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上海2025年3月3日 /美通社/ — 科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司宣布，公司自主研发的舒瑞基奥仑赛注射液（研发代码：CT041）已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃/食管胃结合部腺癌。
公司预计将于2025年上半年向国家药品监督管理局递交舒瑞基奥仑赛注射液的新药上市申请。
科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海博士表示："我们正在全力推进CT041的上市申请准备工作。我们很高兴CT041能获得突破性治疗药物品种，这将有望加速该产品的上市并早日惠及患者。"
旧金山和中国苏州2025年3月3日 /美通社/ — 信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司宣布，其全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363单药治疗对比帕博利珠单抗（Keytruda®）的关键注册研究完成首例受试者给药，用于治疗在既往未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性黏膜型及肢端型黑色素瘤。这是IBI363的首个关键注册临床研究，也标志着中国自主研发的创新肿瘤免疫（IO)疗法向攻克"冷肿瘤"全球治疗难题迈出关键一步。
此项研究（NCT06797297）是一项随机、多中心的关键临床研究，计划评估IBI363单药对比帕博利珠单抗单药在既往未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性黏膜型及肢端型黑色素瘤受试者中有效性和安全性，研究的主要终点为遵照RECIST v1.1标准，由独立影像学评审委员会（IRRC）评价的无进展生存期（PFS）。
IBI363在前期研究中已在未经免疫治疗的黑色素瘤上展现出了突破性疗效信号。在两项临床试验（Ia/Ib期研究NCT05460767 和II期研究NCT06081920）中，共计纳入26例既往未经过免疫治疗的肢端型和黏膜型晚期黑色素瘤患者：
总体客观缓解率(ORR)为61.5%，疾病控制率（DCR）为84.6%，对比当前国内免疫标准疗法的ORR，均有显著提升。
随着随访时间延长，观察到IBI363能够给患者带来持续的肿瘤缓解，长期获益展现出优于现有标准治疗的潜力。
上述两项试验前期数据已于SITC 2024发表[1]，并将于国际学术大会更新长期随访数据。
安全性方面，截至目前，全球已有几百例晚期实体瘤患者接受IBI363单药或联合治疗，总体安全性可控，常见治疗相关不良反应包括关节痛、贫血、甲状腺功能异常、皮疹，均为PD-1/PD-L1、IL-2治疗常见不良事件，临床常规治疗可控。
本项研究的主要研究者、北京大学肿瘤医院郭军教授表示："在中国，黑色素瘤病死率高，发病率也在逐年增加。既往未接受免疫治疗的黑色素瘤患者PFS仅3个月左右，存在较大未满足的临床需求；且我国占比较大的非皮肤型黑色素瘤（尤其是黏膜型）是对免疫治疗不敏感的"冷肿瘤"，如同免疫治疗荒漠，临床获益更加有限，亟待更加有效的治疗手段[2]。而IBI363通过PD-1与IL-2的双重激活，将'冷肿瘤'转化为'热肿瘤'，早期数据已展现治愈曙光，在Ia/Ib期和II期研究中已展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，有望成为针对恶性黑色素瘤的新型免疫疗法。我将与其他研究者们齐心协力推进完成此项关键临床研究，稳扎稳打获得高质量临床数据，为肢端型和黏膜型恶性黑素瘤患者提供更为有效的治疗选择。"
信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示："IBI363代表着下一代免疫治疗的进化方向——在PD-1单抗'解除免疫刹车'基础上，通过IL-2通路'踩下免疫油门'，双通道特异性激活抗癌大军。在两项前期研究中，IBI363对黑色素瘤患者的治疗中展现出优异的疗效和安全性结果，此次关键注册研究中将头对头单药对比"药王"帕博利珠单抗，我们期待IBI363获得积极结果，为黑色素瘤患者提供更理想的治疗选择。我们同时也在加速推进IBI363的多瘤种全球开发，让中国创新惠及全球患者。
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海明威曾将短篇小说描述为：可见的 1/8 的叙事，引发着对不可见的 7/8 真理的勘探。从某种程度上来说，绘画与短篇小说都试图在有限的物理空间内追求更大的精神空间，正如在有限的文字篇幅与有限画框之间的共性，好似契诃夫的短篇故事与维米尔的《倒牛奶的女仆》都定格在了某个充满张力的瞬间，引发着人们对其背后的无限遐想。
李明珊“短篇小说”展览现场 2025
这种遐想依赖于象征性经验的集合，而这种象征性经验以复杂的心灵投射物为对象而出现，正如基里科在其形而上画派中使用符号的并置与象征，用一种“悬置判读”使得观众重新审视存在的本质，但是，有比这基里科式的哲学象征的悬置更重要的，是直通我们心灵深处的情感。而情感，正是超越一切哲学象征的人类共有的心灵，它呼唤着我们对存在及生命的最基底层的共情和思考，对于艺术家李明珊来说，其所徘徊期间的，正如某种期待，在《想象未来的玫瑰》中所隐示的，鸽子如圣灵，它带领我们去等待那受伤与爱的真正的玫瑰的影儿，如幕布轻轻摇晃。
想象未来的玫瑰 2024 布面丙烯 120×100cm
这正是呼唤着我们去寻找那看不见的 7/8 的世界，如短篇小说般揉杂着一种被浓缩的生命追问，这种结构性恰对应着当代哲学的核心命题：如何在碎片化的现实中寻找真正的意义。正如在这显明的世界中去寻找那条隐秘的路，一条在花园中不断交叉的小径，在迷途之中指引着我们看不见的路。或许，这也正是艺术家要走向旅途的一个潜在原因，因为这条路并非是一种物理意义上的，但却可以通过看得见的物理意义上的旅途，启发着我们那看不见的心灵之旅途。
持续 2025 布面丙烯 137×96cm
在这一点上，正如艺术家李明珊所说，一种被开放和等待观众引入的叙事性。它呈现出一种关于故事的片段，一种生活于生命旅途中的真实切片，如短篇小说式的一个镜头或与诸多记忆交织的情感中的蒙太奇。在这些被定格的片段中，艺术家力求于一种关于自身心灵与情感的真实性。这种真实性是位于精神世界的某种镜中自照，正如在《面孔之下》所显示的，一种通过异质性的与自我对照所揭示开的，对在“我”的面孔之下的那个真实之“我”的凝视与思考。
面孔之下 2025 布面丙烯 90×130cm
这种思考具有一种剥离性，它促使我们去窥探到底何为自己的真实，在《Lucid Dream》和《呼唤》中，我们看到了一个被剥离的赤裸，这种赤裸是艺术家对自身真实性的一种渴求，并某种对自我精神的释放与自由梦幻之间的一场邂逅，并在大落地镜面前的内心自省。我们似乎可以说，这是对某种公共空间身份的卸下，回归自我心灵之屋的钥匙，但我们仍可以读出，在那些隐藏的背景细节，以及身体姿态的肢体语言，都呼唤着我们去细读那些隐藏的内心秘密。正如艺术家沉迷于她在自己的脑内世界中构建起的想象，就像在清醒地做梦，但却一直不愿醒来。
呼唤 2024 布面丙烯 128×237cm
或许说，这就是在李明珊的创作中所具有的，在她自身上所携带的某种基底的美学特征，它并非依赖于某种学院或教条性的写实技巧原理的规则之中，相反，她展现出某种非写实的意图，这种意图在整个画面的透视、色彩、空间及实物的塑造中被揭示了出来，如一团正在脚边燃烧的书信上的火焰，如镜前没有影子的向日葵，以及将实景工作室中的白色替换为大片的绿色……这些都显明了一种心灵景观在画作中的优先性。
李明珊 等候 2024 布面丙烯 120×70cm
这种心灵的图景在现实的排布中，被艺术家所塑造的隐秘的“征兆”和“迹象”所显化出一种神秘，如虚掩着的门，窗户外的斜阳或夜空，冷静的石膏像，手持的玫瑰，或墙上的一幅画……它展现了在一杯咖啡之中所目睹的关于存在之命题的连绵延展，又如突然中止的叙事在某个情感的巅峰之间倏然被截断，它所留下的是一种关于心灵之意象的故事的停顿，在某个黯然神伤或是邂逅相遇的瞬间。
李明珊 步履不停 2024 布面丙烯(双联) 147×113cm+132×117cm
这种心灵之意象的旅途，在艺术家切身的旅行中亦被进一步彰显了出来，它既是身体的，也是心灵的，正如艺术家所说，景物很纯粹，但人很复杂，他们让艺术家满心欢喜，也让艺术家黯然神伤，但她所每一次踏出的旅行，都带给了她心灵上某种新的悸动。这种悸动推动着她着迷于一次次的相遇，期待着新的邂逅与不知疲惫的记录。这在某种程度上也显明了艺术家内在中的某种孤独。
李明珊 夏末工作室 2024 布面丙烯115×155cm
这种孤独具有一种维多利亚式的忧伤之美感，又如浪漫主义时期的伤感之雅诗，它显化为一种人类所共有的一类情感。一种关于爱的捕捉与期待，或许，我们看到的，正是艺术家在与自我对话于时空碎片中的自由流动，它深入到人类心灵深处所共有的某种渴求。这种渴求来源于人类灵魂深处的真实本能，也牵引着我们对这渴求的真实期待。
李明珊 De Profundis 2024-2025 布面丙烯80×60cm
这种本能是一种对虚空的追逐吗？我们所渴求的真对象是看不见的，但它却真实的牵引着我们的心灵，要与那真对象来连接，或许这就是“爱”的本质，一种于关系之中才能够产生的，因它的不可见，我们于痛苦中常怀疑它的真实性，但这痛苦本身不正显明了“爱”的真实吗？它呼唤我们在人之脆弱和易逝中，去寻找那真实的关于“爱”的永恒之长篇。我们的每一个人都是在那人类永恒长篇主题下的其中一部短篇，而每一个人在其属于自己人生旅程中的诸多短篇，也都在宣告着那真实永恒长篇的存在。
专访：黑匣子 X 李明珊
李明珊：这两次个展相隔时间并不长，所以大体上是上次的延续，但我在过去的一年感觉自己的世界变大了，创作中对感兴趣的主题也有了更深的探索，所以这次作品不像上次（几乎只有人物），人物静物和风景一起组成了一个整体的叙事。
黑匣子：谈谈关于你对此次展览主题“短篇小说”的理解，你认为你的作品与“短篇小说”有怎样的关系？
李明珊：展览题目是我在整理作品的过程中想出来的，我思考自己创作的过程与作品的内容，发现自己的作品和短篇小说相似，都需要在有限的框架之内凝练出一个情绪的重点引发更多的遐想，而我的作品本身也注重于叙事性，文学性上的关联，所以整个展览就像一个短篇小说集一样，各自独立又暗自关联。
白夜 2024 布面丙烯 90×70cm
李明珊：这次展览的作品里有很室内的私密的场景，也有外放的，宁静的场景，窗帘将它们像不同的篇章一样分开并串联。帘子这个意象也多次出现在这次展览的作品中，但会因为场景的不同有遮掩/包裹/庇护/模糊等不同的象征。我自己是热烈张扬的人，高饱和的红色在我的作品里也出现很多，所以在展陈上做了一些呼应。
黑匣子：谈谈你对此次展览“章节”的布局和理解？
李明珊：这次的作品在着重表达的主题上有一些区别，这些碎片化的画面被展览空间分割开来，就像小说的不同章节一样。我不是一个会一直陷入在同一种情绪内的人，在不同的时段下会体会到截然不同的情感，平静/悲伤/放松/孤独…这些在主题上独立又关联的作品像章节一样整体构成了一本生活之书。
李明珊 噩梦之后 2024 布面丙烯150×120cm
李明珊：照镜子本身就意味着对“自我”的审视，而在化妆这个过程中我会逐渐看到一部分的自己被隐去，只留下想展示给外人的部分。我自己并不反感这个行为，毕竟人很难毫无保留地面对他人，只是有时我需要在内心极度受伤的状态下以“正常”的面貌示人，这种时候看到镜子里的自己会有一种很割裂且迷惑的感受，仿佛我的面孔和我的内在被分割成了两部分，那种“进入角色”的既视感会被无限放大。但或许它们都是我的一部分，毕竟人并不是纯粹的单体，而是千万种因素的综合。这也是我今年的创作想多探索的一个主题，在接下来的作品中希望能以更多更成熟的方式展现出来。
李明珊：对我个人来说裸体意味着坦诚，抛开伪装真实的内心以及不敢向他人道出的秘密或许只有在夜深人静的时刻赤裸面对自己的时候才能释放出来。而“着装”本身就代表着社会角色，所以裸体题材于我而讲与高雅低俗无关，甚至和性别议题也无关，它是一种不加任何掩盖的真实，代表着我对于自己内心的渴望与执念的全盘接受。
李明珊 Lucid Dream 2024 布面丙烯144×110cm
李明珊：色彩对我来说是一种“感受”。比起再现现实，我在作品中很多颜色的处理更像是我当时心情的一种投射。比如在《夏末工作室》里，画里的取景就是我工作室的一角，我的工作室是纯白的，但在画这幅作品的时候正处台风结束之际，潮湿的空气，四处飞落的叶子和植物的香气让我感觉自己仿佛被一种宁静而蓬勃的生命力包围，在这种强烈感受的驱使下我选择用大片的绿色去描绘一切。
李明珊：让我意识到渺小并且更深刻地认识自己吧。我相当追求自由，不想关在自己的小世界里闭门造车，不想变得迟钝，尽量多走多读多看才能让视野不那么狭隘。我特别怕陷入重复和单一，所以一旦感觉到自己的作品进入了一种“循环”的状态就会马上背包远行。阅读丰富我的精神，旅行放大我的感官，这两个行为都会让我的感知力大幅度延申，最后这些感知都会被浓缩在创作里。
Delusional 2024 布面丙烯 60×50cm
李明珊：我作品里想表现的真诚就是基于我个人体会之上，人与人之间能共通的情感吧。虽然现在艺术圈总有所谓“赛道”之说，专攻某一类形式或者题材可以更快地发展起来。但我创作的最初始动机是为了审视我自己，只是为了形式和题材，去表达没有深刻体会过的东西对我来说是虚伪，连自己都无法共情的内容，如何去打动别人？现在人工智能发展得如此迅速，AI也可以量产作品，或许马上它们对技法的处理能达到人所不能及的标准，但没有心灵的体会也只是苍白。人类最独特的事情之一就在于对情感的共鸣，我希望我的作品更注重自内心的有感而发，如果能够高度凝练出个人的体验与情感，那自然可以传达给观者，毕竟人的内心大抵相通。
李明珊 我独自走在海边 2024 布面丙烯 70×50cm
李明珊：我喜欢行走，变化和幻想。也是这样的生活方式让我意识到生命里大部分人之间的轨迹只是短暂的交汇，某一次分别之后很可能是再也不见。人不像景物，一片景色在百年之后或许一如既往，但人的面貌有时仅在短时间内就会有变化，所以我在画人物，静物和风景时的着重点完全不一样。我不认为有真正的永恒，永恒或许只存在于当下此刻。有时候创作对我来说是一种“抓住时针”的行为，当我把某一刻体验过的场景以一种实体媒介定格在画面上的时候，我的记忆仿佛也有了实体，过去不可回溯，再挣扎也是徒劳，但因为创作这个行为，过去的某一刻成为了当下的我的一部分，那些体验也以一种更具体的形式留在了我的生命中。
Chidamide combined with a modified Bu-Cy conditioning regimen improves survival in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
译名：西达本胺联合mBuCy预处理方案改善接受异基因造血干细胞移植的T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者的生存率
发表杂志：Annals of Hematology
发表时间：2024.06.20
DOI号：10.1007/s00277-024-05849-y
急性T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）是一种罕见且具有挑战性的白血病亚型，高危患者对传统治疗预后较差。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是治疗T-ALL/LBL的有效方法之一，然而传统的强化预处理方案存在毒性和治疗效果不佳的问题。近日，一项研究探索了西达本胺联合改良的白消安-环磷酰胺（mBuCy）预处理方案对接受异基因造血干细胞移植T-ALL/LBL患者的生存率的影响，详细内容如下。
一、研究背景
在当前白血病治疗领域，T-ALL/LBL的治疗一直备受关注。Allo-HSCT作为一种潜在的治疗选择，被认为能够提供长期疗效，并在一定程度上克服传统治疗的局限。然而，移植后复发率仍高达30%至50%，是患者高死亡率的主要原因。研究人员尝试多种治疗策略以提高T-ALL/LBL患者的治疗效果并降低复发风险；改良的白消安-环磷酰胺（mBuCy）方案是国内最常见的清髓预处理方案，但是此方案应用于T-ALL/LBL患者时面临难以清除MRD以及复发率高的现状。
西达本胺作为口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在T淋巴细胞恶性肿瘤患者中显示出良好的疗效和安全性，西达本胺在T-ALL/LBL预处理方案中的具体作用尚未得到充分探索。其抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤活性及协同效应提示其在T-ALL/LBL患者Allo-HSCT预处理方案的可能性。
因此，本研究回顾性分析了使用西达本胺联合mBuCy与mBuCy预处理方案后接受allo-HSCT的T-ALL/LBL患者的临床疗效和安全性，旨在探索新的治疗模式，为优化T-ALL/LBL的治疗提供新的思路。
二、研究目的
评估西达本胺联合mBuCy预处理方案对T-ALL/LBL患者allo-HSCT的疗效，包括无病生存率（LFS）、总生存率（OS）、累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM），同时关注安全性和移植相关死亡率。
三、研究方法
回顾性分析2017年12月21日至2022年2月21日在苏州大学附属第一医院接受Allo-HSCT的T-ALL/LBL患者的临床资料。共纳入66例T-ALL/LBL患者，采用1:2比例进行倾向评分匹配(PSM)，其中西达本胺联合mBuCy预处理方案组（Chi组；西达本胺15mg，在化疗前D-14,-12,-9,-7,-5口服）22例患者，仅接受mBuCy预处理方案组（CON组）44例患者，评估各组患者的治疗效果和安全性，包括2年CIR、LFS、OS、NRM等，利用单变量及多变量分析评估相关因素对患者预后的影响。
四、研究结果
1. 患者特征和安全性数据
患者的特征见表1。移植时的中位年龄为28岁（范围19-37岁），66例患者中有59例（89.4%）为男性。从诊断到HSCT的中位时间为179天（范围122-229天）。两组患者的移植前特征相似（表1）。
所有患者均实现了造血重建，Chi组和CON组的中性粒细胞和血小板植入时间无显著差异。移植后100天内，Chi组和CON组的II-IV级和III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）以及2年慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率均无显著差异。Chi组表现出与CON组一致的骨髓抑制，主要的非血液学不良事件为胃肠道反应，如腹泻和恶心，发生率相似。Chi组患者更易出现肝功能障碍，表现为γ-谷氨酰转移酶升高（90.9% vs. 65.9%，P=0.029）。Chi方案治疗的患者中，77.3%出现与治疗相关的感染，主要为肺炎，严重不良事件如脓毒症在Chi组和CON组中无显著差异（13.6% vs. 6.8%，P=0.650），且Chi组的所有感染均为革兰氏阴性菌感染。治疗期间，Chi组无治疗相关死亡报告（表2）。
表1 表2
2. OS和LFS数据
截止最后随访时，Chi组与CON组的中位随访时间分别为733天（范围368-1255天）和684天（范围246-1219天）。两组间的OS没有显著差异（Chi组80.5% vs. CON组60.4%，P = 0.088，图1a），且两组的中位OS均未达到。对于T-ALL患者，Chi组和CON组的2年OS相似（80.8% vs. 66.9%，P = 0.401，图1c）。对于早期前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）和混合表型急性白血病（MPAL）患者，两组的OS也无显著差异（66.7% vs. 33.2%，P = 0.511，图1e）。尽管未达到统计学显著性，Chi组在HSCT前MRD阳性的患者在2年OS方面表现出优势（75.0% vs. 11.4%，P = 0.060，图1g）。
在LFS方面，Chi组的2年LFS显著优于CON组（76.1% vs. 45.3%，P = 0.014，图1b）。对于T-ALL患者，Chi组和CON组的2年LFS相似（80.8% vs. 59.5%，P = 0.094，图1d），而对于ETP-ALL或T/M MPAL患者，两组间未发现显著差异（66.7% vs. 17.3%，P = 0.207，图1f）。在移植前MRD阳性的患者亚组中，Chi组表现出更好的2年LFS（75.0% vs. 10.2%，P = 0.047，图1h）。
图1. OS和LFS的Kaplan-Meier曲线
3. CIR和NRM数据
在最后随访时，Chi组有5例患者和CON组有20例患者在移植后复发。两组从移植到复发的中位时间分别为255天和266天。Chi组的2年CIR显著低于CON组（19.0% vs. 41.4%，P = 0.030，图2a）。此外，Chi组和CON组的NRM相似（5.5% vs. 21.1%，P = 0.108，图2b）。
图2. Chi组和CON组的CIR和NRM结果
4. 单变量分析数据
在单变量分析中，影响OS和LFS的因素包括西达本胺联合mBuCy治疗、骨髓干细胞与外周血干细胞联合（PBSC + BM）作为干细胞来源、III-IV级aGVHD、移植前MRD阳性以及原发病非完全缓解状态（表3）。
表3
5. 多变量分析数据
在多变量分析中，西达本胺联合mBuCy与所有患者的OS无显著相关性（HR 0.34, 95%CI, 0.11-1.07; P = 0.064），但与较高的LFS显著相关（HR 0.23；95%CI，0.08–0.63；P = 0.004）。PBSC + BM作为干细胞来源也与较高的LFS显著相关（HR 0.18，95%CI，0.04–0.76；P = 0.020）。III-IV级aGVHD（HR 4.72, 95%CI, 1.53-14.59; P = 0.007）、HSCT前MRD阳性（HR 3.22, 95%CI, 1.23-8.44; P = 0.018）和原发病非完全缓解状态（HR 6.30, 95%CI, 1.96-20.31; P = 0.002）则与较低的OS相关。此外，III-IV级aGVHD（HR 3.41，95%CI，1.08–10.83；P = 0.037）和原发病非完全缓解状态（HR 3.72，95%CI，1.09–12.73；P = 0.036）也与较低的LFS显著相关。
表4
五、结论
本项研究中，西达本胺联合mBuCy方案在T-ALL/LBL患者进行allo-HSCT中展现出显著的临床优势。Chi组患者的2年CIR降低至19.0%（对照组为41.4%），2年LFS提高至76.1%（对照组为48.1%）。在移植前MRD阳性患者中，Chi组的2年LFS达到75.0%（对照组为10.2%）。尽管两组的2年OS差异不显著，但西达本胺方案在提升LFS方面表现出独立且显著的效果。总体而言，西达本胺联合mBuCy方案展现出良好的疗效和安全性，为T-ALL/LBL患者带来了新的治疗希望，进一步研究和验证将有助于推广和优化该方案，为患者提供更好的治疗效果和生存机会。
通讯作者点评
T-ALL/LBL作为一种罕见且具有挑战性的白血病亚型，其治疗一直备受关注。传统治疗方法效果有限，很多患者反应不佳，预后较差。Allo-HSCT虽被视为一种有效治疗方法，但传统的预处理方案存在毒性和治疗效果不佳的问题。为了应对这些挑战，我们的研究团队开始探索新的治疗策略，以提高治疗效果并降低复发风险。
通过回顾性分析，我们研究了西达本胺联合改良的mBuCy预处理方案与单独mBuCy预处理方案后进行allo-HSCT的T-ALL/LBL患者的临床疗效和安全性。研究结果显示，西达本胺联合mBuCy方案在T-ALL/LBL患者的allo-HSCT中显现出显著的临床优势，能够显著降低患者的2年CIR，并提高2年LFS。特别是在移植前MRD阳性的患者中，西达本胺方案的优势更为显著。尽管两组患者的OS差异不显著，但西达本胺方案在提升LFS方面表现出独立且显著的效果，为患者带来了新的治疗希望。同时，该方案的安全性也得到了验证，主要不良事件与对照组相似，未出现治疗相关的死亡报告。
总体而言，西达本胺联合mBuCy方案展现出良好的疗效和安全性，有望为患者提供更好的治疗效果和生存机会。未来，进一步的研究和验证将有助于推广和优化该方案，以期在临床中获得更广泛的应用。我们对这项研究结果深感振奋，这不仅为T-ALL/LBL患者带来了更佳的治疗选择，也为优化T-ALL/LBL的治疗提供了新的思路和方法。期待未来能够进一步深入探索，以造福更多患者。
专家简介
唐晓文 教授
苏州大学附属第一医院
参考文献：
Cao, X., Li, Z., Zhang, Y., Cui, Q., Dai, H., Ma, Y., Li, M., Chen, S., Yin, J., Cui, W., Chen, J., Sun, A., Qiu, H., Chen, S., Zhu, X., Andersson, B. S., Wu, D., & Tang, X. (2024). Chidamide combined with a modified Bu-Cy conditioning regimen improves survival in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Annals of hematology, 10.1007/s00277-024-05849-y. Advance online publication.
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本文来源于互联网:文献速递——T-ALL/LBL患者allo-HSCT中的新疗法：西达本胺联合mBuCy预处理方案的疗效和安全性揭秘
早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）是一种近年来被识别的高风险T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）亚型，此类患者表观遗传突变频率更高，预后较经典T-ALL/LBL更差，常规化疗对于ETP-ALL/LBL的治疗效果不佳1，临床亟需新的治疗方案来改善此类患者的治疗结局。近日，由南方医科大学南方医院周红升教授团队开展的HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂西达本胺联合儿童样（pediatric-inspired）化疗方案治疗新诊断ETP-ALL/LBL患者的Ⅱ期临床研究正式发表于JHO杂志(IF 29.5)2，成为首个正式完成的ETP-ALL/LBL临床研究。为此，医脉通特别邀请到周红升教授为我们分享最新研究成果，以启发广大临床医师对于ETP-ALL/LBL治疗决策的新思考。
ETP-ALL/LBL是近年来新提出的一类T-ALL/LBL亚型，想请您谈谈此类患者和经典T-ALL/LBL患者相比具有哪些特点，以及目前的治疗现状如何？
周红升教授
ETP-ALL/LBL是一种起源于T细胞早期阶段的血液肿瘤亚型，其生物学特征表现为T细胞标记表达较少，而髓系和干细胞标记较多，易与混合型白血病混淆。随着对ETP-ALL/LBL认识的逐渐深入，其诊断问题逐渐得到解决，但治疗仍面临严峻挑战。ETP-ALL/LBL患者较经典T-ALL/LBL预后更差，长期生存率低于40%2，且缺乏特异靶向药物，所以国内外专家团队均在持续探索BCL-2抑制剂和HDAC抑制剂等新型疗法，以提高患者生存率。
近日，由您团队开展的HDAC抑制剂西达本胺联合儿童样化疗方案治疗新诊断ETP-ALL/LBL患者的Ⅱ期临床研究发表，请谈谈研究中您为何选择西达本胺作为ETP-ALL/LBL的联合治疗药物?
周红升教授
选择西达本胺治疗ETP-ALL/LBL的原因主要有两个方面。首先，在理论基础方面，表观遗传调节药物如西达本胺可能对于此类患者有效：ETP-ALL/LBL的生物学特征表明，这类疾病起源于T细胞的早期阶段，伴有干细胞和髓系标记。在突变谱上，这类细胞经常出现出包括组蛋白修饰、甲基化修饰等相关的表观遗传相关突变，发生概率高达30%～40%3。此外，我们团队在2016年就已经开始了对西达本胺联合化疗治疗ETP-ALL的初步探索，于2018年在美国血液学学会（ASH）年会公布，此方案可显著提升患者的完全缓解率、微小残留病（MRD）转阴率以及长期生存4。基于以上的理论和实践方面的探索经验，我们最终选择使用西达本胺联合儿童样化疗方案进一步探索其对于ETP-ALL/LBL患者的临床价值。
西达本胺联合儿童样化疗方案治疗新诊断ETP-ALL/LBL患者的临床研究是针对ETP-ALL/LBL新型治疗的重要探索，能否请您讲述一下此项研究的具体设计以及成果？
周红升教授
该研究是一项单臂、单中心的Ⅱ期临床研究2，从2018年6月到2022年6月共纳入54例初治ETP-ALL/LBL患者。方案骨架是基于我院自行设计的PDT-2016儿童样化疗方案，在诱导治疗期间联合10mg/d的西达本胺治疗。如患者接受移植，那么患者在诱导治疗后行3个模块共9周含西达本胺方案的巩固治疗；如患者不接受移植，患者则在诱导治疗后行9个模块共27周含西达本胺方案的巩固治疗。
最终结果发现，在诱导治疗结束后，患者的复合完全缓解率（CRc）高达91%，MRD阴性率65%，在巩固治疗结束后，患者MRD阴性率进一步提升至87%，最终35例患者（70%）成功接受了异基因造血干细胞移植。患者总体中位随访时间39.3个月，3年无事件生存率（EFS）为67.7%，3年总生存率（OS）为71.5%。在安全性方面，西达本胺联合治疗患者3-4级骨髓抑制事件以及非血液学毒性不良事件相较化疗患者并未明显增加。
这些结果表明，西达本胺联合儿童样化疗可以为ETP-ALL/LBL患者提供有效的疾病缓解以及长期生存获益，是目前整体ETP-ALL/LBL治疗选择较为有限的背景下，一种可选的、安全有效的治疗方案。
ETP-ALL/LBL是预后较差的疾病类型，在包括您在内的众多血液学工作者的共同努力下，ETP-ALL/LBL的新型治疗研究已经取得了一定进展，而对于其未来的探索方向，您如何展望？
周红升教授
对于ETP-ALL/LBL这一临床治疗难题，海内外的众多血液学专家也在不断探索新型的治疗选择。在化疗选择方面，儿童样化疗被证明是一种可行的化疗方案，而鉴于ETP-ALL/LBL的特殊生物学特征，髓样化疗以及混合化疗方案也是具有潜力的探索方向；在靶向治疗方面，我们发现西达本胺可以发挥较好治疗效果，未来其他的靶向药物选择以及靶向药物之间的联合使用能否为患者提供良好获益同样值得进一步研究；在免疫治疗方面，国内专家已在探索CD7的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的治疗效果；在造血干细胞移植的选择方面，我们需要对于患者进行预后分层，以区分真正需要接受移植的患者，改善他们的生存。所以综合来看，ETP-ALL/LBL治疗在化疗、靶向治疗、免疫治疗和移植方面均具有进一步探索的价值，希望未来临床可以发现更多安全有效的治疗方案，进而助力患者生存进一步提高，帮助他们重拾生命的希望。
周红升 教授
医学博士，三级教授，主任医师，博士研究生导师
南方医科大学南方医院血液科副主任
南方医院赣州医院副院长
首届广州市珠江科技新星
首届广东省杰出青年医学人才
2007年毕业于华中科技大学同济医学院
2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学
亚太白血病联盟委员
中国中西医结合血液分会常委
中华医学会血液分会诊断组委员
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病学青委会副主任委员
主持国家自然科学基金4项，国家自然科学基金评审专家
参考文献
1.中华医学会血液学分会淋巴瘤学组. 中华血液学杂志, 2023,44(12) : 977-982.
2.Lin J, et al. J Hematol Oncol. 2024 Oct 28;17(1):101.
3.Xiao J, et al. Front Oncol. 2022 Jun 6;12:846573.
4.Hongsheng Zhou, et al. Blood (2018) 132 (Supplement 1): 4011.
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本文来源于互联网:周红升教授：ETP-ALL/LBL首个临床研究结果正式发表JHO，西达本胺联合儿童样化疗助力改善疾病缓解，实现患者更长生存
导语
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类具有高度侵袭性和异质性的恶性肿瘤。R-CHOP方案是当前DLBCL患者的标准一线治疗方案，但仍有部分患者面临难治困境。如何进一步改善DLBCL尤其是双表达（DE）、双打击等预后不良人群的一线治疗缓解率，延长患者生存是近年来的研究热点。
2024年4月30日，西达本胺联合R-CHOP方案治疗MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的DLBCL的适应症正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。潜心耕耘，奋楫笃行。这是继2014年西达本胺获批复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌后，又一新适应症的获批，开启DE DLBCL一线治疗新征程。
需求未满，道阻且长，DE-DLBCL治疗亟需优效方案
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，约占NHL的25%-50%1，具有病情进展迅速和高侵袭性的特征。一线标准治疗方案R-CHOP虽使50%-60%DLBCL患者从中获得治愈，但仍有约30%-40%患者在诊断后的2年内复发，10%-15%患者出现原发难治性疾病2，此类患者需要更为有效的治疗药物。
在DLBCL中，MYC和BCL2双表达患者占比较高，约20%-45%3。DE-DLBCL基因表达谱异常、临床特征高危且预后较差。研究显示，R-CHOP方案治疗DE-DLBCL患者的疗效有限，5年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率仅为30%和27%4。因此，如何识别此类患者，在一线治疗中如何选用最佳治疗方案以加深此类患者缓解，改善患者的预后仍是目前未被满足的需求。近年来，多项临床研究致力于在R-CHOP基础上加入新型靶向药物以期提升疗效获益，但部分结果未见明显优势，仍值得进一步探索。
中国原研，砥砺前行，西达本胺DLBCL适应症正式获批
随着对疾病发病机制的深入探索及创新药物的研发应用，DLBCL治疗领域实现了较大的突破与进展，从1997年抗CD20单抗利妥昔单抗的问世，提高了DLBCL患者整体PFS与OS；基因转录研究的不断完善，使得表观遗传学日趋成熟。西达本胺是具有调控肿瘤异常表观遗传学功能的全球首个口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），其在DLBCL领域的注册研究取得了令人鼓舞的疗效及可控的安全性，为DLBCL患者带来了治疗新突破。
西达本胺作为国家1类原创新药，二十年磨一剑，微芯生物秉持着“原创、安全、优效、中国”的理念，致力于为患者提供可承受的创新机制治疗药物。2002年首次发现西达本胺，2008年启动临床研究，2014年和2019年分别获得NMPA批准用于复发难治性PTCL和乳腺癌的治疗，而后不断拓展适应症，2024年，西达本胺正式获批用于MYC和BCL2表达阳性DLBCL的一线治疗，开启了从0-1，从1到多的奋进征程。
联合有“爱”，创世无“双”，开启DE-DLBCL治疗新时代
西达本胺抑制相关HDAC亚型，通过诱导细胞周期阻滞、促进肿瘤细胞分化和诱导肿瘤细胞凋亡等途径发挥广谱抗肿瘤作用。研究显示，西达本胺可提高B细胞淋巴瘤细胞内的组蛋白H3、H4乙酰化水平及caspase-3活性，诱导淋巴瘤细胞周期阻滞，促进细胞凋亡5。同时西达本胺与R-CHOP方案具有联合协同作用，西达本胺可通过上调CD20表达，增强DLBCL细胞对于利妥昔单抗治疗的敏感性；且基础研究显示，西达本胺可通过上调SOCS3表达抑制JAK2/STAT3等信号通路下调c-MYC及BCL2的表达水平6,7，提升R-CHOP方案对DE-DLBCL的疗效。
西达本胺联合方案治疗DE-DLBCL的DEB研究，是全球首个以初治DE-DLBCL为适应症的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期确证性临床试验，秉持“专精、高标、严谨”的试验设计，共纳入423例初治MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者以1:1随机接受西达本胺联合R-CHOP方案和安慰剂联合R-CHOP方案，期中分析数据显示，西达本胺联合方案组的完全缓解率（CRR）显著高于对照组，分别为73%和61.8%（P=0.014）；24个月无事件生存（EFS）率显著高于对照组，降低疾病进展等事件发生风险32%8。
DEB研究提示在标准治疗方案R-CHOP基础上加入西达本胺，有助于显著提高MYC和BCL2表达阳性DLBCL患者缓解深度，延长患者生存期。作为临床III期一线治疗DE-DLBCL研究中首个CRR显著获益的改良方案，为DE-DLBCL患者带来了治愈的新曙光。
西达本胺联合方案具有可控的安全性，常见不良反应主要为血液学不良反应包括贫血、白细胞计数降低和血小板计数降低等；联合治疗期间无患者因肝功能、肾功能、电解质异常相关事件终止治疗8。
更多详细内容敬请期待2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的具体结果公布。
随着西达本胺一线DLBCL适应症的获批，MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者的治疗选择得到进一步拓宽。基于精准分型和个体化治疗是提升DLBCL治疗水平的关键。相信未来西达本胺将在DE-DLBCL的临床实践中积累更多真实世界数据及临床经验，为进一步改善DLBCL患者生存与预后、推进疾病规范化诊疗和促进个体化治疗发展等方面发挥出积极的推动作用。
表观遗传学是研究在细胞核DNA序列不发生改变的情况下，基因功能的可逆、可遗传性改变在调控基因表达、性状遗传及疾病发生等方面重要作用的学科1。近年来，表观遗传学在包括血液肿瘤等诸多疾病领域的研究进展迅猛2。其中，西达本胺等组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）为血液肿瘤的治疗开辟了新途径，展现出巨大潜力，正成为血液肿瘤治疗领域的重要研究方向之一3。
近年来，苏州大学附属第一医院血液科吴德沛教授及其团队在血液肿瘤的表观遗传学研究方面成果丰硕。团队针对不同类型的血液肿瘤展开了深入研究，取得了一系列创新性成果。在此，医脉通对团队近期在血液肿瘤领域最新研究进行整理和分析，以飨读者。
急性髓系白血病（AML）是起源于髓样祖细胞的血液系统恶性疾病4。对于不适合或拒绝接受强化化疗的AML患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）作为一线诱导方案，部分患者使用该方案容易产生耐药，亟需更有效的治疗方案。有研究表明，成熟单核细胞分化可能是导致对VA方案耐药的重要因素5。鉴于单核细胞发育层级对HDACi敏感5，新型选择性HDACi——西达本胺联合VA方案或可克服耐药，改善这部分AML患者的预后。
薛胜利教授团队开展了一项临床研究5，研究结果即将在今年美国血液学会（ASH）年会上公布。该研究提出通过一种流式细胞术标准来定义免疫表型成熟单核细胞AML患者（Im-Mono AML），即原始细胞和幼稚单核细胞表达至少两种单核细胞标志物，包括CD11b、CD14、CD36和CD64，并且至少对一种原始标志物呈阴性：CD34或CD117。该研究旨在比较西达本胺联合VA（VAC）与VA方案作为新诊断不适合或拒绝强化化疗的Im-Mono AML患者的诱导方案的疗效和安全性（N=48），20例患者接受了VAC方案，28例患者接受了VA方案。研究结果显示，第一周期治疗后，VAC组的总缓解率（ORR）显著高于VA组（75% vs 46.4%，P=0.048），微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率相似（86.7% vs 84.6%，P=1.000）。中位随访7.57个月，两组的中位总生存期（OS）均未达到。此外，两组的≥3级发热性中性粒细胞减少（57.6% vs 52.6%）、感染（21.2% vs 23.7%）和败血症（9.1% vs 13.2%）发生率无显著差异（P＞0.1），所需的血小板输注量（P=0.859）和红细胞输注量亦相似（P=0.979）。
从机制层面而言，在携带NRAS、KMT2A重排以及TP53突变等不良预后因素的AML患者中，维奈克拉和西达本胺展现出强大的协同抗白血病效应5。此外，维奈克拉和西达本胺能够分别靶向原发性AML患者的原始和单核细胞白血病亚群，从而有效地应对AML疾病的发育异质性5。
在本研究中，VAC方案在这些容易产生耐药的患者中实现了更高的缓解率，且未显著增加不良反应。这为HDACi联合BCL-2抑制剂以解决疾病异质性并改善AML治疗结果提供了重要依据，同时也为表观遗传学在AML领域的应用提供了新的思路和方向，有望改善这部分患者的生存预后，并推动该疾病治疗领域不断前进。
T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）是一种高度恶性的侵袭性血液系统肿瘤，发病机制不明，预后差，目前尚缺乏统一的标准一线治疗方案。ALL儿童化疗方案的应用显著提高了患者治疗缓解率及生存率，然而复发率高仍然是T-ALL/LBL治疗中的难题6。强化预处理方案是降低复发率的潜在方法之一，而改良Bu-Cy（mBuCy）预处理方案虽应用广泛，但在T-ALL/LBL患者中对消除MRD效果有限，复发率仍较高。HDACi联合化疗治疗T-ALL患者可降低MRD7，但其在T-ALL/LBL预处理方案中的作用有待进一步探索。
唐晓文教授团队开展的一项回顾性研究7，旨在评估西达本胺（Chi）联合改良的白消安-环磷酰胺（mBuCy）预处理方案对接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的T-ALL/LBL患者的疗效和安全性。22例接受西达本胺联合mBuCy方案（Chi组），44例仅接受mBuCy（CON组）。研究结果显示，Chi组和CON组的2年OS率有提高趋势（80.5% vs 66.4%，P=0.088），而Chi组的2年无白血病生存（LFS）率较CON组显著更高（76.1% vs 48.1%，P=0.014）（图1），2年复发累积发生率（CIR）率更低（19.0% vs 41.4%，P=0.030），2年非复发相关死亡率（NRM）相似（5.5% vs 21.1%，P = 0.108）（图2）。Chi组中在allo-HSCT前MRD阳性的患者，在2年LFS率上具有优势，且在2年OS上呈现更好的趋势（2年LFS率75.0% vs 10.2%，P=0.048；2年OS率75.0% vs 11.4%，P=0.060）（图3）。多变量分析显示，西达本胺联合方案与更好的LFS独立相关，风险比（HR）为0.23（P=0.004）。II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的累积发生率相似，在移植后的前100天内，未记录到与移植相关的死亡情况。
图1 Chi组和CON组所有患者的OS（a）和LFS（b）
图2 Chi组和CON组所有患者的CIR（a）和NRM（b）
图3 allo-HSCT前MRD阳性患者（Chi组4例，CON组14例）的OS（g）和LFS（h）
西达本胺联合mBuCy预处理方案在不增加移植相关死亡率的情况下，可有效降低T-ALL/LBL患者移植后的CIR，提高LFS。该研究为T-ALL/LBL患者的allo-HSCT预处理方案提供了新的思路，有望改善患者的长期生存，为表观遗传学药物治疗T-ALL/LBL在临床上的应用提供了重要的参考依据和实践经验。
吴德沛教授
表观遗传学修饰在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用，其中包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控等1-3。HDACi作为一类重要的表观遗传学药物，在血液肿瘤治疗中展现出巨大潜力，西达本胺便是一种具有代表性的新型HDACi。近年来，本中心在西达本胺等表观遗传学药物治疗血液肿瘤方面取得了丰硕成果，为血液系统恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径和方向。
在比较VAC和VA方案治疗不适合或拒绝强化化疗的Im-Mono AML患者的研究5中，第1周期治疗后，VAC组的总缓解率（ORR）显著高于VA组（75% vs 46.4%，P=0.048），且不良反应发生率相似。因此，VAC方案为这类患者提供了新型的具有前景的治疗选择；在T-ALL/LBL相关研究7中，西达本胺联合改良的预处理方案应用于接受allo-HSCT的患者，研究结果显示Chi组的2年LFS达76.1%，2年CIR仅19.0%，均显著优于CON组，这无疑为该方案在临床实践中的潜在应用提供了有力支撑。
展望未来，表观遗传学在血液肿瘤治疗前景广阔。精准医疗方面，有望通过分析个体表观遗传特征定制精准方案，提高疗效并降低风险。联合治疗策略要深入研究机制，优化方案和顺序，关注不良反应，为治疗保驾护航1,3。以HDACi为代表的表观遗传学药物，如西达本胺，已在血液肿瘤治疗中展现出良好的疗效和安全性。随着研究的不断深入和技术的持续进步，有理由期待更多基于表观遗传学的药物和疗法能够不断涌现，为血液肿瘤患者带来更多的治疗希望和福祉，从而推动整个血液肿瘤治疗领域朝着更加精准、高效和安全的方向发展。
吴德沛 教授
主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届、十四届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》总编辑
唐晓文 教授
苏州大学附属第一医院
主任医师，教授，博士生导师，血液科行政副主任
中国医师协会血液学分会全国委员
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常务委员
江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员
江苏省研究性医院学会CAR-T细胞与免疫治疗专业委员会副主任委员
江苏省医学会血液学分会常委
江苏省医师协会血液医师分会副会长
江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长
江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才，江苏省六大高峰人才，江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
中华血液学杂志编委，国际输血及血液学杂志编委
长期从事恶性血液病的移植和免疫治疗的临床和基础研究。作为第一负责人承担国自然联合专项1项，面上项目3项、国家血液系统疾病临床医学研究中心转化医学重点项目1项、江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项。作为主要研究者获国家科技进步二等奖1项、江苏省科学技术奖一等奖1项、其他省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项。创新性的开展了12项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权3项，参编专著8部，参与制定移植和CAR-T相关专家共识和指南14项。以第一/通讯作者发表SCI论文40篇，其中一区9篇，二区13篇；单篇最高引用289次，被列为全球1%之内被高引用论文；是JHO、Annals of Hematology 和BMT等杂志的特约审稿人。
薛胜利 教授
苏州大学附属第一医院
医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员
江苏省医学会第十届血液学分会基层组副组长
中国康复医学会血液病专委会青年委员会第一届副主任委员
江苏省医学会第九届血液学分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长
江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员
中国医药教育协会白血病分会委员
江苏省医学会罕见病学分会第二届委员
第三届中华中医药学会血液病分会常务委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员
参考文献：
1.Zhao A,et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 17;8(1):71.
2.杨程,等. 生物化学与生物物理进展,2020,47(5):386-398.
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5.Kai-Wen Tan,et al.2024 ASH
6.罗澜,等. 中华血液学杂志,2023,44(05)：388-394.
7.Cao X, et al. Ann Hematol. 2024 Aug;103(8):3083-3093.
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本文来源于互联网:吴德沛教授：表观遗传学探索推陈出新，点亮血液肿瘤治疗希望之光
近年来，随着靶向治疗、免疫治疗领域新型药物的不断扩展以及移植体系的不断完善，白血病患者的生存预后显著改善。然而，急性白血病患者常因无法耐受高强度化疗导致无法接受移植，或面临缓解后复发的问题，生存现状不容乐观，亟待开发更多靶点及方案。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）因其改变表观遗传学的独特机制，已成为肿瘤领域研究的热点。西达本胺是我国原研HDACi，国内外研究者对其在白血病领域的应用已进行了广泛的探索并取得积极结果，临床应用前景广阔。在近期召开的2024血液学转化和创新大会上，众多领域前沿进展公布。为此，医脉通特别邀请了陆军军医大学新桥医院张曦教授，聚焦本次大会中关于急性白血病的最新研究进展，分享HDACi在白血病领域应用现状及未来临床转化的真知灼见。
医脉通
近年来，靶向及免疫疗法的蓬勃发展显著提升了白血病患者的生存预后，但急性白血病患者的生存仍然面临严峻挑战。能否请您谈谈当前急性白血病治疗领域的发展现况？
张曦教授：
急性白血病包括急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。对于AML，“3+7”方案仍是其经典标准的治疗方案1，而如何进一步提高“3+7”方案的疗效是目前临床都关注的重要问题。近年来治疗药物迭代更新，其中表观遗传学调控药物如阿扎胞苷、HDACi西达本胺等备受瞩目。真实世界研究或临床研究均显示在“3+7”方案的基础上添加表观遗传学药物可提升AML的疗效。此外，老年AML患者常面临缓解率低、预后差的困境，表观遗传学调控药物为老年AML患者的治疗提供了重要解决思路。
对于ALL，近年来领域取得了诸多进展，如微小残留病（MRD）监测指导治疗、免疫疗法和靶向药物扩充等，但复发仍然是影响治愈的主要挑战，尤其是成人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），亟待新型治疗方案改善患者预后。
医脉通
表观遗传在血液肿瘤的发生、发展中起重要作用。具有表观遗传修饰作用的HDACi可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制肿瘤进展，已成为肿瘤领域研究的热点。能否请您分享下其在急性白血病领域的应用进展？
张曦教授：
表观遗传学调控是当前白血病治疗的重要方式，HDACi最早应用于淋巴瘤，目前逐步延续到白血病的治疗中，已有研究显示，HDACi与各种传统方案或各类新型药物联合使用有显著的抗AML疗效，这为AML治疗提供了良好的选择，特别是对于那些不适合强化疗和对化疗耐药的AML患者。西达本胺是我国自主研发的新一代HDACi，其在AML中的研究广泛涵盖新诊断患者的诱导治疗、移植前或移植后MRD阳性患者的预防性治疗、移植后维持治疗以及复发/难治性患者的挽救治疗。国内研究者分析西达本胺用于T-ALL移植后维持治疗的单中心数据在陆续发布，我中心目前也在开展类似研究，初步数据显示HDACi发挥了积极的作用。此外，还有国内研究者探索了西达本胺在T-ALL移植后的维持治疗中的疗效及安全性，相关结果公布后将加大临床应用的信心。
医脉通
近几年来，关于西达本胺治疗恶性血液疾病的研究进展频频在国际血液盛会公布，充分体现了国际血液学者对于该药物进展的关注。能否请您介绍下西达本胺用于急性白血病患者的疗效和安全性结果？
张曦教授：
西达本胺与各类抗肿瘤药物的联合方案在AML各治疗阶段中均显示出良好的疗效和安全性。
初治AML患者：我国华南地区真实世界研究显示，初治AML患者接受西达本胺联合阿扎胞苷和维奈克拉方案治疗后的疗效与传统“3+7”方案相当，复合完全缓解（CRc）率达到79.2%，60%的患者实现MRD转阴且耐受性更佳。此方案未来或可延伸至老年髓系白血病的治疗中2。
复发/难治性AML患者：在西达本胺、维奈克拉联合阿扎胞苷治疗复发/难治性AML的多中心II期研究中，2个治疗周期后的CRc率为72%，客观缓解率（ORR）为81%。中位随访6.7个月，中位无事件生存期（EFS）为6个月，总生存期（OS）未达到，安全性可控3。
高危AML患者移植后维持治疗：一项单中心、前瞻性研究评估了表观遗传药物在高危RUNX1::RUNXT1阳性AML患者移植后预防性治疗中的作用，结果显示：使用西达本胺和阿扎胞苷预防性治疗可显著改善2年无复发生存期（RFS）率，2年OS率以及2年累计复发率（CIR）4。可以看出，表观药物预防性治疗是改善高危AML患者预后有前景的治疗选择。
预处理：国内有学者探索了西达本胺联合白消安清髓性预处理方案治疗未完全缓解AML患者的疗效和安全性，初步研究结果显示：以白消安为基础的清髓性预处理方案联合西达本胺可提高急性白血病患者的生存优势且耐受性良好5。
由此可以看出，西达本胺已然成为当前血液肿瘤中的研究热点，期待未来可以有更多循证医学证据公布，让更多患者获益。
医脉通
对于HDACi在白血病领域的应用，您有何展望？
张曦教授：
首先，仍需进行更多高级别循证医学研究，如随机对照研究（RCT）、队列研究等，以探索HDACi在白血病中最佳的应用策略。
其次，在应用场景方面，未来还可以尝试扩展至初诊和复发/难治性AML和ALL患者，充分发挥HDACi的效果。此外，或可与移植和细胞治疗联用，因为其具有免疫调控能力，有助于降低移植后的复发。
最后，期待未来能有更多研究阐明西达本胺及其联合方案的作用机制，尤其是对免疫调控、免疫重建的积极作用。
期待未来西达本胺可以为血液病的治愈、减少并发症等作出积极的贡献，让我国更多白血病患者实现更大获益。
张曦 教授
主任医师、教授，博士（后）导师
长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
Blood & Genomics杂志主编
主持国家、省部级课题46项；SCI论文130篇；主编/副主编5部
第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖3项
执笔行业指南10项，参编30项；获国家发明专利45项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵
重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家
重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才
天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才
The Lancet，JCO、Blood、JHO，Leukemia，Lancet Haematology，Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(09)：705-712.
2. Weng JianYu, et al. Presented at 2024EHA. Abstract: PB2492
3. Jie Zha, et al. Presented at 2023ASH. Poster #4274
4. Guo W, et al. Ann Hematol. 2024 Jun 22.
5. Juan Xu, et al. Presented at 2023ASH. Poster #4906
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本文来源于互联网:张曦教授：聚焦急性白血病治疗前沿进展，探索西达本胺及其联合方案的应用前景
第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里盛大召开。本次大会作为全球血液病治疗领域的顶级学术盛会之一，公布了最新的临床试验数据和创新治疗方法，吸引了来自全球的血液病专家、临床医生和研究人员参会。
本届EHA年会中国学者携多项组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺相关研究亮相，其中，一项由南方医科大学南方医院周红升教授团队开展的西达本胺联合维奈克拉在IKZF1基因缺失的B细胞急性淋巴细胞白血病（IKZF1delB-ALL）细胞中的协同作用及其机制的研究1，为IKZF1delB-ALL的治疗注入了新的活力。基于此，医脉通特邀周红升教授解读这项研究的主要成果及临床意义。
IKZF1delB-ALL是一种预后不良的恶性血液肿瘤。然而，目前仍缺乏针对IKZF1del的有效靶向药物，临床上亟需能够改善IKZF1del预后的新疗法。选择性Bcl-2抑制剂维奈克拉已被证明可用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，然而，其常因抗细胞凋亡蛋白的上调而发生耐药。HDACi西达本胺已被证明可抑制增殖及细胞糖代谢过程，但单药治疗疗效有限。基于此，本研究旨在探索西达本胺联合维奈克拉是否可对IKZF1delB-ALL的预后产生协同作用，并确定其作用机制。
在B-ALL细胞系(IKZF1del:MUTZ-5，MHH-CALL-4，IKZF1wt:RS4;11，HAL-1，BALL-1)和原发性患者样本(n=12，8例伴有IKZF1del，4例为IKZF1野生型[IKZF1wt])中研究西达本胺和维奈克拉联合使用对细胞活力、凋亡、线粒体膜电位(MMP)的影响。
与IKZF1wtB-ALL相比，IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本对维奈克拉表现出耐药性（图A）。然而，当维奈克拉与西达本胺联合使用时，观察到显著的协同效应（联合指数<1）（图B）。西达本胺不仅显著增强了维奈克拉的促凋亡作用，还降低了MMP效应（图C、D）。在两个IKZF1delB-ALL细胞系MHH-CALL-4和MUTZ-5的蛋白表达上，维奈克拉单独处理时Mcl-1表达上调，而西达本胺则下调Mcl-1表达（图E）。当两者联合处理时，Mcl-1表达会进一步下调（图E），同时Bcl-2和Bcl-xl的表达也在联合治疗后下调。此外，西达本胺联合维奈克拉治疗还促进BIM的上调和DNA双链断裂标记物γ-H2AX的增加（图E）。在糖代谢方面，维奈克拉与西达本胺联用会促使PKM2、PFKM和GLUT1的表达下调（图F）。
图A 维奈克拉对IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本细胞表现出耐药性
图B 维奈克拉与西达本胺协同抑制IKZF1delB-ALL细胞系
图C 西达本胺显著增强维奈克拉促凋亡作用
图D 西达本胺显著降低MMP效应
图E 西达本胺及维奈克拉以及二者联合对蛋白表达的影响
图F 西达本胺联合维奈克拉对糖代谢酶的影响
该研究揭示了西达本胺联合维奈克拉治疗IKZF1delB-ALL的协同作用，或为IKZF1delB-ALL患者临床前试验带来新的启示。
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，生物学特征多样而临床异质性很大2。IKZF1基因变异是B‑ALL中最常见的基因突变之一，尤其见于超过70%的费城染色体阳性（Ph+）的B‑ALL和Ph样B‑ALL患者，其中IKZF1del是IKZF1最常见的变异类型，约占90%3。研究表明，IKZF1del会导致IKZF1功能丧失后影响下游多种途径，如前B细胞受体信号转导、细胞粘附、细胞增殖、代谢途径等4。因此，IKZF1del作为B-ALL的重要不良预后因素，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2024）2及美国国家癌症综合网（NCCN）指南（2024.V2版）5，然而，目前尚无针对IKZF1delB-ALL的特定治疗选择，已有的治疗方案无法消除IKZF1del的不良影响。
IKZF1属于IKAROS基因家族，考虑到IKAROS是参与核小体生成、代谢以及去乙酰化复合物的关键组成部分，因此推测HDACi等表观遗传药物可能在IKZF1delB-ALL患者中发挥重要作用。2021年ASH我们团队报道的一项研究表明6，西达本胺可通过恢复IKZF1表达、抑制增殖、抑制IKZF1代谢重编程Warburg效应特异性靶向IKZF1delB-ALL，从而提高患者的生存率。本次EHA报道的HDACi联合Bcl-2抑制剂的研究表明，西达本胺可通过显著增强维奈克拉的促凋亡作用及降低MMP效应发挥协同效应，或可为IKZF1delB-ALL患者带来新的治疗选择。
周红升 教授
医学博士，三级教授，主任医师，博士研究生导师
南方医科大学南方医院血液科副主任
南方医院赣州医院副院长
首届广州市珠江科技新星
首届广东省杰出青年医学人才
2007年毕业于华中科技大学同济医学院
2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学
亚太白血病联盟委员
中国中西医结合血液分会常委
中华医学会血液分会诊断组委员
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病学青委会副主任委员
主持国家自然科学基金4项，国家自然科学基金评审专家
参考文献：
1.Jiawang Ou, etal. 2024EHA. Abstract#P380.
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
3.Stanulla M, et al. Blood. 2020 Jan 23;135(4):252-260.
4.Marke R, et al. Haematologica. 2018 Apr;103(4):565-574.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Version 2. 2024.
6.Kangyu Huang, et al. 2021ASH. Abstract#614.
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