又一个资本市场的大佬栽了。

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又一个资本市场的大佬栽了。

10月9日,国家医保局发出《关于2023年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品专家评审阶段性结果的公告》。
公告显示,国家医保局组织专家对2023年通过国家医保药品目录调整形式审查的申报药品进行了综合评审。目前,专家评审工作已结束,各申报企业可登陆国家医保服务平台(fuwu.nhsa.gov.cn)“2023年国家医保药品目录调整申报”模块(以下简称申报模块)查询专家评审结果。

评审结果为“拟简易续约”、“拟重新谈判续约”、“拟谈判新增”、“拟竞价新增”的药品,相应企业在“申报模块”下载对应的“确认函模板”和“资质材料”。请按要求填写并加盖公章后于2023年10月15日17:00前上传至“申报模块”,同时将原件寄送至国家医保局(以寄出邮戳为准)。“资质材料”按要求报送。
确认参加谈判(含“谈判续约”和“谈判新增”)以及确认参加竞价的药品,相应企业在“申报模块”下载对应的“报送材料模板”,并按要求填写、提交。企业要确保提交的相关数据和材料完整、真实、可靠,并于2023年10月22日17:00前将纸质版和电子版光盘(第一册材料同时提供Word及PDF版)各1份寄送至国家医保局(以寄出邮戳为准)。
经专家评审确定的谈判/竞价参照药品、谈判主规格和医保支付范围等内容请在“谈判/竞价信息”栏点击“详情”查看。
评审结果为“拟谈判新增”、“拟竞价新增”的目录外药品,说明该药品被纳入了2023年国家医保药品目录谈判/竞价范围,获得了谈判/竞价资格,不代表已纳入2023年国家医保药品目录。
公告要求,为确保目录调整后续阶段顺利进行,在2023年国家医保药品目录正式发布前,各申报企业请勿对外发布本次调整的任何信息。
红星资本局10月9日消息,智飞生物公告,已于10月8日与葛兰素史克生物、葛兰素史克香港(以下合称“GSK”)签署《独家经销和联合推广协议》,双方主要就GSK研发生产的重组带状疱疹疫苗的供应、经销与联合推广达成合作,并且GSK将指定智飞生物为合作区域内的独家进口商和经销商。
此外,协议还约定GSK将优先在合作区域内任何RSV(呼吸道合胞病毒)老年人疫苗的联合开发和商业化方面成为智飞生物的独家合作伙伴。
或受此消息影响,10月9日,智飞生物开盘大涨,午盘后迅速拉升,并实现“20CM”涨停。截至收盘,智飞生物报58.4元/股,总市值1402亿元。
智飞生物与GSK的合作可谓各取所需。一方面,智飞生物营收长期依赖以默沙东的HPV疫苗为代表的代理产品,亟需拓展新的增长点。另一方面,带状疱疹疫苗虽然在国内的热度有所提升,但渗透率仍然较低,推广力度还需加强,同时,GSK也在今年迎来了百克生物(688276.SH)这一新的竞争对手。
三年合计最低采购额超206亿元
根据双方的约定,2024年-2026年,重组带状疱疹疫苗的最低年度采购金额分别为34.4亿元、68.8亿元和103.2亿元,合计为206.4亿元。

就联合推广事项,智飞生物负责有关产品在合作区域内的营销和推广,GSK有权自行决定在智飞生物的市场推广活动之外,制定并实施营销和推广活动,双方分别承担各自相关费用。
该协议期限自2023年10月8日起至2026年12月31日止。
智飞生物称,本协议确定了重组带状疱疹疫苗未来三年的最低年度采购金额,保障了协议产品的基础供应,若履约正常预计将对公司代理业务的经营收入与营业利润产生积极影响。
作为默沙东HPV疫苗的独家代理商,今年1月29日,智飞生物公告将继续独家代理默沙东HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗等产品,协议期限至2026年12月31日,协议产品基础采购金额合计超过1000亿元。此番又与另一国际疫苗巨头GSK签订合作协议,智飞生物将手握两大热门疫苗产品。
公开资料显示,带状疱疹是由水痘—带状疱疹病毒引起的感染性皮肤病,发病率会随着年龄的增长而增长,疼痛感可达到十级,其重要性之于老年人,不亚于HPV疫苗之于女性。因此,带状疱疹疫苗也被称为“老年人的HPV疫苗”。
双方合作各取所需
截至目前,带状疱疹以抗病毒和对症治疗为主,还没有特效药,全球获批的带状疱疹疫苗仅有三款。
其中两款来自两大国际疫苗巨头。2006年,默沙东的康栢苗(Zostavax)获批上市。Zostavax在50-59岁人群中的保护效力为69.8%,60-69岁人群中的保护效力为65.5%,70岁以上人群中保护效率为55.4%。
2017年,GSK的Shingrix获批上市。Shingrix对50岁以上人群的保护效力为97.2%,对70岁以上人群的保护效力为91.3%。2019年5月,国家药监局官网公示,Shingrix进口注册申请后,国内才迎来首支带状疱疹疫苗。
最后一款来自国产厂商百克生物,其研发的带状疱疹减毒活疫苗(商品名:感维)于今年4月10日收到国家药监局《生物制品批签发证明》。该款带状疱疹疫苗还是全球首个适用于40岁以上人群的带状疱疹减毒活疫苗,填补了40-50岁这一年龄段的空缺。
感维的上市,也打破了国内仅有Shingrix一款带状疱疹疫苗在售的局面。红星资本局随机选取国内三个城市,Shingrix的价格大多在1629元/支,感维单价接近1400元。

近年来,带状疱疹逐渐被大众熟知,并多次登上微博热搜。热度攀升的同时,疫苗接种人群却仍然较少,相较于HPV疫苗“一苗难求”的情况,带状疱疹疫苗几乎可以随时预约接种。据西南证券今年2月的研报,国内带状疱疹疫苗渗透率不足1%,未来提升空间巨大。
对于智飞生物而言,其在默沙东HPV疫苗上极大受益的同时,也并非高枕无忧。
2023年上半年,智飞生物的代理产品总营收约为235.83亿元,占总营收的比例超96%,自主产品的营收仅为8.6亿元。其对默沙东进口产品的依赖程度不言而喻。


对有“人”的世界的市场洞察。
医药市场在过去的十年发生了巨大变化,以下四个方面底层逻辑改变,加速了这个过程。
时间,更快迭代——创新药物的上市提速,压缩了每一个创新产品的生命周期曲线,它需要更加快速地达到销售峰值,兑现商业回报。
内容,更具价值——医药反腐大趋势下,行业推倒了潜规则,树立真正临床价值的新规则,专业推广的能力pK变得更加直接。
推广,更加嘈杂——数字化的丰富了医生获取信息的渠道,即使基层医生也可以拥有快速获取最新的医学咨询,同时它也带来信息量的极速爆炸,医生的注意力越来越难以被抓住。
客户,更对终端——科普教育的广泛开展,患者意识开始觉醒,患者越来越多的参与到最终的临床决策中,医药决策已经从家长式决策,逐渐转变成共同决策。
一个准确有效的洞察会加速地帮助产品赢得市场,与之对应的一个错误的洞察同样会加速产品失去机会。
案例
天上出现了两个步调一致的鹰,你会发现他们时而共同向左、时而共同向右。如果需要解释他们的行为,你会想象出许多有趣的“观察”……
如果镜头拉得足够远,当你发现地面上那只正在逃窜的兔子,这时一个真正洞察出现了。鹰的闪转腾挪只不过是为了能够抓住一只逃窜的兔子。
市场部会比医生更懂得临床实践吗?
市场部会比一线销售更加熟悉临床客户吗?
答案显而易见。
在医药市场中,医生就是洞察故事里的鹰,他们通常只专注临床挑战。销售熟悉客户,可以观察到客户的诊疗环节中、会议分享中的客观规律。而市场部则需要通过洞察,来发现他们飞行规律背后的需求,找到那只远镜头下的兔子。
结论
市场部被赋予资源,构建推广策略,设计市场项目。驱动生意的核心价值就是可以通过洞察,发现那些藏在医生心里的相信、找到诊疗中的短板、链接从未碰面的资源,使得诊疗行为被极大化满足,从而帮助企业赢得市场。
洞察既是商业行为的基石,是实现目标的指针,也是创造价值的催化剂。更加实际的insight是市场部最常被老板问及的问题。
洞察的四个层次
理解到洞察的重要性,便要培养自己的市场洞察力。笔者在追寻洞察中,经历了四个层次。
阶段一:是事实、非洞察
第一个阶段往往是洞察之旅上最晦涩的窗户纸,在真正的洞察之前,我们往往只能关注到事实,他们是数据和行为的表述。而洞察是透过事实表现的what,找到驱动what背后的why。
阶段二:有洞察、不常有
洞察不常有的阶段,我们往往在事实和洞察之间反复跳跃。去聆听、去收集行业中那些有意义的洞察,对于这个阶段是极其重要的。通过大量洞察强化自己洞察的感受,正所谓“熟读唐诗三百首,不会作诗也会吟。”
阶段三:有洞察、有矛盾
当洞察有了一定数量后,去洞察则成为一种习惯。这时候会突然发现有些洞察并不稳定,他们之间存在着一些矛盾,而洞察往往是需要指导我们下一步的行动的,于是洞察又进入了“没有的时候苦恼、多了以后烦恼”的困境。
阶段四:有洞察、行得通
当我们经过深思熟虑选择一个更深刻的洞察之后,或者在领导层的指挥下确定了一个洞察之后,我们便要开始雄心勃勃地落实我们的洞察。这时,我们会发现另一个令人绝望的事实,就是这个所谓的洞察并没有像我们想象中的那样奏效,真实世界没有按照我们的“剧本”发生。
案例
某消化种类肿瘤产品的年度计划上,产品目标医生(外科)对于患者随访管理实际参与程度低。为了更好的实现该产品的DOT延长,于是该产品计划开展大咖线上问诊的项目,希望增加和患者的触点,以解决诊疗流程痛点。
在这个案例中我们可以看到是一个PPT逻辑上漂亮的推导过程:针对参与度少的问题,通过项目去强化医生参与度,最终带来患者随访增加,DOT延长。
理想很丰满,现实很骨感。销售极力的推动下,大咖并没有对美好的故事买单,该项目只能草草收尾。原因也很简单,消化外科的大咖主要精力与关注度都停留在门诊新患者的手术沟通、落实复杂的手术等环节上,这些环节对他们更重要,线上场景的变化并没有改变这个本质,医生时间稀缺性依然是这件事的核心痛点。
结论
市场从来都不是解决PPT里面的问题,而是要面对现实中的挑战,因为现实中根本不存在虚拟的预设条件:“如果没有这样的情况……那么这个政策、项目就是一个好项目。”能行得通的洞察才是真的有效洞察。
经济学是终局问题的答案
那么,如何拥有一个真正体系化的方式,跨越上述阶段,从而拥有一个通往洞察的钥匙呢?
我曾偶然接触到的一门课程,课程中给了我想要的答案。经济学是一门研究有人的世界规律的学科,与之对应的是物理学,一门研究没有人的世界规律的学科。
案例
老鹰吃小鸡,人也吃小鸡,两者有什么不同?
在没有人的世界,老鹰每吃一只小鸡,小鸡就少一只;在有人的世界,人吃一只小鸡,小鸡就会多一只。其他的人因为人们对于小鸡的喜爱,为了满足人们的需求,就会增加小鸡的饲养,从而补足掉被人们吃掉的小鸡。如果越来越多的人喜欢吃小鸡,那么原来养牛羊的甚至会放弃老本行,转而去饲养人们喜欢的小鸡。
这就是有人的社会最大不同,在解决问题的维度,市场项目资源投入画上的不是一个句号,而是冒号。Marketing的重要的精髓在于“ing”,意味着它是进行时的,它是对于市场动态的互动,要把人的因素也考虑进去,因为人对于新的信息会有预判,对于已经受到的影响会有调整,对于持续的挑战会有对策。
结论
综合来看,从本质上市场部的洞察主要分成两大类:
看过去——针对现在人的行为的理解;
看未来——新的知识、新的资源对未来人行为的影响。
从经济学的视角中,我也终于理解为什么洞察有时候没有发挥应有的效果——很大的原因是其中掺杂了太多的主观意愿因素。
市场瞬息万变,受到多种因素的影响,我们唯有努力修炼更高境界的“市场洞察力”,才能做到全盘考虑、全面洞察,从而最大程度上为市场策略提供助力。

来源:思齐俱乐部
作者:医药经济薛
责编:Adam

生物制品结构高度复杂,制备过程包含多个工艺步骤,做产品即是做工艺,称得上“工艺即产品”。
真正理解生物工艺并对其进行优化需要卓越的技术能力。在生物制品与创新药研发层面,我们已逐渐可以与欧美媲美。但市场竞争风云变化,优化单一层面目前并不能满足需求。
Bio-ONE深耕生物工艺四年多,累积汇聚工艺匠人4000多人。今年特别提出“简化 优化 强化”三大策略,希望通过这三大策略的攻关求索,结合智能化制造技术、结合工艺匠人技术跃升、结合公司精益运营经验,推动上下游全流程工艺突破,进一步提升药品质量与研发效率。
2023年11月22-23日(周三、周四),由华东理工大学和佰傲谷BioValley联合主办的生物工艺的行业标杆会议——2023第五届生物工艺产业年度峰会(Bio-ONE2023)将在上海举办。峰会以简化、优化、强化为主旨,聚焦全球最新工艺技术,囊括抗体、细胞与基因治疗、核酸药物等多个领域,共研工艺放大与商业化的最优解。
大会信息
指导单位 | 中国微生物学会、上海市生物医药产业促进中心
主办单位 | 华东理工大学、佰傲谷BioValley
协办单位 | 中国食药促进会疫苗及生物制品质量评价与标准专业委员会
支持单位 | “科创中国”生物医药产业科技服务团、美国华人生物医药科技协会(CBA)
大会时间 | 2023年11月22-23日
大会地点 | 中国 · 上海
大会规模 | 1500人
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拾萬空间(杭州)非常荣幸地带来艺术家祝洵的最新作品展,本次展览主要呈现她近两年的创作,其中暗含了一次重要的转变。
对谈|TALK
拾萬:过去几年,你的作品内容逐渐从以往抽象图案的拼贴,过渡到对自然风景的描绘。这次展览呈现的作品已然完成了这种过渡的建构,能具体谈谈转变期间你的思考吗?
祝洵:疫情的几年完全不能出门,我只能不断观看BBC自然纪录片、儿童绘本和古画,每天站在靠南的阳台上打开窗户吹风晒太阳,进行一系列欺骗性外出。纪录片截图和绘本的画面开始很自然成为我草稿的参考,我发现自然风景传达的能量在超平面拼贴绘制中会有所减弱,我最终开始描绘完整的自然风景。

祝洵的绘画小稿|Sketches of Painting

祝洵的绘画小稿|Sketches of Painting

祝洵 | Zhu Xun
淘金|Gold Diggers
布面油画|Oil on canvas
150×120cm
2023

祝洵 | Zhu Xun
荷塘下|Under the Lotus Pond
布面油画|Oil on canvas
160×70cm
2023
拾萬:面对自然的时候,自然也在看我们。仅仅因为自然中偶然出现眼睛的形态并不足以生成这样的观念,这与你接触自然的方式有关么?
祝洵:对我来说,人是这个世界上最小的单位之一,一棵树一座山也是一个单位,自然和人类一样有着情绪和感知。在北方,如果你仔细闻,春分、立夏、秋分和立冬时候户外的风,它们有着不同的味道和情绪。我第一次在北方闻到秋风的时候觉得太不可思议了,我说不出具体是什么味道,可能来自我五官的感知,也可能是我皮肤的感知。

祝洵 | Zhu Xun
紫色谷|Purple Hollow
布面油画|Oil on canvas
120×120cm
2023

祝洵 | Zhu Xun
石榴|Pomegranate
布面油画|Oil on canvas
70×80cm
2022
拾萬:我很好奇,在人化的自然这条路径上,第一件作品是谁?能具体谈谈吗?另外,从笔触上看你还是保留了很浓重的水墨意蕴,你是怎么考虑的?
祝洵:第一件作品应该是《眼》,形态结构也是来自吴彬的一个长卷。第一我是有意让自己更松地去画,第二是觉得彩色的水墨效果会很有意思。

祝洵 | Zhu Xun
眼|Eyes on You
布面油画|Oil on canvas
80×70cm
2022

陡壑飞泉图 明 吴彬
拾萬:《白色瀑布》和《蓝山脊》的创作与吴彬的另一件长卷有关,在取用和重构中,你是怎么考量的?
祝洵:这两幅画来自同一幅长卷,当我很快浏览这幅山水长卷时候,我视觉被打断过好几次,这不是因为画中造型的中断,是因为我看到了好像有人举手示意,所以我截取了这些山水“显人型”部分作为绘画的参考。

祝洵 | Zhu Xun
白色瀑布|White Falls
布面油画|Oil on canvas
120×150cm
2023

祝洵 | Zhu Xun
蓝山脊|Blue Ridges
布面油画|Oil on canvas
120×95cm
2023

山阴道上图卷(局部) 明 吴彬 现藏于上海博物馆
Landscapes of Shanyin (detail) , Wu Bin, Ming dynasty, dated 1608 (Wanli 36), Light color on paper. Currently housed at the Shanghai Museum
拾萬:展览英文名为 “EYES ON YOU”,对于眼睛的处理,应该也是非常重要的部分吧?展览的作品中有各种不同的呈现,比较写实的、几何图形化的、躲藏在植物形象中的、还有直给的白眼。白眼让我联想到《冰与火之歌》里的布兰,白眼一翻,视域即刻突破人眼的限制获得全面的自由。
祝洵:我小时候听完儿童故事会经常想,树和山真的会思考么?后来我完全确定这个答案。亚历山大大帝墓早就被风沙埋藏,森林在大火后长出新枝条,自然的意志完全不为人类意识所左右。画中各种的眼睛包括白眼,暗示着人类自以为无限的意志以外,游离着更无限的自然界。它们在注视你,可是它们完全不在意你。

祝洵 | Zhu Xun
山罩|Mountain Jar
布面油画|Oil on canvas
170×120cm
2023
拾萬:这次展览有几件作品的画框挺特别的,一定程度上给作品增加了别的向度。是先构思完作品再去定制的画框,还是先有框后创作?
祝洵:两幅小画是先有了框再进行的创作,两个拼一起的窄画框是后定的画框。

《它看》展览现场|EYES ON YOU Exhibition View

祝洵 | Zhu Xun
小小漫步|Little Stroll
布面油画|Oil on canvas
95cm×15cm, 85cm×15cm
2023
拾萬:具体谈谈两幅小画,《指火》和《镜花》?感觉它们本身的立体感就很有意思。
祝洵:《指火》和《镜花》的框是楔形框,第一次看到它的时候我感觉和欧洲古典绘画里出现的后凹方形背景是相反的,很有“今天“的感觉。画的时候发现四面延展的画布,模糊了画布的边界,带给了视觉一定的延展。

祝洵 | Zhu Xun
指火|Fingers on Fire
布面油画|Oil on canvas
30×40cm
2023

祝洵 | Zhu Xun
镜花|Flower in the Mirrors
布面油画|Oil on canvas
30×40cm
2023
拾萬:特别喜欢你对动态的描绘,流云、光影、水波、风。尤其在《村庄》和《平原上的风》里,植物摇曳、小树迈步、沙滩伸出鼻子,整个世界都游动起来。面对流动和不断变化的世界,有些人会感到不安,你呢?
祝洵:我一直都非常着迷儿童故事,安房直子有一篇故事叫做《艾蒿原野的风》,传说艾蒿原野上刮西风的时候,风中传来的歌声会让孩子迷路,迷路的孩子就会上原野上兔子的当,吃掉兔子做的艾蒿丸子变成小兔子,再也回不到家。寻找孩子们的家人发现了原野上的小兔子,最终解开了魔法,孩子们又恢复了人形。原野上的魔风会让人迷途,但孩子们还最终是平安的回了家,所以什么才是最厉害的魔法?

祝洵 | Zhu Xun
村庄|To the Village
布面油画|Oil on canvas
95×240cm
2023

祝洵 | Zhu Xun
平原上的风|Wind of the Plain
布面油画|Oil on canvas
120×150cm
2023

祝洵所读的儿童绘本

祝洵所读的儿童绘本
拾萬:除了艺术家的身份,你还有一份朝九晚五的工作,艺术创作对你来说意味着什么?这次是你的第一个个展,从作品准备到展览开幕,感受如何?
祝洵:创作对我来说意味着真正的深呼吸,每一个毛细血管都感受到流动的深呼吸,没有创作前的我就是生理性浅呼吸。准备个展的过程其实很简单,我严格按照计划规划自己上班画画时间,为画画保留最大的变动空间。最大的感受还是布展后深刻体会到,架上作品和空间的关系真的很不可控。

《它看》展览现场|EYES ON YOU Exhibition View
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据“新药社”10月7日消息,葛兰素史克 (GSK) 宣布,原 GSK 呼吸业务部西区总监罗燕升任GSK呼吸业务部全国销售负责人,于2023年10月1日正式生效。罗燕将常驻上海,向呼吸业务部临时负责人余锦毅汇报。
公告显示,罗燕在 GSK 任职近20年,从呼吸抗感染产品线的一线代表,历任区域市场经理、地区经理、大区经理和西区总监,一直专注于呼吸领域,带领团队持续交付高绩效并推动区域人员发展。
今年多起人事变动
在此之前,GSK中国区也进行了人事调整。
今年1月3日,徐丁卸任葛兰素史克中国副总裁、呼吸业务负责人,余锦毅从1月4日起加入 GSK 中国,接任副总裁及呼吸业务负责人职务。同时, GSK 中国还宣布,产品规划负责人 Nigel Huscroft 在中国任期已满,战略及运营负责人季澄将临时兼任产品规划负责人。
而后在9月8日,余锦毅被任命为副总裁、特药业务负责人,自9月11日起生效。此番调整后,呼吸业务负责人仍由余锦毅兼任,直至继任者正式公布。余锦毅将加速 GSK 特药领域核心产品倍力腾(贝利尤单抗)的增长,并为新可来(美泊利珠单抗) SEA 适应症的上市做好准备。
余锦毅拥有广东药科大学药学学位、广东外国语大学 MBA 硕士学位。他曾在诺华工作多年,任可善挺的全国销售及市场准入策略负责人;2020年6月15日,余锦毅加入吉利德科学,担任肝炎团队全国销售高级总监;2021年4月19日,余锦毅加入赛诺菲巴斯德中国,担任首席业务官;2022年12月23日,余锦毅从赛诺菲离职。
上半年业绩出炉,调整研发策略
7月26日, GSK 公布2023年Q2业绩,总营收高达72亿英镑,同比增长4%。其中,疫苗板块营收20亿英镑,同比增长18%;普药收入26亿英镑,同比增长8%;特药收入25亿英镑,同比下降7%。
在疫苗领域,带状疱疹疫苗 Shingrix 销量高达8.8亿英镑,同比增长20%;在专药领域, Dolutegravir (多替拉韦)相关产品的销售贡献最高,达13.25亿英镑;在普药领域, Trelegy Ellipta 、 Seretide/Advair 、 Relvar/Breo Ellipta 等产品均有良好的市场表现。
整体来看上半年业绩, GSK 总营收达141.29亿英镑,同比下降2%。其中,专科药物收入47.59亿英镑,同比增长21 %;疫苗收入40.63亿英镑,同比增长16%;普药收入53.07亿英镑,同比增长8%。
在新药获批方面, Arexvy 已于5月份获FDA批准,用于预防60岁及以上人群因感染呼吸道合胞病毒(RSV)引发的下呼吸道疾病(LRTD),这是全球首款获批用于老年人的RSV疫苗。对此,GSK首席执行官Emma Walmsley 表示:“Arexvy获批是一个重要的里程碑,也是GSK下一波疫苗创新的代表产品。”
除此之外,GSK还在上半年完成了一笔重要收购。今年4月18日,GSK宣布以20亿美元的价格收购贝勒斯健康公司(Bellus Health) ,以此获得用于治疗慢性咳嗽的P2X3受体拮抗剂(camlipixant) ,扩充呼吸管线。
截至目前,GSK共有68个在研疫苗和药品,17个3期临床/注册阶段的在研产品。据外媒Fierce Biotech消息,GSK正在对其研发团队进行重组,将其研发部门分拆为三个独立的团队,分别专注于呼吸与免疫、疫苗与传染病以及肿瘤学研究,以提升临床后期研发效率。GSK发言人表示,随着研发费用的投入增多,公司首要任务就是加快产品线的交付。
本文授权转载于微信公众号:21新健康(ID:Healthnews21),转载请联系21新健康。
2023年诺贝尔生理学或医学奖宣布授予德国生物技术公司BioNTech的卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)、美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现,这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发。据诺贝尔基金会,2023年的诺奖获得者将额外获得100万瑞典克朗(约合65万人民币),奖金金额升至1100万瑞典克朗(约合715万人民币)。据称,这将是诺贝尔奖一百多年历史上的最高奖金金额。
其中,卡塔琳·卡里科的经历备受关注。2021年新华社转载了一篇关于卡塔琳·卡里科的介绍,报道称她是匈牙利屠夫的女儿,从小想成为科学家,尽管她自己从没见过这样的人。她20多岁迁居美国,但几十年都没有固定职位,一直游走于学术界边缘,在很多年里,她在宾夕法尼亚大学的工作一直岌岌可危:从一个实验室转到另一个实验室,靠一位又一位资深科学家把她纳入团队,年收入从未超过6万美元。就此状况,在接受采访时,她耸耸肩说:“冷板凳就在那里,科学充满魅力。管他呢?”
在这种无畏的精神下,对于mRNA疫苗的研究,卡塔琳·卡里科始终坚持不懈。并且,在新冠疫情暴发时,卡塔琳·卡里与宾夕法尼亚大学德鲁·韦斯曼博士所做的研究工作为辉瑞-拜恩泰科及莫德纳疫苗奠定了基础,他们也成为研发新冠肺炎疫苗的英雄之一。就此,莫德纳联合创始人Chien也表示:“包括莫德纳内的所有mRNA公司都归功于卡里科和韦斯曼的原创工作。如果没有他们的发现,mRNA疫苗将不会像现在这样先进。”
但在学界看来,预防治疗肿瘤才是mRNA疫苗真正的王炸。中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹表示,mRNA疫苗特别适合做肿瘤疫苗。“即可以用于预防(比如WNT表位疫苗),也可以用于治疗性疫苗,甚至类似的mRNA技术可以用于体内制备CAR-T细胞治疗肿瘤。”
全球癌症负担日益加重的现状成为医学领域面临的重大挑战。在此背景下,新的治疗方法和技术不断被探索,希望能够为患者提供更好的治疗机会。其中,随着新冠疫苗的快速研发和推广,mRNA技术在肿瘤治疗领域也受到广泛关注。在2023大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛上,中国科学院院士、中国疾病预防控制中心原主任高福指出,mRNA将是生物医药革命性的变革,并呼吁投资人士关注mRNA疫苗新技术,mRNA在肿瘤等疾病方面将会是一个很好的方向。
从早期关于mRNA在肿瘤治疗领域的基础研究,到目前全球各大药企及研究机构针对mRNA肿瘤疫苗的研发和临床试验,都显示了mRNA技术在癌症免疫治疗中的巨大潜力。2022年8月mRNA疫苗在治疗实体瘤取得新突破,Nature Medicine公布了临床数据。目前,多家公司正在开发编码新表位的mRNA疫苗,从而引发针对目标肿瘤的免疫反应。数十项临床试验正在测试将mRNA疫苗作为单一疗法或作为包括胰腺癌、结直肠癌和黑素瘤在内的各种癌症患者联合治疗的组成部分。
花落mRNA疫苗
卡里科1955年出生于匈牙利的索尔诺克,现任匈牙利塞格德大学教授和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授。韦斯曼1959年出生于美国马萨诸塞州,现任宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长。
在此之前,两位科学家已因此获得了多项大奖,包括2022年美国科学突破奖(Breakthrough Prize)、2021年拉斯克基础医学研究奖(The Lasker Awards)、2023年盖尔德纳奖等。
mRNA疫苗是一种利用信使RNA(mRNA)的分子副本来产生免疫反应的疫苗。此类疫苗将编码抗原的mRNA分子送入免疫细胞,免疫细胞使用设计好的mRNA作为模板来构建通常由病原体(如病毒)或癌细胞产生的外来蛋白质。这些蛋白质分子刺激适应性免疫反应,教导身体识别并摧毁相应的病原体或癌细胞。
20世纪90年代末,卡里科和韦斯曼在复印研究论文时偶然相遇,之后开始研究mRNA作为一种潜在的治疗方法。2005年,他们在《Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA》发表一项重要发现:mRNA可以被改变并有效地输送到体内,以激活人体的保护性免疫系统。基于mRNA的疫苗引发了强大的免疫反应,包括攻击以前从未遇到过的特定传染病的高水平抗体。与其他疫苗不同,基于mRNA的疫苗任何时候都不需要注射活病毒或减毒病毒。这一发现对于推动mRNA的应用具有里程碑意义。
当新冠疫情暴发时,卡里科和韦斯曼实验室工作的真正价值以最及时的方式显现出来。基于mRNA研发COVID-19疫苗引起了广泛关注,各公司致力于快速开发和部署疫苗以保护人们免受病毒感染。辉瑞/BioNTech和莫德纳都利用Karikó 和Weissman的技术来制造高效疫苗,以预防病毒引起的严重疾病和死亡。
评奖委员会在当天发布的新闻公报中说,两位获奖者的研究成果“从根本上改变了对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解”,对于在新冠疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。在现代人类健康面临威胁时,获奖者的研究为疫苗前所未有的开发速度做出了重要贡献。
自1901年以来,诺贝尔基金会一直向那些“为人类带来最大利益”的突破性成就颁发奖项。奖项颁发给物理、化学、生理学或医学、文学、和平和经济学领域相关的获奖者,目前,获得诺贝尔奖的人不到1000人。
其中,诺贝尔生理学或医学奖已颁发了113次(截至2022年),其中1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年并未颁发。此前获得过生理学或医学奖的人只有225人,包括12名女性。
预防治疗肿瘤才是真“王炸”?
在抗击新冠病毒中,mRNA疫苗功不可没。但mRNA疫苗远不止于在传染病领域可以做出贡献。
如与韦斯曼在复印机旁的一次偶然碰面中,卡里科所说:“我是RNA科学家,我可以用mRNA造出一切。”
在肿瘤预防治疗领域,mRNA也在制造“奇迹”中。
受人口老龄化以及癌症主要风险因素变化推动,全球癌症负担不断加重。国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症2020年统计数据对全世界185个国家/地区36种癌症的发病和死亡进行估算,提供了全球癌症负担的最新信息。据估计,2020年全球新发恶性肿瘤1930万例(不计非黑色素瘤皮肤癌为1810万例),全球恶性肿瘤死亡病例约为1000万例(不计非黑色素瘤皮肤癌为990万例)。预计到2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年增加47%。
2020年全球恶性肿瘤发病第1位的是女性乳腺癌,约有230万例新发病例,占全部新发病例的11.7%,其次是肺癌(11.4%)、结直肠癌(10.0%)、前列腺癌(7.3%)和胃癌(5.6%)。肺癌仍然是恶性肿瘤死亡的主要原因,据估计2020年全球约有180万例肺癌死亡病例,占全部恶性肿瘤死亡病例的18%。
WHO最新发布的统计数据显示,2020年中国新发癌症457万人,占全球23.7%;死亡人数300万,约占全球30%。中国癌症新发病例和死亡人数位列全球第一。
用于治疗新型冠状病毒mRNA疫苗加快了mRNA疫苗从实验室到临床的应用,也让mRNA技术走进大众视野。CAS统计显示,2019年底,在SARS-CoV-2疫情的刺激下,与mRNA疗法相关的已发表文献和专利申请在全球范围内迅速增加。2020年后,论文发表数量呈快速增长趋势,2021年增至3361篇,2022年增至近5000篇。2020 年之后,专利申请数量继续呈上升趋势,2021年达到382件,2022年预计将增加到510件。
1995年,在Conry等学者在文章《Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector》中指出,肌肉注射编码癌胚抗原的裸露RNA 可在小鼠体内引起抗原特异性抗体反应。一年之后,Boczkowski等人在《Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo》中证明,将经mRNA转染的树突状细胞注射到肿瘤小鼠体内可诱导T细胞免疫反应,并抑制肿瘤生长。这些发现为探索mRNA在肿瘤治疗领域应用的有效性和可行性奠定了基础。
合成mRNA为合成任何给定蛋白质、蛋白质片段或肽提供了模板,并适用于广泛的药物应用,包括不同形式的癌症免疫治疗。由于能够快速、大规模的良好生产规范级mRNA,mRNA不仅适用于现成的癌症疫苗,而且适用于个性化新抗原疫苗接种。
目前,根据Beck等学者的《mRNA therapeutics in cancer immunotherapy》一文,利用mRNA 进行肿瘤免疫治疗包含多种策略,包括抗原呈递(mRNA 疫苗将癌症抗原递送至抗原呈递细胞(APC),以呈递主要组织相容性复合物I 类和II 类),辅助功能(mRNA通过与APC表达的模式识别受体结合来刺激免疫激活),抗原受体(mRNA将嵌合抗原受体CAR) 和T细胞受体等抗原受体引入淋巴细胞),以及蛋白质生产(mRNA允许免疫调节蛋白的表达,包括Toll样受体、趋化因子受体、共刺激配体、细胞因子、趋化因子和不同的单克隆抗体格式进入不同的细胞亚群)。
王月丹表示,mRNA疫苗特别适合肿瘤疫苗开发,只需要在序列上改变,就可以生产针对不同肿瘤抗原合成不同疫苗,技术层面很容易实现。“mRNA疫苗在诱导T细胞应答中的优势更明显,因为其可以在细胞,特别是APC内表达,更容易被MHC分子提呈,因此激活T细胞的效率和稳定性比目前的抗原肽疫苗都要好得多。”
尽管长期以来,不稳定性、先天免疫原性和体内递送效率低下等问题都在限制mRNA疫苗在治疗中的发展,经过研究人员30多年的不断探索,目前基于mRNA平台的癌症疫苗研究与应用已取得一些成就。
2023年1月,英国政府宣布与德国公司BioNTech合作,一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术。这一项目的目标,是2030年前,在超过一万名英国患者中开展个性化的mRNA疗法试验,该项目最早将会于今年秋季开始。
无独有偶,2023年2月22日,莫德纳与默沙东宣布,其肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157,与PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤,获美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法认证,这是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。
用于治疗癌症的mRNA疫苗技术在国内也取得了一定的发展。2023年3月,由北京立康生命公司自主研发的“LK101注射液”获得国家药监局药品审评中心临床试验默示许可,这是国内第一款获批临床的个性化mRNA肿瘤疫苗。
目前,全球已有几十项临床试验与mRNA肿瘤疫苗有关。除了涉及黑色素瘤外,还包括胰腺癌、结直肠癌等,一些试验与其他肿瘤免疫类药物联合使用。
王月丹指出:“目前mRNA疫苗技术已经十分成熟,只要在合成mRNA时改变核苷酸的序列就可以,就像计算机代码改变其中的字符一样简单。既可以用于预防(比如WNT表位疫苗),也可以用于治疗性疫苗,甚至类似的mRNA技术可以用于体内制备CAR-T细胞治疗肿瘤。”
7月6日,国家卫健委、公安部等十部委联合印发《关于开展全国医药领域腐败问题集中整治工作的指导意见》,开启了为期一年的全国医药领域腐败问题集中整治工作。
9月8日-10日,在南京举行的中国医院院长论坛上,国家卫健委医疗应急司领导就医疗反腐做了题为《把稳政策基调,推进医药腐败集中整治》的专题报告。
范围
本次反腐的工作原则是要全覆盖,即从医药生产、流通、销售、使用到医药报销的医药产业全链条。
但也要抓重点,要将反腐工作聚焦在关键少数、关键岗位、权力寻租和带金销售4个重点环节。

案件(涉医)
一、岗位
十八大后近10年来,医疗领域腐败案件发生在行政领域的最多,占了近一半(49%),其中,采购办、药剂科、财务处位居前三位。
其次是临床科室,占了17%,其中,骨科、普外科、心内科位居前三。
后勤部门和医技科室分别占了13%和11%,合计占了近1/4。(详见图二)

二、区域
据药智网不完全统计,2023年以来,全国已有184位医院院长、书记被查,涉及24个省份。
其中,广东最多(44个),占了全国的近1/4,四川(34个)、云南(12个)位居第2~3位,上述三省合计90个,占了全国近半(49%)。
落马院长、书记超过10个的还有湖北(11个)。
山东、河南、广西各9个,安徽、江西、贵州各8个,辽宁、湖南各6个。(详见图三)

案件(涉税)
除医疗领域腐败案件外,医药领域涉税案件也不少,尤其“金税四期”实现了各部门涉企信息的互联互通,为排查和定位涉税风险点提供了方便。
一、区域
据华税律师事务所统计,2021~2022年,全国医药企业涉税案件共140件,其中,行政案件50起,刑事案件90起。
尤以广东最多(27件),占了全国的近1/5,江苏(19件)、山东(12件)、安徽(9件)分别位居第2~4位,上述4省合计67件,占了全国的近一半(48%)。
其中,行政案件最多的也是广东(23件)、江苏(14件),主要是因这两省行政案件公示公开最完善。
甘肃位居第五位(6件),河南、北京、吉林、上海、云南各5件并列第6,浙江、湖北、辽宁、四川各4件。(详见图四)

二、环节
据华税律师事务所统计,在2021~2022年发生的医药企业涉税刑事犯罪中,虚开增值税专用发票罪(为他人或为自己虚开)数量最多,占了一半以上(53.4%)。
相对而言,受票方(让他人为自己虚开增值税专用发票)的刑事风险不如开票方大,但仍然占了近1/4(23.9%)。
其次是虚开普通发票占了9%,虚开普通发票的涉税刑事风险要小于虚开增值税专用发票,在行政程序定性更容易以偷税予以处罚,极少数金额巨大的才会移送公安机关。
兼有开票和受票行为的案件占了8%。
虚开农产品收购发票罪占了4.5%,由于农产品收购发票可自开、自填、自抵,所以更易被用于虚开。
“过票”(为医药公司及医药代表提供“过票”中介服务)罪仅1例, 皆因“两票制”有力地打击了在经销环节虚开发票的行为。(详见图五)

就区域而言,涉税刑事案件主要集中在经济发达地区(江苏、上海、广东、北京等)和中药材产地(甘肃、安徽、云南、吉林、四川、辽宁等),山东不但经济发达而且也是中药材主产地,所以山东涉税刑事案件最多(12件),占了全国的13%。
发生在经济发达地区的涉税案例,主要是通过隐匿收入或者虚开发票等偷逃税行为以降低税负;发生在中药材产地的涉税案例,主要是中药材采购等虚开农产品收购发票行为(详见图四)。
纠偏
为防止反腐过激,应急司领导强调:
一、3个不得
不得与医务人员正常收入所得相混淆;
不得随意打击医务人员参加正常学术会议的积极性;
不得随意扩大集中整治工作范围;
二、1个分开
要与医药界辛勤付出、无私奉献的绝大多数分开。
三、1个保障
要确保医院通过正常渠道进行药品、设备、耗材等采购不受影响。
四、1项纠正
对一些地方停办延办学术会议、广泛清退一线医务人员讲课费等问题要及时予以纠偏。
“规范开展的学术会议和正常医学活动是要大力支持、积极鼓励的”,需要整治的是那些无中生有、编造虚假学术会议的名头,进行违法违规利益输送,或者违规将学术会议赞助费私分的不法行为。
9月14日,人民日报发表了题为《医药领域学术会议陆续恢复,正常的学术会议是行业必须》的文章,也强调对正常学术会议要支持。
应急司领导还要求,在反腐的同时,要不断健全规章制度,建立长效机制,促进医药事业健康发展。
日前,全球牙科器械巨头SmileDirectClub(以下简称“SDC”)宣布称,公司已启动资产重组交易流程,并自愿申请美国破产法第11章的保护。目前,该公司已获得美国德克萨斯州南区破产法院的批准。

