第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里盛大召开。本次大会作为全球血液病治疗领域的顶级学术盛会之一，公布了最新的临床试验数据和创新治疗方法，吸引了来自全球的血液病专家、临床医生和研究人员参会。
本届EHA年会中国学者携多项组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺相关研究亮相，其中，一项由南方医科大学南方医院周红升教授团队开展的西达本胺联合维奈克拉在IKZF1基因缺失的B细胞急性淋巴细胞白血病（IKZF1delB-ALL）细胞中的协同作用及其机制的研究1，为IKZF1delB-ALL的治疗注入了新的活力。基于此，医脉通特邀周红升教授解读这项研究的主要成果及临床意义。
IKZF1delB-ALL是一种预后不良的恶性血液肿瘤。然而，目前仍缺乏针对IKZF1del的有效靶向药物，临床上亟需能够改善IKZF1del预后的新疗法。选择性Bcl-2抑制剂维奈克拉已被证明可用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，然而，其常因抗细胞凋亡蛋白的上调而发生耐药。HDACi西达本胺已被证明可抑制增殖及细胞糖代谢过程，但单药治疗疗效有限。基于此，本研究旨在探索西达本胺联合维奈克拉是否可对IKZF1delB-ALL的预后产生协同作用，并确定其作用机制。
在B-ALL细胞系(IKZF1del:MUTZ-5，MHH-CALL-4，IKZF1wt:RS4;11，HAL-1，BALL-1)和原发性患者样本(n=12，8例伴有IKZF1del，4例为IKZF1野生型[IKZF1wt])中研究西达本胺和维奈克拉联合使用对细胞活力、凋亡、线粒体膜电位(MMP)的影响。
与IKZF1wtB-ALL相比，IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本对维奈克拉表现出耐药性（图A）。然而，当维奈克拉与西达本胺联合使用时，观察到显著的协同效应（联合指数<1）（图B）。西达本胺不仅显著增强了维奈克拉的促凋亡作用，还降低了MMP效应（图C、D）。在两个IKZF1delB-ALL细胞系MHH-CALL-4和MUTZ-5的蛋白表达上，维奈克拉单独处理时Mcl-1表达上调，而西达本胺则下调Mcl-1表达（图E）。当两者联合处理时，Mcl-1表达会进一步下调（图E），同时Bcl-2和Bcl-xl的表达也在联合治疗后下调。此外，西达本胺联合维奈克拉治疗还促进BIM的上调和DNA双链断裂标记物γ-H2AX的增加（图E）。在糖代谢方面，维奈克拉与西达本胺联用会促使PKM2、PFKM和GLUT1的表达下调（图F）。
图A 维奈克拉对IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本细胞表现出耐药性
图B 维奈克拉与西达本胺协同抑制IKZF1delB-ALL细胞系
图C 西达本胺显著增强维奈克拉促凋亡作用
图D 西达本胺显著降低MMP效应
图E 西达本胺及维奈克拉以及二者联合对蛋白表达的影响
图F 西达本胺联合维奈克拉对糖代谢酶的影响
该研究揭示了西达本胺联合维奈克拉治疗IKZF1delB-ALL的协同作用，或为IKZF1delB-ALL患者临床前试验带来新的启示。
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，生物学特征多样而临床异质性很大2。IKZF1基因变异是B‑ALL中最常见的基因突变之一，尤其见于超过70%的费城染色体阳性（Ph+）的B‑ALL和Ph样B‑ALL患者，其中IKZF1del是IKZF1最常见的变异类型，约占90%3。研究表明，IKZF1del会导致IKZF1功能丧失后影响下游多种途径，如前B细胞受体信号转导、细胞粘附、细胞增殖、代谢途径等4。因此，IKZF1del作为B-ALL的重要不良预后因素，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2024）2及美国国家癌症综合网（NCCN）指南（2024.V2版）5，然而，目前尚无针对IKZF1delB-ALL的特定治疗选择，已有的治疗方案无法消除IKZF1del的不良影响。
IKZF1属于IKAROS基因家族，考虑到IKAROS是参与核小体生成、代谢以及去乙酰化复合物的关键组成部分，因此推测HDACi等表观遗传药物可能在IKZF1delB-ALL患者中发挥重要作用。2021年ASH我们团队报道的一项研究表明6，西达本胺可通过恢复IKZF1表达、抑制增殖、抑制IKZF1代谢重编程Warburg效应特异性靶向IKZF1delB-ALL，从而提高患者的生存率。本次EHA报道的HDACi联合Bcl-2抑制剂的研究表明，西达本胺可通过显著增强维奈克拉的促凋亡作用及降低MMP效应发挥协同效应，或可为IKZF1delB-ALL患者带来新的治疗选择。
周红升 教授
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医学博士，三级教授，主任医师，博士研究生导师
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南方医科大学南方医院血液科副主任
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南方医院赣州医院副院长
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首届广州市珠江科技新星
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首届广东省杰出青年医学人才
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2007年毕业于华中科技大学同济医学院
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2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学
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亚太白血病联盟委员
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中国中西医结合血液分会常委
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中华医学会血液分会诊断组委员
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广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
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广东省医学会血液病学青委会副主任委员
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主持国家自然科学基金4项，国家自然科学基金评审专家
参考文献：
1.Jiawang Ou, etal. 2024EHA. Abstract#P380.
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
3.Stanulla M, et al. Blood. 2020 Jan 23;135(4):252-260.
4.Marke R, et al. Haematologica. 2018 Apr;103(4):565-574.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Version 2. 2024.
6.Kangyu Huang, et al. 2021ASH. Abstract#614.
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