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（2020.V1）NCCN临床实践指南：骨髓增殖性肿瘤——原发性血小板增多症

骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性红细胞增多症血小板增多症(ET)是一类造血系统异常的疾病统称为骨髓增生性肿瘤(MPN)。在美国，现存的MF、ET和PV患者人数大约分别为13000、134000和148000，在最近的一项调查中，美国（2001-2012）MPN的不同亚类的发病率（IRs）有所差异，其中PV的发病率（IRs=11）最高，ET发病率次之（IRs=10）。

MPN具有复杂的临床表征，不同亚类的MPN临床特征也相应的有所不同，但是大多类似，例如疲劳，瘙痒，体重减轻，脾肿大以及实验室检测项目的一些异常，包括红细胞增多，血小板增多，白细胞增多。SEER-Medicare数据库分析显示MF患者的生存期是明显低于ET患者或PV患者的。此外，MPN患者有几率会转为加速期以及急性髓性白血病（AML）。

自从JAK2、CALR和MPL相关基因突变与疾病的相关性被发现以及靶向治疗技术的新兴和发展，MPN的诊断和治疗水平也在不断提升，对于缓解患者症状以及提高生存质量有十分重要的意义。然而，根据诊断评估患者疾病症状负担以及选择合适的治疗方案仍然是一个不小的挑战。本指南将根据诊断检查、风险分级、治疗方案等几个方面提供建议。本篇将重点介绍原发性血小板增多症（ET）的相关治疗方案。

1 基于危险分层的治疗建议

1.1 极低危原发性血小板增多症（ET）患者（年龄≤60岁，没有JAK2突变，也没有血栓史）和低危患者（年龄≤60岁，存在JAK2突变，没有血栓史），采用观察随诊策略，监测是否有新的血栓形成，血管性血友病，和/或大出血；81-100 mg/d的阿司匹林的剂量可减少血栓等血管症状的风险。

Fig.1 极低危、低危ET患者治疗路线

1.2 中危ET患者（年龄＞60岁，没有JAK2突变，没有血栓史）监测是否有新的血栓形成，血管性血友病，和/或疾病相关的大出血；心血管相关的危险因素；81-100 mg/d的阿司匹林的剂量可减少血栓等血管症状的风险

Fig.2 中危ET患者治疗路线

1.3 高危ET患者（有血栓史的任何年龄患者，或者年龄＞60岁并伴有JAK2基因突变的患者），除监测心血管事件、新发生的血栓和出血情况外应采取降细胞治疗。

Fig.3 高危ET患者治疗路

初始治疗患者的降细胞治疗药物包括羟基脲和阿那格雷联合81-100 mg/d的阿司匹林、干扰素α。

低剂量的阿司匹林在ET患者中治疗的安全性以及有效性仍然未在随机临床实验中得到评估，最近的一篇系统性综述也表明阿司匹林在ET患者的抗血小板治疗中的安全性与有效性仍然是高度不确定的。但是阿司匹林（81-100 mg/d）依然可以考虑在极低危、低危以及中危ET患者中使用，用以降低血栓等并发症的风险。

最近的一份回顾性分析报告表明，阿司匹林的使用对于CALR突变的ET患者并不是有利的，在对多名患者的研究中发现，低剂量的阿司匹林对于降低血栓的形成并无影响却与较高的出血率有关，但是该研究仍然缺乏更进一步的研究证实。因此目前专家组认为没有足够的证据停止阿司匹林在CALR突变的ET患者中的使用。

年轻患者推荐使用干扰素α或者聚乙二醇干扰素。年龄较小的患者、需要降细胞治疗的孕妇更适合选用干扰素进行降细胞治疗，不可使用羟基脲。

参考译文：

Very-low-risk (age ≤60 years without JAK2 mutation and no prior history of thrombosis) or Low-risk (age ≤60 years with JAK2 mutation and no prior history) or Intermediate-risk (age ˃60 years, no JAK2 mutation, and no prior history of thrombosis)

 As discussed above, the efficacy and safety of low-dose aspirin in patients with ET has not been evaluated in randomized clinical trials. The results of a recent systematic review also suggest that the risks and benefit of antiplatelet therapy in patients with ET remains highly uncertain. Observation is appropriate for patients with very-low-risk or low-risk ET.

 Aspirin (81–100 mg/d) could be considered to reduce the risk of thrombotic complications for patients with very-low-risk, low-risk, or intermediate-risk ET. Aspirin should be used with caution in patients with acquired VWD who have an increased risk of bleeding.

A report from a more recent retrospective analysis suggests that the use of low-dose aspirin may not be beneficial in patients with low-risk CALR-mutated ET. In an analysis that evaluated the benefit-to-risk ratio of low-dose aspirin in 433 patients with low-risk ET (271 patients with CALR mutation and 162 patients with a JAK2 V617F mutation) who were on antiplatelet therapy or observation, low-dose aspirin did not affect the risk of thrombosis but was associated with a higher incidence of bleeding in patients with CALR-mutated ET. These findings have to be confirmed in prospective clinical trials. Therefore, at present, the panel feels that there is not enough evidence to recommend withholding aspirin for patients with CALR-mutated ET.

 In carefully selected patients, twice-daily aspirin at a 100-mg dose has been found to be more effective than once-daily aspirin (100 mg), a finding that has yet to be confirmed in randomized controlled studies. The safety and efficacy of different aspirin dosing regimens in patients with ET is being evaluated in a phase II randomized trial. At the present time, the risk and benefits of higher dose aspirin must be weighed based on the presence of vasomotor symptoms and the risk of bleeding. It may be appropriate in carefully selected patients as clinically indicated. High-risk (History of thrombosis at any age or >60 years with JAK2 mutation) Cytoreductive therapy (hydroxyurea or anagrelide) with aspirin (81–100 mg/d) is recommended as initial treatment. Interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, or peginterferon alfa-2b could be considered for younger patients, in pregnant patients requiring cytoreductive therapy, or in those patients requiring cytoreductive therapy that defer hydroxyurea.

RSV是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染的最常见病毒病原体，且年龄越小，感染率越高。2015年一全球RSV研究报告显示，全球约有3310万例5岁以下儿童感染RSV引发急性下呼吸道感染，其中月6万例住院患儿死亡。RSV感染呈全球流行，且其与地理位置有关。北半球国家和地区存在明显的季节性，一般集中于11月至次年2月，而在热带和亚热带，RSV感染在潮湿雨季出现较高。RSV为RNA病毒，只有一个血清型，分为A、B 2个亚型，且该2种亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或两种共流行的特征。RSV的致病机制比较复杂，涉及多个因素，其感染人体后最易累及呼吸系统，其主要机制包括炎症所致的气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应。

RSV感染的临床表现差异很大，从表现症状轻微的上呼吸道感染或中耳炎，到严重的下呼吸道感染均有报道。此外，在某些高危患儿中，还会引起重症感染病累计除呼吸系统外的系统。RSV上呼吸道感染主要临床表现为鼻塞、流涕、咳嗽等，还有鼻粘膜、咽部、鼓膜等处水肿、充血等现象，同时往往伴有发热；而其引发的下呼吸道感染主要表现为毛细支气管炎或肺炎，多见2岁以下的儿童。毛细支气管炎患儿病初通常存在2-4d 的上呼吸道感染症状，随后很快出现典型的下呼吸道症状如喘息、咳嗽，甚至呼吸急促、费力等。大多数受RSV感染的患儿能完全康复，不留后遗症。但婴儿期RSV感染的患儿出现哮喘的概率约为健康婴儿的4倍，早产儿、免疫功能缺陷等疾病患儿出现呼吸系统后遗症几率更大，常表现为持续喘息、哮喘、活动力下降等。可见，RSV感染所引发的疾病给全球患儿造成了严重的疾病负担。

为确定患者是否为RSV感染引起的呼吸道疾病，常需要做一系列的实验室检查，具体的检查项目详见下表1，其中RSV的病原学检查最为重要，确定RSV诊断必需有病原学结果为依据。

表1. RSV感染的实验室检查项目

儿童RSV感染的治疗分为一般治疗和药物治疗。一般治疗需根据患儿病情进行对应治疗措施，对于急性期患儿应动态观察及评估病情变化，当血氧饱和度持续低于90%-92%时，给予氧疗；对于重症患儿，还可选择无创通气或机械通气等进行呼吸支持。若患儿出现呼吸急促、困难，进食后易引起误吸等情况，可给予鼻胃管营养摄入，必要时可给予静脉营养。

药物治疗包括抗病毒药物、支气管舒张剂、糖皮质激素、高渗盐水雾化吸入、白三烯受体拮抗剂和抗菌药物。

· 抗病毒药物为RSV感染的对因治疗，在抗感染、平喘、吸氧补液等常规基础治疗之外起着决定性作用，常用的药物有干扰素α和利巴韦林，其中推荐干扰素α1b的用法用量为2-4μg/（kg·次），一天2次，疗程为5-7d，而利巴韦林因无足够的证据证实其在RSV感染中的有效性，不推荐常规使用。

· 支气管舒张剂（如β2受体激动剂）单独或联合抗胆碱能类药物雾化在RSV 感染后引起喘息患儿中的疗效尚不明确。对于RSV感染伴喘息症状患儿可试用支气管舒张剂，然后观察临床效果，如用药后临床症状有所缓解，可继续应用；如用药后无改善，则考虑停用。

· 不推荐常规应用全身糖皮质激素。对有过敏体质或过敏性疾病家族病史的喘息患儿，可试用雾化吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗，起到抑制气道炎症、改善通气及缓解喘息症状的作用。

· 3%高渗盐水雾化吸入在RSV引起的下呼吸道感染的疗效尚有争议，不推荐作为常规用药。此外，白三烯受体拮抗剂和抗菌药物亦不推荐作为常规用药，特别是抗菌药物也不建议用作预防使用。

近几年，有几种新型 RSV 感染防治药物初步显示具有良好的临床应用前景。根据药物的作用机制主要包括2类：抗体类和融合抑制剂类。抗体类主要包括MEDI18897和ALX-0171及静注免疫球蛋白RI-001，目前已经进入或完成二期临床。融合抑制剂进入二期临床试验的则有Ziresovir、GS-5806及JNJ-53718678等。

关于RSV感染的预防，包括一般预防和特异性预防。一般预防有家庭和医院预防，加强做好家庭和医院中接触感染患儿的卫生消毒工作；特异性预防包括药物预防和一毛，帕利珠单抗是针对RSV的特异性抗体，尚未引进国内临床应用，而疫苗方面，目前尚无可用的疫苗。

参考文献

[1] 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2020(04):241-250.

指南并未给出明确的筛查标准，建议各机构根据医疗资源、患儿的临床表现等具体情况，对患儿做针对性的病原学检测，以便早期识别病毒感染性呼吸道疾病和与其相关的并发症，改善患儿预后。大量研究表明，呼吸道疾病的早期识别和及时治疗与患儿预后密切相关［4］，指南也强调了早期呼吸道病原学检测的重要性。儿科医生还需结合患儿临床表现，对抗病毒药物进行正确的选择，避免抗病毒药物的不合理使用。

临床医生在面临感染性疾病时，要强化早期、个体化治疗的意识，认识到尽早控制感染源的重要性。在防控病毒感染性疾病时，首先需要提高监护人对疾病的健康教育和认知程度，可以通过发放宣传册、健康指导培训等多种健康教育的方法，详细地向公众介绍疾病的防治措施；其次需要健全与完善院内预防控制措施，充分保障患儿病区的清洁。

a) 抗病毒药物在使用中存在的问题

目前存在的抗病毒药物很多，但根据患儿的病理生理情况选择合适的抗病毒药物对用药的安全性及有效性尤为重要。一项研究资料显示，抗病毒药物的使用存在以下问题：

（1）抗病毒药物使用适应证不适宜：临床医师在病原不完全明确情况下误用抗病毒药物，或是未严格遵循药物使用说明书，存在超适应证用药的现象；

（2）抗病毒药物使用疗程不适宜：部分非重症患儿存在超疗程用药，或已明确为细菌感染后仍然继续抗病毒治疗；

（3）给药途径不适宜：未按说明书规定的给药途径规范用药；

（4）联合用药不适宜：在患儿未明确为病毒感染的情况下联合使用抗病毒药物是不合理的，当明确患儿为多种病毒感染时也要恰当联合使用抗病毒药物。

因此，对于儿童病毒感染性呼吸道疾病，儿科医生需要警惕用药的安全性及有效性，严格掌握药物使用的适应证和禁忌证，合理选择抗病毒药物。

b) 药物监测

　指南强调，药物的不良反应监测和耐药性监测是儿童抗病毒治疗的核心问题之一。绝大多数抗病毒药物在治疗疾病的同时，也可能会对人体产生诸多的不良反应。发生药物不良反应和耐药性的原因在于：

（1）大部分儿童药品未开展相应的临床研究，缺乏大量的循证医学证据来指

导临床合理用药，存在严重的安全隐患；

（2）儿童处于生长发育的特殊时期，器官功能尚不成熟；

（3）因抗病毒药物的误用和滥用，导致药物耐药性的产生。

因此，推荐各医疗机构积极开展相关的临床研究，对儿童抗病毒药物的不良反应及耐药性进行监测，积累大量循证医学证据，指导临床规范使用抗病毒药物。

c) 基本原则（5R 原则）

在指南中，专家组提出儿童抗病毒治疗的核心策略，即5R 原则：

（1）正确的病人（right patient）：明确的病原学诊断至关重要，因为病原学阳性结果可能与微生物定植有关，故病原学检测阳性并不能提供确切的病原感染依据［4］。当临床医生对疾病诊断的及时性与准确性难以取舍时，需要结合患儿的病史、临床特点等因素综合考虑，不能为了明确病原学诊断而延误治疗时机。针对某些抗病毒药物疗效模糊的病毒感染，应当慎重选择药物；

（2）正确的药物（right medication）：病原明确者应选择针对性的抗病毒药物，病原不明者可及时选用广谱抗病毒药物，但上述选择均需权衡药物使用的利弊。若发现病毒对药物耐药时，可考虑其他有效抗病毒药物替代治疗；

（3）正确的剂量（right dose）：遵循剂量范围用药，避免超量用药，警惕小量间歇用药。对没有儿童指导性用药剂量的药物，按成人剂量折算用药时，要密切观察药物疗效；

（4）正确的时间（right time）：明确诊断后应尽早使用抗病毒药物，以阻断病情进展。同时儿科医生需注意，药物使用的疗程有赖于疾病的类型和病毒的种类；

（5）正确的给药途径（right route）：儿童给药常采用口服、静脉、喷雾和雾化吸入的方式。在选择给药途径时，局部用药有效者可代替全身用药，轻症患儿应避免给予不良反应大的抗病毒药物，儿科医生在用药过程中均需从药物安全和不良反应方面慎重选择。

d) 抗病毒药物的使用

i. 干扰素（interferon，IFN）

指南指出，IFN是一类具有抗病毒和免疫调节作用的广谱抗病毒药物，根据其与受体的结合可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN（主要为IFN-α/β）在抗病毒感染方面发挥重要作用；临床使用IFN-α 通过喷雾或雾化吸入等方式治疗儿童病毒感染性疾病取得了一定的治疗效果，如：儿童上、下呼吸道感染，疱疹性咽峡炎和手足口病等病毒感染性疾病。有文献表明，IFN-α 对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的治疗具有协同作用，尤其对感染初期患者疗效更佳，建议在确诊COVID-19后48 h 内尽早使用。有专家认为：IFN-α 可作为COVID-19（尤其是新发感染者）的一种试验性抗病毒疗法，应开展临床研究探索IFN-α 治疗COVID-19 的临床效应。此外，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中推荐试用IFN-α 雾化吸入治疗COVID-19 患者。但申昆玲等专家指出，临床在使用IFN-α 时存在给药时间、给药剂量、给药途径等处理的不规范，针对IFN 的使用仍未达成共识，目前临床尚无雾化吸入用IFN-α 制剂，仅是将注射用IFN-α 作为雾化吸入制剂使用，因此在我国IFN-α 的使用属于“超说明书用药”。儿科医生在使用此类药物时必须遵循超说明书用药的管理，严格按照规范要求和专家共识实施。这也符合指南中所提出的儿童抗病毒治疗的核心问题及策略。

ii. 利巴韦林

　利巴韦林是一种合成核苷类广谱抗病毒药物，指南强调利巴韦林虽具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等多种病毒的作用，但因其不良反应较多且严重，不常规推荐治疗儿童病毒感染性呼吸道疾病。尽管也有研究表明，利巴韦林是目前用于治疗呼吸道合胞病毒感染的最佳药物，对治疗流行性出血热也具有很好的临床效果，但临床医生鉴于其严重的不良反应，也不主张使用此类药物。然而冯穗芬等认为，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染初期尽早使用利巴韦林进行治疗，且越早使用利巴韦林疗效越好，但在用药期间需避免使用感冒药、解热镇痛药、激素等抑制机体免疫功能的药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中也明确提出试用利巴韦林治疗COVID-19，但需要与IFN 或洛匹那韦/ 利托那韦联合使用，并且不建议同时使用三种及以上的抗病毒药物。因尚缺乏大量的循证医学证据，利巴韦林在COVID-19 中的安全性及有效性仍需进一步研究。

iii. 奥司他韦

该指南中指出，奥司他韦用于甲型和乙型流感的治疗和预防，其不良反应较轻。并且有文献报道，口服磷酸奥司他韦联用重组人干扰素α1b 雾化吸入可缓解儿童流感症状，有利于疾病的恢复，而且奥司他韦及IFN 的不良反应均较少，临床使用安全有效。因流感的临床表现与COVID-19相似，李铁钢等推测COVID-19 与季节性流感可能存在叠加感染的现象，或短期内先后感染。因此，尽管目前尚无研究证明奥司他韦在COVID-19中的有效性，但其对流感的预防和治疗能有力减少对COVID-19 疫情防控的干扰。

iv. 阿比多尔

指南认为，阿比多尔具有抑制病毒合成、免疫调节的作用，可用于治疗儿童流感。此外，有研究表明，阿比多尔具有抗病毒谱广、靶点明确、显著减轻流感症状及缩短病程等优点。一项对20 例COVID-19 患者进行研究的资料显示，阿比多尔的使用对普通型COVID-19 的治疗具有一定疗效。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》也曾试用阿比多尔治疗COVID-19 患者，然而阿比多尔的安全性和有效性还需要更多大样本、多中心的临床随机对照试验证实。

SARS-CoV-2 引发的呼吸道疾病已成为当今世界关注的焦点，截至目前，SARS-CoV-2 感染还未完全控制。儿童作为COVID-19 的易感人群，为儿童选择合适的抗病毒治疗药物已成为临床迫切需要解决的问题。目前虽已开展了多项临床试验，某些药物经临床研究显示可能具有一定的作用，但仍无研究证实确切有效的抗病毒药物，部分抗病毒药物仅被推荐试用于COVID-19 的治疗。本指南的发布对于儿童病毒感染性呼吸道疾病的诊治具有重要意义，对儿童抗病毒药物的合理使用进行了详细的总结和分析，为临床规范使用抗病毒药物提供一定的参考依据，有助于更好地指导儿科临床实践。

参考文献

［1］刘强，周园红，杨占秋. 病毒感染的特点与病毒性疾病的抗病毒治疗［J］. 医学新知杂志，2014，38（3）：156-158. https://d.anfangdata.com.cn/periodical/yxxzzz201403004.

［2］刘珍，刘芯如，何春花，等. 2010—2016 年中国5 岁以下儿童死亡率及主要死因分析［J］. 中华预防医学杂志，2019，53（4）：411-414.LIU Z，LIU R R，HE C H，et al. Analysis of mortality and leading causes of death in Chinese children under 5-year-old between 2010

原文链接：http://guide.medlive.cn/guideline/21818

原文摘要

儿童喘息性疾病大部分由病毒引起，还有一些由细菌真菌引起。 目前临床推荐药物，用于RSV引起的喘息性疾病药物为干扰素，用于ADV的药物为人血丙种球蛋白，用于IFV的药物为神经氨酸酶抑制剂和新药帕拉米韦。由其他病毒引起的喘息性疾病，暂无有效的抗病毒治疗药物的，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

原文架构

Ø 儿童喘息相关性呼吸道疾病的介绍

毛细支气管炎、喘息性支气管炎、喘息性肺炎、支气管哮喘（哮喘）、闭塞性细支气管炎（BO）、百日咳综合征（PS）、支气管肺发育不良（BPD）、其他儿童喘息相关性呼吸道疾病。

Ø 不同病原导致儿童喘息的特点

病毒感染（RSV、RV、ADV、IFV、PIV、其他）

 非典型病原感染（MP、C及沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，Ct））

细菌/真菌感染

Ø 儿童常见喘息性疾病抗病原微生物药物应用

抗病毒治疗：利巴韦林、INF、人单克隆RSV-F蛋白抗体（palivizumab，帕利珠单抗）、神经氨酸酶抑制剂、口服奥司他韦、静滴帕拉米韦、吸入扎那米韦、更昔洛韦；尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗；

 抗非典型病原体治疗：大环内酯类药物；

抗细菌治疗：β内酰胺类抗菌药物，包括青霉素类和头孢菌素类；

抗真菌治疗：口服三唑类药物伊曲康唑（吡咯类）及吸入性两性霉素B（多烯类）。

Ø  临床经验性抗病原微生物治疗药物选择

1.1毛细支气管炎

Ø 患病人群：主要发生于2 岁以下婴幼儿，峰值发病年龄为2～6月龄。

Ø 病理表现：感染主要累及直径75～300 μm的细支气管，病理改变包括上皮细胞坏死、黏膜水肿、黏液分泌增多、细支气管狭窄与阻塞。

Ø 感染源：最常见病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染。此外还包括鼻病毒（RV）、人偏肺病毒（HMPV）、冠状病毒（HCoV）、人博卡病毒（HBoV）、腺病毒（ADV）流感病毒（IFV）和副流感病毒（PIV）等［1］。多种病毒混合感染也较常见，其中以RSV和RV的混合感染最多。此外，肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌［2］等也与毛细支气管炎相关。

Ø  临床表现：本病发作以流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷（三凹征）、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现。

Ø 其他：＜3月龄以及有先天性心脏病、免疫缺陷、营养不良等因素的高危婴儿有较高的病死率。约有34%～50%毛细支气管炎患儿日后会继发气道高反应性疾病［3］

1.2喘息性支气管炎

患病人群：主要发生于婴幼儿时期，指急性气管-支气管炎伴有喘息发作。

病理表现：与毛细支气管炎相似，感染部位主要累及气管、支气管及细支气管。

临床表现：喘息、咳嗽、咳痰、气促、胸闷、两肺哮鸣音为主要表现，严重时可出现持续性喘息，可反复发作，部分患儿可发展为支气管哮喘。

感染源：RSV、RV、PIV、HMPV等多种病毒以及MP等，而病毒感染是喘息性支气管炎的最常见诱发因素，也是未来发展为哮喘的危险因素。

1.3喘息性肺炎喘息性肺炎或支气管肺炎（喘息型）

病理表现：与毛细支气管炎非常相似，但喘息性肺炎可能伴有更严重的肺泡渗出。因而肺部听诊可有固定的细湿啰音，影像学检查可见更为明显的炎症浸润影；

临床表现：与毛细支气管炎非常相似；

感染源：与毛细支气管炎大致相同，既往认为病毒、MP是主要病原，近年来研究发现下呼

吸道细菌定植或感染如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等也与喘息的发生有显著相关性。

1.4支气管哮喘（哮喘） 

临床表现：反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解；

感染源：病毒感染是最主要危险因素。研究表明婴幼儿以RSV、PIV感染为主，年长儿童

以RV、IFV感染为主。MP、CP等感染也与哮喘急性发作密切相关。此外早期呼吸道多种定植菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌等）也有可能激活与哮喘相关的免疫反应，最终导致哮喘的发生。

1.5闭塞性细支气管炎（BO）

病理表现：细支气管周围纤维化，压迫管腔，导致管腔狭窄闭塞，这种通常是不可逆的损伤是BO的特征性改变。此外，也有以管腔内肉芽组织增生为特征，尤其累及呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡，具有潜在可逆性。

临床表现：反复或持续咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困难及活动不耐受，肺部有细湿啰音和

哮鸣音。

感染源：感染是儿童BO的首位发病因素，ADV是其主要病原，MP、麻疹病毒感染导致BO 也较多见。其他病原感染如RSV、单纯疱疹病毒、IFV、PIV-3、肠道病毒、RV、HMPV、HBoV、人类免疫缺陷病毒Ⅰ型、CP、百日咳杆菌等均与BO发生相关。

1.6百日咳综合征（PS）

临床表现：患儿多以发作性痉挛性咳嗽、伴高音调鸡鸣样回声等为特征。也有小部分患儿可出现喘息症状。小婴儿可不出现典型痉咳症状，可在数声咳嗽后即发生屏气、发绀，严重者可出现窒息、惊厥或心脏停搏。

感染源：副百日咳鲍特菌、霍式鲍特菌、支气管败血鲍特菌等，也可能是多种病毒如ADV、RSV、RV、副流感病毒等，还可能是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等细菌以及MP、CP等。

1.7支气管肺发育不良（BPD）（新生儿慢性肺疾病）

病理表现：早期肺泡和呼吸道损伤及晚期纤维化。

感染源：以RSV最为常见。MP、CP、沙眼衣原体、百日咳杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷

伯杆菌等非典型病原体和细菌也较为常见。

其他：当BPD 患儿发生下呼吸感染后往往病情重、进展快、易发生呼吸衰竭。

2.1 RSV 

病毒介绍：非节段性单股RNA病毒，有A与B两个亚型，我国流行的以A亚型为主。

患病人群：2岁以下尤其2～6月龄为其感染好发年龄。RSV感染的高危人群为年龄小于6周、早产婴儿、慢性肺疾病的早产儿以及先天性心脏病、神经肌肉病（脑瘫或肌营养不良）或免疫缺陷患儿。

临床表现：

Ø 在上呼吸道感染后2～3 d出现咳嗽伴喘息，症状轻重不等，重者可表现为呼吸困难、喘憋、鼻翼扇动、吸气三凹征，少数重症病例并发心力衰竭。发热一般低于38℃，全身中毒症状不重。

Ø 肺部听诊多有中、细湿啰音，呼气相延长，呼气相高调喘鸣音，发作性喘憋极重时可有呼吸道明显梗阻，呼吸音明显减低，甚至听不见。

Ø 外周血白细胞总数及分类大多正常。

Ø 胸片：两肺可见小点片状、斑片状阴影，部分患儿有不同程度的肺充气过度或小片肺不张。

用药推荐： 

Ø 利巴韦林：安全性有效性无法得到证实，临床上不建议常规使用。对于某些严重的RSV感染病例或免疫功能严重受损的儿童，可考虑早期静脉点滴，10~15mg/(kg.d), 3~5d, 但需观察其不良反应。

Ø 干扰素（IFN）：IFN 是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族。IFN-α在RSV呼吸道感染中起着重要作用，国内研究表明，雾化吸入IFN-α治疗毛细支气管炎具有较好的临床疗效，但缺乏高质量的临床多中心研究。因此，开展IFN治疗的多中心高质量临床治疗研究，对于探索有效的RSV感染的治疗方法具有重要意义。可参照以下方法进行，雾化吸入重组人IFN-α2b每次20～40万IU/kg或IFN-α1b每次2～4 μg/kg，每日2次，连续5～7 d；或肌肉或皮下注射重组人IFN-α抗病毒治疗，IFN-α2b 10 万IU/（kg·d）或IFN-α1b 1 μg /（kg·d），每日1次，连续5 d。

Ø 人单克隆RSV-F蛋白抗体（帕利珠单抗）：可降低RSV感染的住院率及感染后反复喘息的发生率，但由于价格昂贵，其使用受到限制。2014年美国仅推荐在29周以下的早产儿、32周以下合并慢性肺疾病的早产儿及先天性心脏病婴儿在生后12个月内使用，而对29～31周的早产儿生后6个月内，及32～34周早产儿生后3个月内，不再常规推荐使用帕利珠单抗用于预防RSV引起的急性下呼吸道感染。

2.2 RV 

病毒介绍：RV为一组属于肠道病毒属单正链小分子RNA 病毒。RV分为A、B和C等3个基因型，以A型和C型为主。RV与喘息反复发作以及哮喘的急性发作关系密切（主要是RV-C型）。

易感人群：多见于2岁以上的儿童。感染高峰集中在春、秋季。患儿血清总免疫球蛋白E（T-IgE）越高，越容易发生RV感染。

临床表现：

Ø 鼻塞、流涕、喷嚏、咽痒、干咳、发热等，婴幼儿相比年长儿全身症状重而局部症状不显著。

Ø 外周血白细胞总数及分类大多正常。

Ø 胸片改变与RSV 感染类似。

用药推荐

等尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

2.3 ADV 

病毒介绍：ADV是一种没有包膜的双链DNA病毒。目前有42个血清型，以3、7型为主，7b型的临床表现比较重。

易感人群：多见于6个月至2岁的婴幼儿。北方多见于冬春两季，南方多见于秋季。

临床表现：

Ø 急骤发热，呈稽留热或不规则高热，一般在39℃以上，半数以上超过40℃，热程长，一般1～2周，全身中毒症状明显。大多数起病时即有阵咳，继而喘息。重症者出现呼吸困难、喘憋。部分ADV肺炎可发展为BO，出现持续喘息、气促，运动不耐受，肺部高分辨CT呈现马赛克征象。

Ø 肺部体征出现晚，多在高热3～7d后出现细湿啰音，并逐渐增多，当病变融合时，出现肺实变体征。

Ø 白细胞总数可减少、正常或增多，如白细胞总数、中性粒细胞比例、C反应蛋白（CRP）升高，多提示继发细菌感染。

Ø 影像学改变可早于肺部体征，呈现大小不等的片状阴影或融合性病灶（与脱落的坏死物堵塞管腔有关），以两肺下野、左下肺、右上肺多见，肺实变周围有代偿性肺气肿，可伴有胸膜炎或胸腔积液。

用药推荐

目前尚无特异性治疗。利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对ADV疗效不确切，不推荐使用。西多福韦（cidofovir，CDV）通过抑制病毒DNA聚合酶，使病毒DNA失去稳定性，抑制病毒复制，针对免疫低下儿童的ADV 肺炎有报道，但其疗效和安全性尚未确定。对于重症ADV感染，可考虑应用人血丙种球蛋白（IVIG），推荐1.0 g/（kg·d），连用2 d。

2.4 IFV 

病毒介绍：IFV是一种单链RNA病毒，目前流行的主要是H1N1、H3N2株，少数为乙型。

易感人群：2岁以下的婴幼儿易感，冬春季节多发。

临床表现：

Ø 发热、咳嗽、流涕，可伴有畏寒、寒战、头痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲减退等流感样症状，年幼儿呼吸道症状显著，喘息严重，少部分出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。重症患儿病情发展迅速，体温持续在39℃以上，呼吸困难，低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至多器官功能障碍；

Ø 白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比例增高，CRP可正常或轻度增高。合并细菌感染时，白细胞总数和中性粒细胞比例增高。

Ø 胸片检查可在大多数病例中见到两肺门两旁的不整齐的絮片状或小球状阴影。

用药推荐

Ø 神经氨酸酶抑制剂（NAI）是抗IFV药物的首选。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、静滴帕拉米韦和吸入扎那米韦。美国食品与药品管理局（FDA）已批准奥司他韦用于1岁及以上儿童的治疗和预防，年龄＞14 d新生儿仅用于治疗。奥司他韦具体剂量和用法：≥12 月龄：≤15 kg，30 mg，每日2 次；＞15～23 kg，45 mg，每日2次；＞23～40 kg，60 mg，每日2次；＞40 kg，75 mg，每日2次。9～11月龄：每次3.5 mg/kg，每日2次；0～8月龄：每次3.0 mg/kg，每日2 次。最佳给药时间是流感症状出现48 h内，但病情严重或正在恶化者，在症状出现48 h后治疗仍有效。儿童口服奥司他韦耐受性好，最常见的副反应是轻度恶心和呕吐。用药过程中无效或病情加重的患者，应警惕奥司他韦的耐药性。

Ø 抗IFV新药帕拉米韦是经静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对口服治疗胃肠道反应明显或无法口服的患儿，可选择静滴帕拉米韦氯化钠注射液，每次10 mg/kg，1次/d，不超过5 d，单次给药量的上限为600 mg。对其他NAI耐药，使用帕拉米韦仍然有效，对重症流感高危人群，帕拉米韦疗效更好。

Ø 扎那米韦为粉雾吸入剂，可用于7岁及以上人群，不良反应较少，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。

Ø M2离子通道阻滞剂：包括金刚烷胺和金刚乙胺2个品种。由于病毒的耐药性和神经系统的不良反应，已不推荐使用。

2.5 PIV

病毒介绍：PIV为一类具有多形性、有包膜的单股负链RNA 病毒。有4 种亚型，PIV-1 和PIV-3属于呼吸道病毒属，而PIV-2 和PIV-4 属于腮腺炎病毒属。PIV-3 是临床最易导致感染的亚型。

易感人群：3个月龄至1岁婴幼儿。南方以春、夏季多见，北方冬、春季流行。

临床表现：

Ø 初期有呼吸道卡他症状，多有3～5 d的中等程度发热、咽痛、咳嗽、喘息等症状。可能是引起婴幼儿喘息的仅次于RSV 的病毒病原，可出现类百日咳痉挛性咳嗽。多数患儿表现较轻，无中毒症状。病程较短，1～2周可获痊愈。

Ø 肺部可有散在干湿啰音，胸片检查可见小片状阴影。

用药推荐

等尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

原文链接：

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2021&filename=ZSEK202012002&v=ZpaCrlnnd%25mmd2BjEbuaBj0%25mmd2FS4XVifJNojoIsImyiBEI0Ab20BuEezzHTtahNforwMrIt

国内关于毛细支气管炎、小儿病毒性肺炎、HFMD和腹泻等较大样本的多中心临床研究结果也显示，IFNα1b雾化吸入2-4 μg/（kg·次）和肌肉注射1-2μg/（kg·次），治疗5-7ｄ，对儿童均是安全的；在这些多中心研究中患儿最小年龄为45ｄ。也有IFNα1b治疗应注意，下列情况应禁用IFNα1b：已知对IFN制品过敏者、有严重心血管病史者和癫痫。病毒感染导致的重度血小板减少、严重出血性疾病的患儿不宜肌肉注射IFNα1b，病情需要时可用雾化吸入给药。

参考文献

[1] 申昆玲,张国成,尚云晓,李兴旺,徐樨巍,陈强,鲍一笑,符州,赵德育,刘长山,孙新.重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2015,30(16):1214-1219.