胰岛素抵抗（IR）是 2 型糖尿病（T2DM）发生的重要始动因素，是病程早期的主要病理过程[1]。随着病程延长，病情进展，IR 会发生怎样的变化？
有研究发现，糖尿病病程与 IR 呈显著正相关[2]。IR 常伴有高胰岛素血症，可进一步引起糖、脂、尿酸等代谢障碍，促进慢性炎症及高凝状态的发生，加速动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、恶性肿瘤等疾病的形成[1]。临床上，从新诊断到长病程的 T2DM 患者，始终要关注对 IR 的评估和干预。过去，噻唑烷二酮类药物（TZD）是改善 IR 的常用降糖药，但存在水肿、增加体重、增加心力衰竭和骨折风险等不良反应[3]。如何选择有效的干预手段？
随着中国原创性 1 类降糖新药过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠面世，这一选择难题，被悄然打破。本文将分享两个分别来自烟台市莱阳中心医院内分泌科张彦芳教授和西南医科大学附属医院内分泌代谢科晏丕军教授的真实典型病例，还原其诊治过程，给 T2DM 的临床诊疗治疗带来了新思路！更有来自中国医科大学附属第四医院的都健教授的精彩点评，不容错过！
病例一
张彦芳教授
烟台市莱阳中心医院 内分泌科
患者，⼥性，64 岁。此次因「口干、多饮、多尿、多食 15 年，双足浮肿半月」就诊。
就诊前降糖方案：
精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液 50 R（20 U，每日三餐前皮下注射）联合盐酸二甲双胍片（500 mg，每日 2 次，口服），期间曾服用达格列净，因出现生殖器感染停用，未规律监测血糖。
病例分析：
实验室检查见表 1：
表 1 患者实验室检查结果
其他检查见表 2：
表 2 患者其他检查结果
住院期间及出院后治疗方案调整：
1 个月随访，复查结果见表 4：
表 4 患者出院 1 月随访结果
诊疗体会：
IR 伴随糖尿病整个疾病过程，同时是多种疾病滋生的共同危险因素，而目前针对 IR 的有效治疗药物较少。
本例患者应用 PPAR 全激动剂西格列他钠后，改善了 IR，有效降低患者的空腹血糖、餐后 2 小时血糖，并且明显减少了胰岛素用量。长期应用能逐步改善患者代谢状态，并且未来会减少降脂药的使用。患者合并多种合并症/并发症，用药比较复杂。与西格列他钠片合用后，水肿情况没有加重，治疗后尿白蛋白/尿肌酐下降，带来肾脏获益，安全性良好，治疗满意度高。
病例二
晏丕军教授
西南医科大学附属医院 内分泌科
患者，⼥性，47 岁。此次因「口干、口苦、多饮、多尿两月余」就诊。
就诊前降糖方案：盐酸二甲双胍片（0.5 g，每日 2 次，口服），血糖控制不佳。
病例分析：
住院期间及出院后治疗方案调整：
在生活方式干预的基础上，给予盐酸二甲双胍片每天（0.5 g， 每日 2 次，口服），联合西格列他钠（48 mg，每日 1 次，口服），监测指尖血糖（表 5）。出院继续维持该降糖方案。
表 5 患者住院治疗期间用药方案及血糖监测情况
随访 2.5 个月，复查结果见表 6：
表 6 患者出院 2.5 个月后随访结果
诊疗体会：本例患者为新诊断 T2DM 患者，伴有 IR 及高甘油三酯血症，无其他糖尿病并发症，经生活方式干预和二甲双胍治疗后血糖控制差，因此需要进一步严格控制血糖，预防糖尿病并发症的发生。在二甲双胍治疗的基础上，给予西格列他钠片治疗 1 周，患者血糖迅速达标，且在未使用降脂药的情况下，甘油三酯逐渐降低，提示西格列他钠片在糖脂异常代谢中具有明显的调节作用，同时肝肾安全性好。另外，该药每日 1 次给药，患者依从性良好。
名家点评
中国医科大学附属第四医院的都健教授研究发现，对于中国甚至其他东亚国家来说，与 β 细胞功能障碍相比，IR 与糖尿病风险更相关，且此相关性在肥胖人群中更显著，此外 IR 会导致胰岛 β 细胞功能障碍，增加血糖控制的难度，同时也增加糖尿病并发症和合并症风险[4]。
本期分享的两个病例，分别体现了糖尿病不同阶段的显著特点。病例 1 是一个病程长达 15 年的老年 T2DM 患者，经多种方案治疗血糖控制不佳。患者已经合并多种并发症，如冠心病、糖尿病肾病、脂肪肝等，还伴有肥胖、高血压等与 IR 相关的代谢异常。
血糖控制不佳的长病程糖尿病患者更要注意胰岛功能、 IR 和并发症的评估，制定个体化的控糖方案，并做到血糖控制安全达标。
该患者同时服用调脂、扩管、抗血小板、降压等多种心脑血管相关疾病用药，对于降糖药物的选择需更为综合全面。该患者应用了 PPAR 全激动剂西格列他钠，其主要作用特点是通过适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，从而达到改善 IR、降糖、调脂等综合改善代谢状况的作用[5]。最终患者血糖控制有效、平稳、未发生低血糖，是比较成功的案例。西格列他钠适用于长病程的老年 T2DM 患者，除了能直接改善 IR 及代谢外，还具有良好的药代动力学优势[6]：① 半衰期为 9～12 小时，可 1 天 1 次给药，饮食、年龄对给药无影响；② 西格列他钠对细胞色素 P450 酶无明显诱导或抑制作用；与二甲双胍、阿托伐他汀钙、缬沙坦等联合用药不产生有临床意义的药代动力学改变；③ 西格列他钠主要经粪便排出体外，仅少量（4.03% ± 0.66%）经肾脏由尿液排出体外[4]，不增加肾脏负担。
而病例 2 则是一例新诊断、无明显并发症的 T2DM 患者。对于新诊断、年轻、无严重并发症或合并症的 T2DM 患者，建议及早严格控制血糖，以降低糖尿病并发症的发生风险[3]。
本例患者合并中心性肥胖和高甘油三酯血症，符合典型的 IR 的特征。在采用了以西格列他钠为基础的，改善 IR 为主要手段的治疗方案后，血糖迅速平稳达标，高甘油三酯水平得到改善。
另外还有一个值得关注的现象，这两个病例也没有发现既往的 TZD 常见的体重增加和水肿等不良反应。
前述治疗病例显示，PPAR 全激动剂西格列他钠具备缓解 IR，对糖、脂、能量代谢全面改善的作用机制。对新诊断乃至长病程合并多个合并症/并发症的 T2DM 患者而言，都具有良好的疗效和安全性。当然，我们也需要更多的临床观察来检验这一新药的长期疗效及安全性。
*本内容仅限医疗卫生专业人士阅读，文章中的患者案例和治疗方案仅作为参考，不作为临床诊断依据。
内容审核：杨琤韵
项目审核：周洁
参考文献：
