近年来，随着靶向治疗、免疫治疗领域新型药物的不断扩展以及移植体系的不断完善，白血病患者的生存预后显著改善。然而，急性白血病患者常因无法耐受高强度化疗导致无法接受移植，或面临缓解后复发的问题，生存现状不容乐观，亟待开发更多靶点及方案。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）因其改变表观遗传学的独特机制，已成为肿瘤领域研究的热点。西达本胺是我国原研HDACi，国内外研究者对其在白血病领域的应用已进行了广泛的探索并取得积极结果，临床应用前景广阔。在近期召开的2024血液学转化和创新大会上，众多领域前沿进展公布。为此，医脉通特别邀请了陆军军医大学新桥医院张曦教授，聚焦本次大会中关于急性白血病的最新研究进展，分享HDACi在白血病领域应用现状及未来临床转化的真知灼见。
医脉通
近年来，靶向及免疫疗法的蓬勃发展显著提升了白血病患者的生存预后，但急性白血病患者的生存仍然面临严峻挑战。能否请您谈谈当前急性白血病治疗领域的发展现况？
张曦教授：
急性白血病包括急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。对于AML，“3+7”方案仍是其经典标准的治疗方案1，而如何进一步提高“3+7”方案的疗效是目前临床都关注的重要问题。近年来治疗药物迭代更新，其中表观遗传学调控药物如阿扎胞苷、HDACi西达本胺等备受瞩目。真实世界研究或临床研究均显示在“3+7”方案的基础上添加表观遗传学药物可提升AML的疗效。此外，老年AML患者常面临缓解率低、预后差的困境，表观遗传学调控药物为老年AML患者的治疗提供了重要解决思路。
对于ALL，近年来领域取得了诸多进展，如微小残留病（MRD）监测指导治疗、免疫疗法和靶向药物扩充等，但复发仍然是影响治愈的主要挑战，尤其是成人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），亟待新型治疗方案改善患者预后。
医脉通
表观遗传在血液肿瘤的发生、发展中起重要作用。具有表观遗传修饰作用的HDACi可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制肿瘤进展，已成为肿瘤领域研究的热点。能否请您分享下其在急性白血病领域的应用进展？
张曦教授：
表观遗传学调控是当前白血病治疗的重要方式，HDACi最早应用于淋巴瘤，目前逐步延续到白血病的治疗中，已有研究显示，HDACi与各种传统方案或各类新型药物联合使用有显著的抗AML疗效，这为AML治疗提供了良好的选择，特别是对于那些不适合强化疗和对化疗耐药的AML患者。西达本胺是我国自主研发的新一代HDACi，其在AML中的研究广泛涵盖新诊断患者的诱导治疗、移植前或移植后MRD阳性患者的预防性治疗、移植后维持治疗以及复发/难治性患者的挽救治疗。国内研究者分析西达本胺用于T-ALL移植后维持治疗的单中心数据在陆续发布，我中心目前也在开展类似研究，初步数据显示HDACi发挥了积极的作用。此外，还有国内研究者探索了西达本胺在T-ALL移植后的维持治疗中的疗效及安全性，相关结果公布后将加大临床应用的信心。
医脉通
近几年来，关于西达本胺治疗恶性血液疾病的研究进展频频在国际血液盛会公布，充分体现了国际血液学者对于该药物进展的关注。能否请您介绍下西达本胺用于急性白血病患者的疗效和安全性结果？
张曦教授：
西达本胺与各类抗肿瘤药物的联合方案在AML各治疗阶段中均显示出良好的疗效和安全性。
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初治AML患者：我国华南地区真实世界研究显示，初治AML患者接受西达本胺联合阿扎胞苷和维奈克拉方案治疗后的疗效与传统“3+7”方案相当，复合完全缓解（CRc）率达到79.2%，60%的患者实现MRD转阴且耐受性更佳。此方案未来或可延伸至老年髓系白血病的治疗中2。
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复发/难治性AML患者：在西达本胺、维奈克拉联合阿扎胞苷治疗复发/难治性AML的多中心II期研究中，2个治疗周期后的CRc率为72%，客观缓解率（ORR）为81%。中位随访6.7个月，中位无事件生存期（EFS）为6个月，总生存期（OS）未达到，安全性可控3。
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高危AML患者移植后维持治疗：一项单中心、前瞻性研究评估了表观遗传药物在高危RUNX1::RUNXT1阳性AML患者移植后预防性治疗中的作用，结果显示：使用西达本胺和阿扎胞苷预防性治疗可显著改善2年无复发生存期（RFS）率，2年OS率以及2年累计复发率（CIR）4。可以看出，表观药物预防性治疗是改善高危AML患者预后有前景的治疗选择。
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预处理：国内有学者探索了西达本胺联合白消安清髓性预处理方案治疗未完全缓解AML患者的疗效和安全性，初步研究结果显示：以白消安为基础的清髓性预处理方案联合西达本胺可提高急性白血病患者的生存优势且耐受性良好5。
由此可以看出，西达本胺已然成为当前血液肿瘤中的研究热点，期待未来可以有更多循证医学证据公布，让更多患者获益。
医脉通
对于HDACi在白血病领域的应用，您有何展望？
张曦教授：
首先，仍需进行更多高级别循证医学研究，如随机对照研究（RCT）、队列研究等，以探索HDACi在白血病中最佳的应用策略。
其次，在应用场景方面，未来还可以尝试扩展至初诊和复发/难治性AML和ALL患者，充分发挥HDACi的效果。此外，或可与移植和细胞治疗联用，因为其具有免疫调控能力，有助于降低移植后的复发。
最后，期待未来能有更多研究阐明西达本胺及其联合方案的作用机制，尤其是对免疫调控、免疫重建的积极作用。
期待未来西达本胺可以为血液病的治愈、减少并发症等作出积极的贡献，让我国更多白血病患者实现更大获益。
张曦 教授
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主任医师、教授，博士（后）导师
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长江学者特聘教授
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陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
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中国人民解放军血液病中心主任
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中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
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中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
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中国医师协会血液科医师分会常务委员
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中国血液病专科联盟副理事长
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中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
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Blood & Genomics杂志主编
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主持国家、省部级课题46项；SCI论文130篇；主编/副主编5部
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第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖3项
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执笔行业指南10项，参编30项；获国家发明专利45项
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获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵
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重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家
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重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才
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天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才
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The Lancet，JCO、Blood、JHO，Leukemia，Lancet Haematology，Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(09)：705-712.
2. Weng JianYu, et al. Presented at 2024EHA. Abstract: PB2492
3. Jie Zha, et al. Presented at 2023ASH. Poster #4274
4. Guo W, et al. Ann Hematol. 2024 Jun 22.
5. Juan Xu, et al. Presented at 2023ASH. Poster #4906
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本文来源于互联网:张曦教授：聚焦急性白血病治疗前沿进展，探索西达本胺及其联合方案的应用前景