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当地时间5月16日，瑞士制药巨头罗氏宣布，其GLP-1/GIP双重激动剂CT-388在肥胖人群中的一期试验取得积极结果。经过24周的治疗，CT-388组的健康成年肥胖患者体重平均下降18.8%，而对照组体重下降仅0.1%。

近两年，GLP-1药物用于减重风靡全球，跨国药企诺和诺德、礼来已经凭借获批药物收入大增。最新的一季报显示，礼来的GLP-1/GIP药物Tirzepatide减重适应证三个月收入5.17亿美元，诺和诺德的GLP-1药物司美格鲁肽减重适应证更是超过13亿美元。

诺和诺德、礼来无疑是当下GLP-1赛道公认的两大王者，哪家跨国药企又能在GLP-1赛道的第二梯队脱颖而出也是业内关注的焦点。

罗氏GLP-1药物减重数据

成色如何？

罗氏的CT-388是一款在研药物，每周皮下注射一次，在减重和二型糖尿病治疗方面均有潜力。根据罗氏披露的数据，经过24周的治疗，CT-388组的健康成年肥胖患者体重平均下降18.8%。在第24周，100%接受CT-388治疗的参与者体重减轻了5%以上，70%减轻了15%以上，45%减轻了20%以上。

司美格鲁肽、tirzepatide、CT-008均为每周一次注射药物。每款GLP-1药物在靶点、入组人数、入组条件、使用剂量、用药时间、研究主要终点等方面均有差异，严格来说无法直接进行对比。如果单从减重百分比数据来看，罗氏CT-388的表现并不逊色。

根据司美格鲁肽此前公开的试验数据，在持续68周的试验期间，司美格鲁肽注射液组的体重降低14.9%，12周时体重降低6%。礼来的SURMOUNT-3研究则显示，受试者经过12周的强化生活方式干预后，接受tirzepatide治疗后平均体重减轻了21.1%， 84周试验期内受试者总平均体重减轻26.6%。

作为全球跨国药企巨头，罗氏此前以流感、肿瘤等疾病领域的药物为外界所熟知。2023年12月，罗氏对外宣布，收购总部位于美国的公司Carmot，总额高达31亿美元。罗氏因此获得三款GLP-1产品，正式入局大火的GLP-1赛道。根据官宣收购时披露的消息，CT-388处于2期临床阶段，罗氏称，该药具有作为肥胖及其合并症best-in-class（同类最佳）疗法的潜力。

CT-388还在进行一项一期研究，评估患有二型糖尿病的肥胖患者（BMI大于30）在12周的治疗时间内的效果预计2024年下半年将获得上述研究的数据。

减重让GLP-1药物大火，但并非这类药物的唯一适应证，各家药企还在推动GLP-1药物在脂肪肝、心血管疾病等疾病领域的潜力。有医药行业人士向澎湃新闻记者指出，随着GLP-1药物的使用范围不断扩大，患者将能从更多维度评价一款GLP-1药物。对于药企而言，最重要的就是拿出数据，证明自己在某个方面的优势。

BI、安进、阿斯利康……
跨国药企GLP-1药物进展如何？

近两年，GLP-1药物用于减重风靡全球。面对GLP-1这一黄金赛道，众多跨国药企纷纷入局。从公开信息来看，走在最前面的是德国药企勃林格殷格翰的GCG/GLP-1受体双重激动剂survodutide，已处于三期临床试验阶段。

2023年，勃林格殷格翰（BI）公布的全球多中心二期临床研究数据表明，在为期46周的survodutide治疗期后，患者体重减轻19%。2023年8月，勃林格殷格翰于全球同步递交三项注册性三期国际多中心研究，将深入验证survodutide的疗效和安全。

2023年9月，勃林格殷格翰再次递交了中国独立设计的三期多中心临床试验，将进一步产生survodutide在中国超重或肥胖人群中疗效和安全性的循证医学证据。此前，勃林格殷格翰中国方面向澎湃新闻记者表示，希望未来三四年内把这款GLP-1药物带到中国。

另一家跨国药企安进的GLP-1/GLP药物AMG 133即将进入三期临床。根据安进5月初公布的一季报，AMG 133用于没有二型糖尿病的超重或肥胖患者的二期临床正在进行中，相关数据预计在今年晚些时候读出。此外，公司还正在筹备该药的三期临床研究。

今年2月，安进在《自然》子刊Nature Metabolism上发表AMG 133的临床前研究和一期临床试验结果：接受高剂量AMG 133治疗85天后，体重可降低14.5%（约26斤）。患者在停药后150天，仍可维持体重降低11.2%。

尤其值得一提的是，相较于其他每周一次的GLP-1药物，安进的AMG133是每月一次用药。不考虑减重效果以及副作用问题，这一点将有助于提升患者的依从性。

阿斯利康在2023年11月通过合作获得一款中国本土的GLP-1口服药物。根据协议条款，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款。此外，诚益生物未来还将有资格获得高达18.25亿美元的临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。

今年3月，阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在博鳌亚洲论坛2024年年会期间向澎湃新闻记者提到，目前这个药物正在紧锣密鼓地开发，相信临床数据会陆续出来，希望这是一款重磅的药物。

福康药业

去年研发人员数量下降13.14%

将聚焦更为成熟、更接近商业化的创新管线

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随着赛诺菲超20亿美元押注的蛋白降解剂KT-474进入Ⅱ期临床，引发了投资者的关注，毕竟该药是赛诺菲的“百亿爆款”候选药物之一。

这无疑为TPD药物赛道增添了不少看点。

赛诺菲为何频繁押注？

靶向蛋白降解领域有许多先驱，包括Arvinas、Nurix、Kymera等。赛诺菲十分看好这一领域，接连押注了其中两家头部公司。

2020年1月，赛诺菲与Nurix达成战略合作，共同开发创新靶向蛋白质降解药物。根据协议：赛诺菲可选择将Nurix的药物发现平台用于五个靶标的药物研发，Nurix将获得最高可达25亿美元的总付款。

半年后，赛诺菲再度斥资超20亿美元，与Kymera达成多项目战略合作，联合开发和商业化First-in-Class的IRAK4靶向蛋白降解剂，以及第二个处于更早期研发阶段的项目。

赛诺菲为何频繁押注靶向蛋白降解领域？

靶向蛋白降解药物（TPD，简称“蛋白降解剂”）是一种新兴的小分子制药技术，通过靶向降解致病蛋白来攻克疾病，具有许多独特的优势。

TPD药物不需要依赖蛋白质上的活性位点来发挥作用，让很多被认为“不可成药”的蛋白质成为新的药物靶点，极大地扩展可成药靶点的范围，而且还能克服现有小分子抑制剂的耐药性、具有剂量和副作用优势以及提高药物安全性等。

图片来源：太平洋证券研报

蛋白降解剂可分为PROTAC和分子胶两大类，其中前者的适应症主要以肿瘤（包括实体瘤和血液瘤）、自免疾病为主，分子胶的适应症主要针对血液瘤，均有着广阔的市场前景。

例如，赛诺菲超20亿美元押注Kymera的KT-474，是全球首创的IRAK4靶向蛋白降解剂，已在Ⅰ期临床试验取得积极结果：对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用，目前已进入Ⅱ期临床。

另外，Kymera开发的潜在BIC口服STAT6降解剂KT-621，在人类细胞和动物模型中的临床前活性等于或优于靶向IL-4Rα的单克隆抗体度普利尤单抗，且每日口服给药更加便利。

要知道，度普利尤单抗可是赛诺菲的“王牌产品”，2023年销售额高达约116亿美元。

为了巩固并提升在免疫和炎症疾病领域的领先地位，赛诺菲布局了许多靶向STAT6的药物，于去年7月以超13亿美元引进了Recludix的潜在FIC口服小分子STAT6抑制剂，又在今年4月与Nurix延长战略合作研发靶向STAT6的新型降解剂。

PROTAC药物的崛起

靶向蛋白降解药物爆发出的潜力，不仅吸引跨国制药巨头加速布局，TPD药物公司如Arvinas、Nurix和Kymera等还相继挂牌上市，获得了资本的青睐。

Arvinas成立于2013年，凭借其独有的蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTAC）平台，开发了ARV-471、ARV-110、ARV-76等多款PROTAC在研管线，并与默沙东、辉瑞、拜耳和罗氏等MNC巨头达成合作。

其中，辉瑞于2021年7月通过股权投资并引进了Arvinas治疗ER+乳腺癌的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471，交易总额高达24亿美元；诺华于今年4月引进了Arvinas另一款AR靶向PROTA蛋白降解剂CARV-766，交易总额达11.6亿美元。

另一边，Nurix与吉利德、赛诺菲达成了合作，而Kymera在与赛诺菲签订合作之前，还于2018年与葛兰素史克达成为期两年的研发合作协议，利用其基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物。

值得一提的是，Vividion Therapeutics公司在2020年与罗氏达成最高数十亿美元合作，开发靶向E3连接酶的新型小分子药物后，于次年8月被拜耳以20亿美元收购。

今年3月，德国默克还与C4 Therapeutics达成超7亿美元的合作，开发后者内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。而在更早前的去年12月，默沙东斥资最高25亿美元与C4公司签订合作，开发抗体偶联降解剂（DAC）。

图片来源：德邦证券研报

MNC巨头的频繁入局，将大大加快PROTAC药物的研发进程。从近两年的催化剂来看，不少海外PROTAC核心管线将陆续读出临床试验数据。

尤其Arvinas的ARV-471全球进度最领先，将在今年读出单药二线治疗ER+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期临床VERITAC-2研究顶线数据、启动多项联合疗法的Ⅲ期临床，以及启动ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）关键Ⅲ期临床。

根据ARV-471联合辉瑞CDK4/6抑制剂Palbociclib的临床Ⅰb期试验积极数据，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为42%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，证明具有治疗乳腺癌的潜力。

ARV-766在治疗mCRPC患者的Ⅰ/Ⅱ期试验取得了积极效果、耐受性结果：使41%带有任何LBD突变mCRPC患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50），并使50%携带AR L702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。基于此数据，Arvinas优先启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验。

另外，Kymera、Nurix和C4公司的多款PROTAC管线，也将在这两年启动Ⅰ期临床或读出Ⅰ期爬坡数据，针对适应症包括血液瘤、实体瘤、自免疾病。

图片来源：太平洋证券研报

国内药企争相角逐

尽管PROTAC是新兴技术，但布局的中国药企也不在少数，包括开拓药业、海创药业、百济神州、海思科、恒瑞医药和贝达药业等。

据太平洋证券研报披露，按各企业公告和新闻稿统计，截至2024年2月29日，有16款国产PROTAC处于临床阶段，尚无管线进入关键或Ⅲ期临床，涉及的靶点包括AR、BTK、EGFR和ER。

目前，已进入临床阶段的国产AR-PROTAC，包括开拓药业的GT20029、海创药业的HP-518、恒瑞医药的HRS-5041、齐鲁制药的QLH12016，以及海思科的全球首款口服ar-v7降解剂HSK38008干混悬剂；除GT20029适应症为差异化的雄秃、痤疮外，其余均针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

其中，GT20029是全球范围内首款进入II期临床阶段的外用PROTAC化合物，治疗男性脱发中国Ⅱ期临床试验已达到主要终点，其结果具有统计学显著性及临床意义，且安全性和耐受性良好。

基于此结果，开拓药业表示将积极开展男性脱发中国III期临床试验及美国II期临床试验等，并准备开展GT20029用于痤疮治疗的II期临床试验。

HP518是海创药业自研的口服PROTAC药物，已在澳大利亚完成用于治疗mCRPC的Ⅰ期临床，数据显示拥有良好的安全性和耐受性，在mCRPC患者中表现出有效性信号。美国FDA已批准HP518开展同适应症临床试验，中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例受试者给药。而且，HP518新增对三阴乳腺癌适应症的拓展研究，目前正处于临床前研究阶段。

图片来源：太平洋证券研报

目前，已进入临床阶段的国产BTK-PROTAC，包括百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116和冰洲石生物的AC676，针对适应症主要为B细胞淋巴瘤。

其中，BGB-16673已在临床前的野生型BTK模型和BTK抑制剂耐药性突变模型中显示出了抗肿瘤活性，获得FDA授予快速通道资格、“孤儿药”资格认定，用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）。

此外，也有一些针对EGFR、ER、BRD4、NTRK和IRAK4等不同靶点的国产PROTAC进入临床阶段，包括海思科的EGFR降解剂HSK40118、贝达药业引进C4公司的EGFR降解剂CFT8919、恒瑞医药的HRS-1358，以及珃诺生物的BRD4蛋白降解剂RNK05047、睿跃全球首创TRK降解剂CG001419等。

其中，HSK40118片正在开展用于EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验；CFT8919属于变构BiDAC™降解剂，正在开展针对携带EGFR突变的局晚期或晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验，将在已有的一代及三代EGFR抑制剂基础上进一步加强公司在EGFR通路的竞争力。

结语

全球药物研发领域正迎来一场技术革命，而靶向蛋白降解药物，尤其是PROTAC技术，正处于这场革命的前沿。

随着众多跨国药企纷纷投身这一领域，与领先的PROTAC Biotech公司进行合作，全球首款PROTAC药物已经指日可待。

中国药企在PROTAC药物研发领域正逐步迎头赶上，有望在全球市场中占据一席之地。

行业整体研发投入情况分析

总体研发投入强度（研发投入/营业收入*100%）为8.11%，较2017年同统计口径200余家药企上市公司的研发投入强度约4%实现翻倍；相应地，研发人员数量也较彼时的约6万人接近翻倍。

从细分行业来看，化学制药的企业数量较多，比生物制药和中药II之和还多，因此总研发按投入费用、研发人员数量均为最高，其次为生物制药企业，而中药II的总研发投入费用仅为百亿余元。

从研发人员人均花费及研发投入强度来看，生物制药企业最高，人年均投入研发费用超过143万元，研发投入强度超过17%，主要系多家生物制药企业尚处于发展的早期阶段，商业化销售产品数量有限，但研发管线临床费用较高。

如百济神州一家企业的研发投入就接近130亿元，研发投入强度超过73%。

其次为化学制药，人均投入研发费用接近70万元，研发投入强度和纳入统计的285家企业的平均水平接近，最低的为中药II，人均花费研发费用不到45万元，研发投入强度不到2.8%，远低于三者合计的平均水平8.11%。

注：数据根据巨潮资讯网数据中心数据、上市公司年报整理；研发投入强度=研发投入费用/营业收入*100%，下同。

研发费用总投入超过10亿的企业

研发投入费用的高低是药企研发实力的最直观体现。我国A股上市公司中超过10亿元的有13家，其中研发费用投入前三位的是百济神州、复星医药和恒瑞医药，分别接近130亿元、60亿元和50亿元，与其他企业拉开了较为明显的差距；排在第4-7位的分别是科伦药业、君实生物、长春高新和健康元四家，年研发投入在15-20亿元之间，其余的人福、丽珠、荣昌生物、华东等几家也在10-15亿元之间。

注：数据根据巨潮资讯网数据中心数据统计。

百济神州

百济神州是一家全球肿瘤创新公司，专注于发现和开发创新性疗法，公司在药物早期发现、临床前研究、临床开发、监管审查、生产、商业化推广等多个环节持续投入。

2023年研发费用为人民币128.13亿元，与上年同期相比增长14.90%。研发投入用于产品管线的临床前研究、临床试验、合作研发等。

从研发投入构成上看，临床研究与服务费是最大头的投入，超过42亿元人民币，其次为员工工资与福利，接近39亿元，此外材料费接近17亿元，合作研发费用接近7亿元。

百济神州的研发人员数超过3700人，根据披露的员工工资与福利的金额推算，年人均员工福利超过了100万元。   

注：数据来源于上市公司年报。

在研发成果方面，百济神州目前合计有超过50个临床前项目，其中大部分具有同类最佳或同类首创的潜力。其中主要在研管线产品研发进展如下：

注：数据来源于上市公司年报。

此外，2023年通过审批的项目也超过40项，为未来的商业化奠定了较好的基础。

复星医药

复星医药的研发以创新和国际化为导向，围绕未被满足的临床需求，通过自主研发、合作开发、许可引进、深度孵化等多元化、多层次的合作模式，持续丰富创新产品管线，提升 FIC（First-in-class，即同类首创）与 BIC（Best-in-class，即同类最佳）产品的研究与临床开发能力，加快创新技术和产品的研发和转化落地。  

2023年，复星医药研发投入共计 59.37 亿元，同比增加0.88%；其中，研发费用性投入为43.46亿元，同比增加1.02%。根据其费用结构来看，人力成本是占比最大的投入，超过16亿元人民币，根据其研发人员接近3500人推算，年人均员工薪资福利约为47万元。此外，临床试验及技术服务费接近12亿元，是排第二位的支出。

注：数据来源于上市公司年报。

2023年，复星医药共有6个创新药的8项适应症获批上市。其中，首款生物创新药汉斯状（斯鲁利单抗注射液）于中国境内新增获批两项适应症（即广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）），成为全球首个获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的靶向PD-1单抗药品。

此外，斯鲁利单抗注射液（PD-1抑制剂）亦已获印度尼西亚食品药品监督管理局（BPOM）批准用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），系该产品首次于海外市场获批上市，也是首个在东南亚国家获批上市的国产PD-1单抗。

合营公司复星凯特的奕凯达（阿基仑赛注射液）于中国境内新增获批二线适应症（用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）），可惠及更多一线免疫化疗无效或复发的患者。

此外，根据全球医药智库信息平台Informa Pharma Intelligence 发布的《2023年医药研发趋势年度分析》白皮书，2023年复星医药再次入选“全球医药企业研发管线规模Top25”。

恒瑞医药

经过近几年研发的大力投入，恒瑞的研发人员队伍由2017年的2000多人攀升至2023年的5100多人，先后在连云港、上海、成都和美国等地设立了研发中心和临床医学部。

研发投入方面，为保证创新产出，恒瑞持续加大创新力度，维持较高的研发投入，2023年恒瑞累计研发投入61.50亿元，其中费用化研发投入49.54亿元。

从费用投入的结构来看，最大头的是人员人工费用，超过18亿元，根据恒瑞研发人员5100余人来算，年人均工资福利为35.5万元。此外，第二大研发投入项是设计试验费用，超过11亿元。

注：数据来源于上市公司年报。

研发成果方面，恒瑞不断完善已建立成熟的化药（含多肽、PROTAC）、单/双抗体药、ADC药物、小核酸、核药等技术平台，初步建成多特异性抗体、双抗ADC平台，积极探索PDC、AOC、DAC、mRNA等新分子模式平台，并尝试开拓结构生物学、AI药物研发等平台。

恒瑞的ADC平台已有11个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，其中自主研发的抗HER2ADC产品SHR-A1811，在美国癌症研究协会（AACR）2023年会上首次披露了晚期实体瘤全球多中心Ⅰ期临床研究数据，展现了具有竞争力的数据，SHR-A1811目前已有五项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单。

恒瑞自主研发的KRASG12D抑制剂采用脂质体包裹制成，是全球首个脂质体KRASG12D抑制剂，具有靶向给药、利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，可控且持续进行药物释放等优秀药学特性，其Ⅰ期临床研究成功入选2023ESMO大会优选口头报告，是全球首个披露临床疗效数据的KRASG12D抑制剂。

2023年恒瑞医药取得创新药制剂生产批件7个、改良型新药制剂生产批件5个，仿制药制剂生产批件4个；取得4个品种的一致性评价批件；取得创新药临床批件72个、仿制药临床批件4个；5项临床试验被纳入突破性治疗品种名单；1项临床试验被纳入美国FDA孤儿药资格认定；1项临床试验被纳入美国FDA快速通道资格认定。

此外，2023年恒瑞共有14项上市申请获NMPA受理，12项临床推进至Ⅲ期，35项临床推进至Ⅱ期，30项临床推进至Ⅰ期。

附：285家制药企业2023年研发投入相关数据

注：以研发投入费用大小排序，手动整理数据，供参考。

月初，公司公布了2024年一季度报：营收148.79亿美元，同比下降20%，净利润31.15亿美元，同比下降44%，原因主要在于新冠疫苗Comirnaty和口服药Paxlovid销量继续锐减。

而公司在几年前就大举投入的新业务，回报还未有明显成效。非COVID产品的营业销售额增长11%左右。其中，肿瘤药收入同比增长19%，主要由三款产品贡献：ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼、雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺，以及收购Seagen得来的Nectin-4 ADC维恩妥尤单抗。

花了大力气和大价钱收购来的Seagen业务进展并不如预期顺利。

3月，辉瑞取消了原定耗资3.5亿美元，占地27万平方英尺的Seagen新厂建造计划，这也属于公司“35亿美元成本削减计划”的一部分。

事实证明，430亿美元可以让辉瑞吃下一家肿瘤细分领域Biotech。但如果要完全消化，就不能在后续的研发支持上、在商业化的搭桥铺路上掉链子。而在这些方面，即使是曾经的宇宙第一大厂，也还没能证明自己。

辉瑞的肿瘤研发已经开展了很多年。早在2015年，公司就通过Ibrance这款First in Class发力跻身肿瘤头部玩家，但也许是CDK4/6抑制剂这个赛道过于细分，它除了纯粹的财务贡献之外，并没有带领起辉瑞在整个乳腺癌或是整个泛肿瘤赛道产生联动。

而与之相对应的、几乎同时获批的K药，则因其机理原因，在各种适应证里披荆斩棘。

因此，九年过去了，当K药已经成为年销售额250亿美元的药王，肿瘤赛道的玩家已经来来去去换过了好几轮，Ibrance依然顶着专利悬崖和业绩下滑的压力，苦苦扛着辉瑞肿瘤部门的大梁。无法否认，辉瑞在肿瘤业务的发展和扩张上，存在速度上的问题。

公司高层将这种重磅单品的失速落后归咎于资源的分散。

为此，辉瑞在近几年不断尝试从总部到各区域的人事重组。从2019年开始，公司就开始剥离非专利产品和仿制药业务，并从2021年开始，在中国区重新设立六大部门，希望能在主营业务上做到精简高效。

据辉瑞前员工林拓（化名）回忆，2021年是“感觉到变化”的一年。“很多工作了十几年、二十几年的老人都走了，很多后来去了国内的biotech，”他说，“主要因为一些老品种在进入集采后带来了很大的盈利压力，让总部决定调整市场重心。”

但瘦身并不一定会带来提速。直到2023年，辉瑞的研发投入占比为18.2%，而对于同样在肿瘤上发力的默沙东，这个数字是50.8%。

作为一家已经习惯了通过大型并购维持规模增长的企业，辉瑞的内部研发能力却一直没能得到同等程度的磨练。公司平均每项专利消耗的研发费用，都远高于默沙东、礼来等同行公司。四月，受成本削减计划影响，公司的合作创新部门CTI关闭，无疑让本就不算丰满的研发板块又缺了一角。

所有MNC都需要应付专利到期的车轮战。但对于一家目标于创新的公司，产品更新靠钱来解决的模式，一定不会是长久之计。

并购的影响

2000年，辉瑞以900亿美元的价格收购了华纳兰伯特。通过这笔交易，辉瑞将降脂药物立普妥收入囊中。这是世界上首款销售额破百亿美元的药物，在靶向药时代到来前稳居药王宝座，也把辉瑞推向了宇宙大药厂的位置上。

这笔交易的成功，在一定程度上奠定了大型制药企业向上发展的模板。

2010年后，大体量的并购案频繁出现。2010，诺华410亿美元收购爱尔康；2019年，艾伯维630亿美元收购艾尔建；2023年，辉瑞430亿美元收购Seagen。

在一般印象里，并购可以快速补齐企业的弱势管线、创造新的业绩增长点、让产品间产生1+1大于2的协同效应，但在现实世界中，并购可能会对公司的研发环节产生负面影响。

比如创新需要技术路线的多元化。为了提高试验目标的成功率，应该尽可能尝试多种路线和手段。但有统计显示，2009-2010年间合并后的制药企业多元化水平(parallelism)在14%~19%左右，而礼来则达到了43%~54%。这也是这一期间唯一没有大型并购的企业。

多元化的好处显而易见：假如一种技术路线受挫，团队可以及时换路。整个管线依然能保留下来，不至于直接砍掉，将之前的努力付之一炬。

并购之所以会对技术多元化产生影响，是因为当两家公司重组时会存在业务重叠，企业通常会将这些部分视作资源浪费而被砍掉。

辉瑞也是这样做的：在收购Seagen后，公司似乎完全将信心押注在被引入的新品种上，对之前在ADC领域上仅存的试水项目进行了优化。去年10月，辉瑞暂停了和艾伯维合作的一款针对实体瘤的靶向PTK7的ADC药物开发。

为了还算好看的报表，公司在巨额并购后往往会推出一系列节省开支的举措，不乏以研发为代价。辉瑞前全球研发负责人John L. LaMattina曾在一篇文章中提到，公司在十年间为了收购了3家大公司和数家小公司，不得不关闭了多个曾开发过重磅药物的研发中心，遣散了数千名研发人员。

这种变化所引发的人才损失以及管理真空，在一定程度上拖慢了公司的研发进度。

⽐较辉瑞在收购惠⽒合并之前和之后的产品线可以发现，大量二期项目延滞达三年之久，效率远低于行业平均水平。“那两年公司管理的感觉很混乱。三天两头就传出拆分消息，岗位和部门也是换来换去的。”林拓回忆道。——这也在一定程度上解释了，为什么辉瑞从惠氏拿到了两款第一代ADC产品，却错过了第二代第三代真正汹涌的大潮。

很少人会否认Seagen和ADC的商业化潜力。但是临时抱佛脚式的收购，总是会以牺牲未来为代价。当年，辉瑞收购惠氏就是为了降低立普妥专利到期后对公司的影响——目的最终达成了，但680亿美元的支出，也让辉瑞与靶向药的黄金时代擦肩而过。

谁也说不准，Seagen会不会是下一个惠氏。就像没人知道行业和ADC的蜜月期还能维持多久。

跟随者

直到去年年末，辉瑞才将肿瘤赛道定位成未来的主要增长点。

公司的目标是到2030年至少拥有8种重磅抗癌药物，届时预期收购Seagen带来的产品将带来100亿美元的额外年收入。

而在此之前，新冠期间暴富的辉瑞只有一个模糊的目标：利用这段时间的现金优势，在一两年内尽可能多得推出药物，预计产生200亿美元左右的销售额。到2030年，非COVID药品在乐观情况下可以创收840亿美元。

在如此之大的业绩压力下，辉瑞开启了疯狂购买模式。2022年，辉瑞以总计243.2亿美元的成交总额成为行业内最大买手，但购买方向呈现碎片化。

2022年3月，辉瑞完成以67亿美元收购Arena所有流通股票。Arena的重磅药物是S1P受体调控剂etrasimod，目前在多个自身免疫疾病的二三期临床研究阶段，于去年10月被FDA获批上市。

自免从来不是辉瑞的强项。

但修美乐的落幕，刺激了众多新靶点自免药快速崛起，让2022年成为自免领域的大年。在治疗溃疡性结肠炎（UC）上，艾伯维已经有一款已经上市的口服JAK1抑制剂Rinvoq，而且卖得还不错，在当年的年销售额为25.2亿美元。去年8月，艾伯维又提交了另一款药Skyrizi用于治疗UC的新适应症申请。

同样作为“后来者”的入局，还有同年10月，辉瑞以116亿美元完成了对Biohaven的收购。通过此次收购，辉瑞获得了用于治疗偏头痛的CGRP类药物Nurtec、zavegepant以及其他用于治疗强迫症、肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症等疾病的后期资产。

此前，大家都以为辉瑞已经放弃了在神经类疾病上的投入。2018年，辉瑞宣布剥离8条处于I/II期和临床前阶段的神经疾病项目，这也是当年辉瑞管线中占比第3高的疾病领域，其中包括对阿尔茨海默症和帕金森症的新药开发。

本来在同类药物里，也有艾伯维的两款产品珠玉在前，但辉瑞的跟随策略却取得了不错的市场效果。由于Nurtec服药可以不用喝水，同时有预防效果，因此上市第二年销售额便从0.64亿美元飙升到4.63亿美元，冲破了同类产品对其的围堵。

以上可见，辉瑞在业务拓展的偏好上，很少倾向first-in-class产品。

在一些潜力巨大但前景不明的领域，公司总是知难而退，由此很好地保留了实力，但相对地也形成了缺乏长性的特点。公司过硬的销售能力可以让一款“后发”产品打进市场，但因为缺少突破性，缺少真正挑大梁的药品。

公司的肿瘤业务也是这样。2016年，辉瑞以140亿美元，即市值的近1.2倍收购抗癌药生产商Medivation公司，并将其用于治疗前列腺癌的重磅产品Xtandi收入囊中。多年以来，这款药物一直兢兢业业地为业绩贡献增长，在2021年销售收入增至12亿美元，在近两年开始增速放缓。

按照一般的并购套路，辉瑞早在8年前，就应该借着Medivation点开泌尿生殖肿瘤的技能树。但事实上，相关业务并没有立即得到开展，直到去年公司通过收购Seagen拿到了治疗尿路上皮癌药物Padcev，才逐步公布了一系列围绕泌尿生殖肿瘤的研发计划，算是曾经搁置的任务捡了回来。

在某种程度上，辉瑞在业务方向上的不连贯性，使得其在超级重磅药品的研发上总是差了一口气。

从慢病到肿瘤

辉瑞的基因源自于慢病用药，如今公司铆足了劲押注肿瘤，这对其整体的运营能力重新提出了考验。

辉瑞的很多历史性大药都是靠营销逆袭的。

一个典型的代表就是立普妥。拿中国市场举例，此前，同类的洛伐他汀已经上市10年了。为了尽快赶超，辉瑞在药品上市前就已经提前培训了2000多名销售代表。在完成并购后，公司通过培训营集训了1.3万名销售代表，形成了压倒式的销售网络。

但如今，曾经靠个人素质和团队数量的战术已经行不通了。

“之前我们做的很多都是慢病，医生可以通过长时期的观察、随访，对比出不同药之间的效果和特点。”林拓说，“但是像肿瘤这样的疾病，进展一般很快，医生开药都会格外谨慎。在这种情况下，仅仅是专业地介绍产品本身优点，就不够了。”

以立普妥为代表的化学药结构相对简单，技术相对更加稳定，市场认知度也更高。这也意味着，化学药的销售门槛更低，成本需求更少。而相对地，如今辉瑞想要靠拢的生物药赛道，无论是销售人才成本还是市场教育成本而言，都要更多一些。

当然，更简单的方式是让药本身的临床数据说话。但这也意味着：辉瑞应该停止过度依赖外部研发，反思市场收效甚微的fast-follow模式，让自己的研发能力尽早匹配上并购的速度。