第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国召开，大会上公布了诸多中国抗癌原创新药西达本胺相关研究进展。西达本胺是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。本次ASH年会中两项西达本胺联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗急性髓系白血病（AML）的研究备受关注：厦门大学附属第一医院徐兵教授团队的西达本胺联合方案治疗复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）的II期研究最新成果和广东省人民医院杜欣/翁建宇教授团队的西达本胺联合方案治疗新诊断AML的华南地区真实世界经验，此前西达本胺联合方案治疗AML的相关研究曾多次入选欧洲血液学协会（EHA）年会、ASH年会等国际大会。为此，医脉通特邀徐兵教授和翁建宇教授对这两项研究进行深入解读。
Poster #4274 Update Results of a Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Azacitidine and Chidamide in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia
R/R AML的治疗仍然具有挑战性，患者缓解率低，缓解持续时间短，尤其是在不适合强化疗的患者中。维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷联合方案在临床前和复发或难治性研究（II期，2022 ASH）中均显示出与低强度和强化疗具有协同作用。本摘要公布了该II期研究的最新结果。
本研究的入组患者均为年龄>18岁的R/R AML（定义为接受至少一个周期诱导治疗后未缓解或经治疗后疾病复发）患者。患者接受的具体治疗方案为阿扎胞苷100mg，d1-7；维奈克拉200mg，d1-14；西达本胺30mg，每周2次，d1-14，28天为一个周期。主要终点为完全缓解（CR）/CR伴血细胞计数不完全恢复（CRi）率，次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和不良事件（AE）。
2022年1月至2023年4月期间，本研究共纳入53例R/R AML患者。中位年龄为51岁（18-73岁）。维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷联合方案在79%的患者中被作为一线挽救治疗方案，11%的患者中被作为二线挽救治疗方案，9%的患者中被作为三线挽救治疗方案。本研究中ELN风险分层为预后良好、中等和不良的患者比例分别为17%、36%和47%（表1），伴有TP53、DNMT3A、FLT3-ITD、ASXL1、NPM1、IDH1、IDH2突变的患者比例分别为11%、22%、21%、9%、19%、9%、11%（图1）。
表1 患者基线特征
图1 患者突变和融合基因分布情况
53例患者的总缓解率（ORR）为68%，第一个治疗周期后的复合完全缓解（CRc）率为53%，两个治疗周期后的CRc率为72%，ORR为81%（图2）。ELN风险分层为预后良好、中等、不良的ORR和CRc率分别为70%和50%，40%和40%，43%和30%。治疗前伴有IDH1和IDH2突变与较高的CRc率相关（分别为75%和50%）。TP53突变患者的CRc率为67%，即使是合并有IDH1/IDH2突变的TP53突变患者也能获得缓解。
图2 患者缓解情况
中位随访6.7个月，中位EFS和OS分别为6个月（95%CI 3.3-8.6）和未达到。在达CRc的患者中，6个月EFS和OS率分别为64%和88%，在接受该方案作为首次挽救治疗方案的患者中，中位EFS未达到，结果令人鼓舞（图3）。8例行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者移植后中位EFS和OS亦未达到（图3）。
图3 患者EFS和OS情况
研究中未观察到≥3级非血液AE，最常见的1-2级非血液学AE是恶心、疲劳、低钾血症、低蛋白血症、转氨酶水平升高和高胆红素血症。3/4级血液学AE的发生率为白细胞减少（87%），白细胞恢复的中位时间为23天（范围4-29天）；中性粒细胞减少（96%），中性粒细胞减少伴发热（17%），中性粒细胞恢复的中位时间为25天（范围10-29天）；血小板减少（68%），血小板恢复的中位时间28.5天（范围7-44天）；贫血（64%），中位血红蛋白恢复时间29天（范围13-56天）。30天和60天死亡率分别为0%和5.7%。
维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷（VCA）联合治疗R/R AML患者具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效。IDH1/IDH2突变与VCA的敏感性相关，即使在合并TP53突变的患者中也是如此。
R/R AML患者的预后很差，5年OS率约为10%，R/R AML的治疗需求很大程度上未被满足。西达本胺联合维奈克拉、阿扎胞苷在临床前研究的AML白血病干细胞样细胞系和患者来源的异种移植小鼠模型中显示出协同作用，在治疗R/R AML患者的II期研究中也显示出优异疗效和良好的安全性、耐受性。本次ASH年会上公布的我团队的II期研究最新结果也进一步表明西达本胺联合维奈克拉、阿扎胞苷具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效：所有患者1个和2个治疗周期CRc率分别为53%和72%。中位随访6.7个月，中位EFS和OS分别为6个月和未达到，再一次在国际舞台上彰显了我国自主研发创新新药的能力。未来我们还将延长随访时间、扩大样本量以进一步验证此联合方案的疗效，为改善R/R AML患者预后添砖加瓦。
Poster #1522 ABC Regimen (Azacitidine, Venetoclax and Chidamide) Is Comparable to the "3+7" Regimen in Newly Diagnosed AML: A Real-World Experience from South China
传统“3+7”强化疗（IC）方案是新诊断适合化疗AML患者标准治疗方案。近年，阿扎胞苷联合维奈克拉（AB）被推荐用于老年AML患者或不适合IC治疗的患者。然而，“3+7”和“AB”方案均未能充分满足安全性和有效性的需求，特别是在早期死亡和M5或伴有RUNX1、FLT3-ITD、TP53突变或MCL-1表达上调等AML亚型方面尤为突出。
西达本胺是一种新型、口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可克服维奈克拉诱导的MCL-1表达上调，并与阿扎胞苷和维奈克拉协同诱导AML细胞凋亡。阿扎胞苷、维奈克拉、西达本胺（ABC）联合方案已分别被徐兵教授和薛胜利教授成功应用于复发/难治性AML和新诊断AML-M5的治疗。然而，在新诊断AML诱导治疗中ABC方案是否与“3+7”IC方案疗效相当尚不清楚。
本研究旨在评估ABC方案与“3+7”IC方案相比在新诊断AML中的疗效和安全性。
本研究共纳入112例新诊断AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者，其中31例是来自ABC协作组于2022年5月至2023年7月接受ABC方案治疗的不适合或不愿意接受IC治疗的患者，81例是来自华南AML协作组广东省人民医院2010年11月至2013年8月接受“3+7”IC方案治疗的患者。
治疗方案：ABC-28天方案包括阿扎胞苷75mg/m2，d1-7；维奈克拉100mg d1、200mg d2、400mg d3-28；西达本胺10mg，d1-6/周，共2周，28天为一个周期。ABC-14天方案包括阿扎胞苷75mg/m2，d1-7；维奈克拉100mg d1，200mg d2，400mg d3-14；西达本胺5mg，d1-6/周，共2周，28天为一个周期。“3+7”IC方案包括去甲氧柔红霉素10mg/m2，d1-3；阿糖胞苷100mg/m2，d1-7。
患者基线特征见表1。本研究比较了ABC组和IC组在第一周期后的CR、ORR[CR+CRi+部分缓解（PR）]、累积缓解率及AE。
截至2023年7月，ABC组的中位随访时间为78天（范围28-402）。ABC组第一周期治疗后的ORR和CR/CRi率与IC组无显著差异（80.6% vs 75.3%，P=0.108；71% vs 65.8%，P=0.552），ABC组累积缓解率为87.1%。
在原发性AML中，ABC组患者的CR率高于IC组（84% vs 65.8%，P=0.075）。值得关注的是，接受ABC方案治疗的全部12例M4/M5患者均达到了CR（100% vs 76.2%，P=0.03）。在继发性AML中，ABC组与IC组一样疗效欠佳（CR/CRi率33.3%）。ABC方案不仅适用于老年患者（CR率100%，15/15)，也适用于<60岁年轻患者（CR率71.4% vs 65.8%，P=0.726），与IC方案疗效相似。表2和图4总结了患者缓解情况。
表2 接受ABC或IC治疗患者的基线特征和缓解率
图4 原发性AML患者接受ABC或IC治疗的缓解情况
截至2023年7月30日，ABC组尚未达到中位缓解持续时间和OS。81.2%的患者发生3或4级血液学AE。中性粒细胞和血小板的中位恢复时间分别为21天（0-58）和16天（0-58）。ABC-14天组患者血液学AE发生率低于ABC-28天组（中性粒细胞：12.13±14.33 vs 26.33±16.89，P=0.024；血小板：11.88±13.92 vs 24.58±18.59，P=0.048）。最常见的非血液学AE为中性粒细胞减少性发热、肺炎和可逆性肾毒性。在ABC组中，没有患者在第4周或第8周时发生早期死亡。
本初步研究表明，对于新诊断AML，ABC方案的安全性和有效性与传统的“3+7”方案相当，其在AML-M4/M5亚型中甚至更优。ABC-14天方案的疗效与ABC-28天方案相当，但耐受性更好。但ABC方案能否替代传统的强化疗方案，还需要进一步的随机对照试验验证。
“3+7”方案在目前AML患者一线治疗中仍处于基石地位，但“3+7”方案疗效与安全性受患者疾病特点、体质类型、医生经验、医疗保障条件等因素所制约，近50多年来，AML的诱导疗效和治疗早期死亡率没有显著改善。随着新型AML治疗药物的不断涌现，尤其是BCL-2抑制剂的上市，为患者带来更多的治疗选择。西达本胺是一种新型、口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可与阿扎胞苷和维奈克拉协同诱导AML细胞凋亡；其与阿扎胞苷、维奈克拉的联合方案治疗新诊断AML-M5一个周期即可达高CR率和令人鼓舞的OS和EFS结果，耐受性良好。本次ASH年会上公布的我们团队的初步研究亦表明，对于新诊断AML，西达本胺、阿扎胞苷、维奈克拉的联合方案的安全性和有效性可与传统的“3+7”方案相媲美，在AML-M4/M5亚型中甚至更优，在原发性AML中CR率更高，且14天方案耐受性更好。期待未来西达本胺联合方案为AML领域带来更多惊喜，实现替代细胞毒强化疗“3+7”方案在AML诱导治疗的地位，为更多AML患者带来福音。
徐兵 教授
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二级主任医师、教授、博士生导师
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国务院特殊津贴专家
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福建省突出贡献中青年专家
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厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
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厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科 教研室主任、内科规培基地主任
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中国医师协会血液科医师分会常委
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中国滤泡淋巴瘤工作组组长
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中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委
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中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员
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获省部级科技进步一、二等奖4项，主持国家自然科学基金重点项目和面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文70多篇, 5分以上30多篇，10分以上8篇，总影响因子超过460分。
翁建宇 教授
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广东省人民医院血液科主任，主任医师，博士生导师
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中国老年血液移植感染专委会委员
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中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
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中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组专家组成员
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广东省药学会血液科用药专家委员会副主任委员
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广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
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广东省医学会血液病学分会第九届委员会常务委员暨干细胞应用学组副组长
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广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
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广东省医学会细胞治疗学分会委员
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主要研究方向：移植免疫以及慢性GVHD基础与临床研究；恶性肿瘤精确诊断及个体化综合治疗；细胞免疫治疗恶性血液病的临床与基础研究。
参考文献：
1. Jie Zha, et al. Update Results of a Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Azacitidine and Chidamide in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. 4274.
2. Jianyu Weng, et al. ABC Regimen (Azacitidine, Venetoclax and Chidamide) Is Comparable to the "3+7" Regimen in Newly Diagnosed AML: A Real-World Experience from South China. 2023 ASH. 1522.
