都引发业内人士热议。
Q4 截至目前新药 License out 事件国内企业
来自：Insight 数据库网页版
崛起的中国创新药
10 亿美元分子已经诞生
「出海」近三年已经成为医药行业讨论中绕不开的热词。
尤其在同质化竞争愈演愈烈、审评日趋收紧的情景下，药企们都希望在海外淘到新的「金矿」。但随着自带热度的 PD-1 们推进缓慢乃至最终折戟的惨烈过程，海外能否真的淘金成功迟迟未被证实，业内信心屡屡动摇。
然而，首个国产「十亿美元分子」已经悄然诞生，另一个也很大可能在明年达成这项成就。百济、传奇生物国内两家出海的先锋企业，已为国内药企竖立了标杆。
百济神州日前披露了三季度报，数据显示，泽布替尼 Q3 全球收入 3.58 亿美元，同比增长 130%。前三季度全球收入已达到 8.77 亿美元，全年超越 10 亿美元可以说得上是板上钉钉。
其中值得注意的是，Q3 美国区收入已经占到泽布替尼 80% 的营收比例。纵观泽布替尼 2020 年上市以来的分地区增长，可以看到，美国市场正是增长的关键所在，这与一开始国内药企期望出海的愿景相符，即利用美国地区药价高昂的特点攫取更多收入，为企业创新增长贡献更多动力。
复盘泽布替尼的成功不难发现中美新药市场增长逻辑的差异性，这意味着企业要在不同地区取得成功，必须因地制宜去规划产品开发策略，在立项之初就明确未来的目标打法。
在美国市场上，同靶点同机制通常由 3 款产品三分天下，而 BTK 靶点上的参与者正是强生的 FIC 重磅炸弹伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼，泽布替尼成为第 3 款。甫一出世，泽布替尼就明确定位 BIC，以头对头开道，这使泽布替尼的临床价值得以凸显，市场拓展自然势如破竹，如今增速和份额上，泽布替尼正和阿可替尼一同蚕食伊布替尼的市场。
来自：企业财报，Insight 制图
而在中国市场，相对更复杂的环境和医保控费，BTK 抑制剂的整体市场始终没有完全打开，竞争激烈程度又丝毫不减，为前景增添了一层阴影。虽然后来者们开始开发下一代非共价抑制剂、开发肾病、自免等差异化适应症以图破局，但预计未来泽布替尼的主战场仍会在海外。
西达基奥仑塞则采取了与泽布替尼不同的方式，携手 MNC 借势开道。既能获取总额 35 亿美元不菲的授权费用和销售额五五分成的丰厚收入，又能借助强生的临床开发经验和海外市场资源，优势互补、一举两得。
同样先来看成绩说话：单独从 CAR-T 疗法 Q3 销售额来看，海外已上市的 6 款 CAR-T 疗法中，22 年才最迟上市的西达基奥仑塞单季度销售额已经超车到了第 2 的位置，仅次于 17 年上市、市场经营多年的 Yescarta；从增速来看，西达基奥仑塞也是最猛的一个。
数据来自：企业财报，Insight 制图
强生预计，今年西达基奥仑塞销售额妥妥过 5 亿，明年预计超过 10 亿美元。因此，大概率在明年，海外市场的第二个国产「10 亿美元分子」就将诞生了。
再来复盘西达基奥仑塞的成功，虽然在开发和商业化上采取了与泽布替尼不同的策略，借助了强生的力量，但不变的逻辑是临床价值。
从靶点而论，西达基奥仑塞同样并非 BCMA 靶点首款上市的 CAR-T 疗法 ，甚至同靶点还有双抗、ADC 环伺，但仍旧取得了商业化成功，这很大程度上正是归功于优异的疗效。
虽然并未开展头对头研究，但横向对比多发性骨髓瘤患者中 Abecma（来自 BMS、首款上市的 BCMA CAR-T）和特立妥单抗（CD3/BCMA 双抗），西达基奥仑塞达到 97.9% 的 ORR，而其他疗法则在61%~73% 之间。BIC 的定位仍是成功关键。
3 款已上市 BCMA 靶点新药临床数据对比
来自：Insight 数据库网页版
从适应症而论，本身 BCMA 靶点所对应的 MM 适应症，患者群体要大于 CD19 靶点所对应的淋巴瘤适应症；并且，传奇生物选择的合作伙伴强生，正是在多发性骨髓瘤适应症上独具鳌头、积累雄厚的企业，坐拥 4 款药物，单抗、双抗、ADC、CAR-T 多类型布局，并从一线覆盖到后线，一网打尽。超级重磅炸弹达雷妥尤单抗是其中代表，22 年度全球卖了近 80 亿美元。
借力强生这一合作伙伴积累下的同领域商业资源和丰富可协同的产品组合，也是西达基奥仑塞商业成功的又一关键。
两款标杆药物的存在，已经初步证明海外市场能够带来丰厚的商业化收益，但对临床价值和疗效优势的追求才是重中之重，无论自组团队还是联手海外药企。
当然，这也并不代表着每家企业都要大开头对头研究，找准产品的差异化定位，就有机会在细分赛道成为 BIC。
出海三大派别，黑马在哪里？
实际上，百济神州和传奇生物，恰恰代表了国产新药出海的两大派别。
百济的泽布替尼属于典型的自力更生派，由企业自己搞定国际临床、海外申报、并组建海外商业化团队。这往往需要高昂的资金投入，但企业因此得以享有产品的决策权和完整收益，也有利于累积在海外市场的经验、为后续产品线搭建长远的基础。
不过，大多数国内企业往往还是会更倾向于选择合作海外药企，结合双方优势以相对更低成本、低风险的方式进军海外市场。Insight 数据库显示，近三年国内药企的药品 License out 交易已经发生了超过 200 起。
如前文所述，传奇生物先是联手强生后是合作诺华，两次对外授权，交易对象都是 MNC，使自研新药能够很好借力这些药企的研发实力和商业化能力，同时，相较于小型药企，MNC 也许也能给出更高的价格。
不过，要获得 MNC 的青睐也并非易事。自身产品的优秀、BD 团队的能力、以及对方企业的需求，都是必不可少的要素。
同时，与 MNC 的合作也并非全是有利无弊，今年的「退货潮」正是这一担忧的具象化。MNC 们通常管线众多、在迭代和调整当中也往往会产生项目搁置和终止。新药项目在海外授权后，最终可能未必能被重视和推进，导致夭折。
对于一些 biotech 而言，虽然这仅是正常变动、未必代表药物本身的好坏，却常会大大打击投资者信心，引起股价震荡。
来自：医药笔记
如何最大程度上避免此类事件？对外授权产品与受让方的管线契合度也许是关键。以强生为例，在多发性骨髓瘤这一适应症上的深耕、甚至连支柱产品都针对于此，使西达基奥仑塞与企业战略结合更加紧密，成为布局下一代药物重要的一步棋。而诺华也拥有 CAR-T 平台 T-Charge™，从近年研发日也能看到他们对细胞疗法的持续关注，与传奇生物的平台和管线能够互补。再叠加 DLL3 CAR-T 针对实体瘤的适应症开发方向，潜力更是不容小觑。
T-Charge™ 平台优势
来自：诺华 2023.11.28 研发日
当然，也有药企另辟蹊径，牵手 MNC 之外的海外中小型药企。虽然未来商业化能够提供的助力往往比不得 MNC，但可能存在的「生存危机」使他们更要「把钱花在刀刃上」，对引进管线的重视度往往更高。合适的合作对象，或许能使产品在海外获得成功的可能性最大化。
如在 PD-1 出海风潮当中，君实生物选择的合作伙伴正是美国药企 Coherus。
Coherus 此前主攻生物类似药，关键产品在美国市场占领了较大市场份额，也由此搭建了优秀的商业化基础。合作君实的背景之一，也许就是 Coherus 对创新转型的需求。
在国产 PD-1 们的海外审评艰难挣扎时，甚至百济/诺华、信达/礼来这两对 cp 已经「和平分手」之后，Coherus 从未放弃特瑞普利单抗，该药最终成为首款通过 FDA 批准在美国上市的国产 PD-1，也使 Coherus 拥有了第一款商业化新药。Coherus 强调，特瑞普利的当前适应症和开发中适应症，恰恰能与 Coherus 成熟产品的患者群体构成较高重叠度，进而「借力」更快实现市场铺展。这一新药预计 24 年 Q1 在美国正式上市，如今定价已经披露，8892.03 美元/240mg/瓶，显著高于国内。
特瑞普利单抗美国地区商业化策略（Coherus）
图源：Coherus 投资者交流 PPT
再如康方生物，与 SUMMIT 的 50 亿美元的历史性交易无论从总额还是首付款（5 亿美元）上都令行业震动许久。SUMMIT 公司后续海外开发的能力如何？各里程碑达成和支付的能力怎样？都被逐一热议。但交易公司的创始人曾经在伊布替尼上的成功，以及这对合作伙伴高速推进大 III 期临床，头对头对撞标准疗法等等行动，都令许多行业观察者吃下了定心丸，康方也继续趁势起飞，往下一代 BIC 肿瘤免疫药物的方向一路高歌。
康方生物开展的 PD-1 头对头研究
小结
国内药企们正各显神通，不断跻身于国际舞台，彰显自己的色彩。
而当前这些出海新药大都还在高速发展期，未全部走到最终时刻，我们暂时无从判断他们的未来。但可以预见的是，国际舞台必有中国药企一席之地，「传奇」未完待续。
虽然还需要时间，但中国创新药崛起的痕迹是显而易见的，未来能走到怎样的高度？又会创造多少传奇？
