吴德沛教授：表观遗传学探索推陈出新，点亮血液肿瘤治疗希望之光

表观遗传学是研究在细胞核DNA序列不发生改变的情况下，基因功能的可逆、可遗传性改变在调控基因表达、性状遗传及疾病发生等方面重要作用的学科¹。近年来，表观遗传学在包括血液肿瘤等诸多疾病领域的研究进展迅猛²。其中，西达本胺等组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）为血液肿瘤的治疗开辟了新途径，展现出巨大潜力，正成为血液肿瘤治疗领域的重要研究方向之一³。

近年来，苏州大学附属第一医院血液科吴德沛教授及其团队在血液肿瘤的表观遗传学研究方面成果丰硕。团队针对不同类型的血液肿瘤展开了深入研究，取得了一系列创新性成果。在此，医脉通对团队近期在血液肿瘤领域最新研究进行整理和分析，以飨读者。

急性髓系白血病（AML）是起源于髓样祖细胞的血液系统恶性疾病⁴。对于不适合或拒绝接受强化化疗的AML患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）作为一线诱导方案，部分患者使用该方案容易产生耐药，亟需更有效的治疗方案。有研究表明，成熟单核细胞分化可能是导致对VA方案耐药的重要因素⁵。鉴于单核细胞发育层级对HDACi敏感⁵，新型选择性HDACi——西达本胺联合VA方案或可克服耐药，改善这部分AML患者的预后。

薛胜利教授团队开展了一项临床研究⁵，研究结果即将在今年美国血液学会（ASH）年会上公布。该研究提出通过一种流式细胞术标准来定义免疫表型成熟单核细胞AML患者（Im-Mono AML），即原始细胞和幼稚单核细胞表达至少两种单核细胞标志物，包括CD11b、CD14、CD36和CD64，并且至少对一种原始标志物呈阴性：CD34或CD117。该研究旨在比较西达本胺联合VA（VAC）与VA方案作为新诊断不适合或拒绝强化化疗的Im-Mono AML患者的诱导方案的疗效和安全性（N=48），20例患者接受了VAC方案，28例患者接受了VA方案。研究结果显示，第一周期治疗后，VAC组的总缓解率（ORR）显著高于VA组（75% vs 46.4%，P=0.048），微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率相似（86.7% vs 84.6%，P=1.000）。中位随访7.57个月，两组的中位总生存期（OS）均未达到。此外，两组的≥3级发热性中性粒细胞减少（57.6% vs 52.6%）、感染（21.2% vs 23.7%）和败血症（9.1% vs 13.2%）发生率无显著差异（P＞0.1），所需的血小板输注量（P=0.859）和红细胞输注量亦相似（P=0.979）。

从机制层面而言，在携带NRAS、KMT2A重排以及TP53突变等不良预后因素的AML患者中，维奈克拉和西达本胺展现出强大的协同抗白血病效应⁵。此外，维奈克拉和西达本胺能够分别靶向原发性AML患者的原始和单核细胞白血病亚群，从而有效地应对AML疾病的发育异质性⁵。

在本研究中，VAC方案在这些容易产生耐药的患者中实现了更高的缓解率，且未显著增加不良反应。这为HDACi联合BCL-2抑制剂以解决疾病异质性并改善AML治疗结果提供了重要依据，同时也为表观遗传学在AML领域的应用提供了新的思路和方向，有望改善这部分患者的生存预后，并推动该疾病治疗领域不断前进。

T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）是一种高度恶性的侵袭性血液系统肿瘤，发病机制不明，预后差，目前尚缺乏统一的标准一线治疗方案。ALL儿童化疗方案的应用显著提高了患者治疗缓解率及生存率，然而复发率高仍然是T-ALL/LBL治疗中的难题⁶。强化预处理方案是降低复发率的潜在方法之一，而改良Bu-Cy（mBuCy）预处理方案虽应用广泛，但在T-ALL/LBL患者中对消除MRD效果有限，复发率仍较高。HDACi联合化疗治疗T-ALL患者可降低MRD⁷，但其在T-ALL/LBL预处理方案中的作用有待进一步探索。

唐晓文教授团队开展的一项回顾性研究⁷，旨在评估西达本胺（Chi）联合改良的白消安-环磷酰胺（mBuCy）预处理方案对接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的T-ALL/LBL患者的疗效和安全性。22例接受西达本胺联合mBuCy方案（Chi组），44例仅接受mBuCy（CON组）。研究结果显示，Chi组和CON组的2年OS率有提高趋势（80.5% vs 66.4%，P=0.088），而Chi组的2年无白血病生存（LFS）率较CON组显著更高（76.1% vs 48.1%，P=0.014）（图1），2年复发累积发生率（CIR）率更低（19.0% vs 41.4%，P=0.030），2年非复发相关死亡率（NRM）相似（5.5% vs 21.1%，P = 0.108）（图2）。Chi组中在allo-HSCT前MRD阳性的患者，在2年LFS率上具有优势，且在2年OS上呈现更好的趋势（2年LFS率75.0% vs 10.2%，P=0.048；2年OS率75.0% vs 11.4%，P=0.060）（图3）。多变量分析显示，西达本胺联合方案与更好的LFS独立相关，风险比（HR）为0.23（P=0.004）。II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的累积发生率相似，在移植后的前100天内，未记录到与移植相关的死亡情况。

图1 Chi组和CON组所有患者的OS（a）和LFS（b）

图2 Chi组和CON组所有患者的CIR（a）和NRM（b）

图3 allo-HSCT前MRD阳性患者（Chi组4例，CON组14例）的OS（g）和LFS（h）

西达本胺联合mBuCy预处理方案在不增加移植相关死亡率的情况下，可有效降低T-ALL/LBL患者移植后的CIR，提高LFS。该研究为T-ALL/LBL患者的allo-HSCT预处理方案提供了新的思路，有望改善患者的长期生存，为表观遗传学药物治疗T-ALL/LBL在临床上的应用提供了重要的参考依据和实践经验。

吴德沛教授

表观遗传学修饰在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用，其中包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控等^1-3。HDACi作为一类重要的表观遗传学药物，在血液肿瘤治疗中展现出巨大潜力，西达本胺便是一种具有代表性的新型HDACi。近年来，本中心在西达本胺等表观遗传学药物治疗血液肿瘤方面取得了丰硕成果，为血液系统恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径和方向。

在比较VAC和VA方案治疗不适合或拒绝强化化疗的Im-Mono AML患者的研究⁵中，第1周期治疗后，VAC组的总缓解率（ORR）显著高于VA组（75% vs 46.4%，P=0.048），且不良反应发生率相似。因此，VAC方案为这类患者提供了新型的具有前景的治疗选择；在T-ALL/LBL相关研究⁷中，西达本胺联合改良的预处理方案应用于接受allo-HSCT的患者，研究结果显示Chi组的2年LFS达76.1%，2年CIR仅19.0%，均显著优于CON组，这无疑为该方案在临床实践中的潜在应用提供了有力支撑。

展望未来，表观遗传学在血液肿瘤治疗前景广阔。精准医疗方面，有望通过分析个体表观遗传特征定制精准方案，提高疗效并降低风险。联合治疗策略要深入研究机制，优化方案和顺序，关注不良反应，为治疗保驾护航^1,3。以HDACi为代表的表观遗传学药物，如西达本胺，已在血液肿瘤治疗中展现出良好的疗效和安全性。随着研究的不断深入和技术的持续进步，有理由期待更多基于表观遗传学的药物和疗法能够不断涌现，为血液肿瘤患者带来更多的治疗希望和福祉，从而推动整个血液肿瘤治疗领域朝着更加精准、高效和安全的方向发展。