“III期临床出问题，都是CRO惹的祸。”这到底是Biotech在“甩锅”，还是CRO真的不专业？
因III期试验失败，三个月前股价暴跌60%，纳斯达克一家名为Acelyrin的Biotech于11月28日再次暴跌32%，收盘市值不足6亿美元，而他初上市时超过20亿美元。这一次，他将“始作俑者”指向了CRO。
11月27日，Acelyrin公布其研发项目Izokibep临床研发的最新进展时宣称，其团队最近发现负责Izokibep几个临床试验的CRO及其雇佣的供应商在执行时出现了重大失误，导致分组出错，剂量顺序有误，两组患者未按计划给药。虽及时发现且解决了问题，但潜在影响仍在调查中。接下来将对CRO的操作执行进行独立审查，并且此后将不再就新的临床试验与这家CRO达成合作。
字里行间，能够隐隐品出该项试验数据的不乐观。投资者更是大失所望，即使将“凶手”公之于众，Acelyrin也未能挽尊，大跌后有投资人愤慨，“真是坑了背后的明星股东”。
戏剧的是，这家CRO随即作出回应，大致意思为不同意Acelyrin“甩锅”给自己，也没有理由相信III期试验结果有问题，但将会在法律监督下配合调查。
医药公司与临床CRO公司本是甲方与乙方的关系，近年来，由于临床需求逐渐变大，医药公司求CRO的“排期”现象并不少见，有的临床方案甚至完全交由CRO来做。然而，因乙方CRO犯错而“坑害”临床进展的，同样不少见。甚至有与辉瑞、礼来、吉利德合作过的知名CRO，因临床试验数据造假而被FDA送进监狱，还有同样在关键III期试验上失败的Biotech，苦查原因是CRO在统计程序中出现了错误……那么，到底是甲方在甩锅，还是乙方失控、真的不专业？在与CRO合作过程中该怎样规避CRO“犯错”风险？如何确保项目管理顺畅，确保临床数据的真实性和完整性？
Acelyrin喊冤，剑指CRO
9月11日，Acelyrin公布其IL-17融合蛋白拮抗剂——Izokibep治疗重度化脓性汗腺炎IIb/III期临床的最新数据（HS试验），关键信息是，该项研究B部分并未达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点，当时股价暴跌，致其在10亿美元市值独角兽的界定线上徘徊。
11月27日的公告显示，考虑到该试验中观察到了无不良事件的应答者停药及研究后半段出现的安慰剂使用率明显增加等多重因素，Acelyrin对正在进行的HS开放标签扩展试验，HS III期试验，以及治疗银屑病关节炎的PsA试验均将实施高于标准方案的质量控制。
值得注意的是，Acelyrin微妙强调，围绕Izokibep展开的上述试验，由同一个合同研究组织(CRO)——Fortrea（美国证券交易委员会文件信息透露）进行。
而CRO此次明显出错，主要发生在PsA试验上（治疗银屑病关节炎的III期临床试验，II期临床没有交给CRO来做）。据其公告信息，正在进行的PsA试验设计为四组:每周160mg (QW)，每两周160mg (Q2W)，每四周80mg (Q4W)以及安慰剂组。Acelyrin近期发现并确认，在与CRO达成的协议中，给药顺序没有任何问题。然而，CRO雇佣的供应商之一却将该份协议编制错误，从而导致分组出现问题，并且未被供应商进一步检查出来。结果，160mg Q2W组和80mg Q4W组的一些患者随机接受了安慰剂组和积极治疗，而非按照预期中的交替方式来进行。好在没有因分组打乱而对患者安全造成风险，目前相关问题已经被纠正和解决，但眼下Acelyrin还需深入确定160mg Q2W和80mg Q4W组因失误是否带来了潜在不良影响。
“非常失望，非常担忧。”Acelyrin创始人兼CEO Shao-Lee Lin这样表示。由于CRO端出现了这一不容忽视的问题，且对方又负责了Izokibep在研的几个关键III期临床，Acelyrin警铃大作，称将对Izokibep的所有试验展开广泛审查，尤其检查CRO在操作执行上是否还有其它Bug。
除此之外，Acelyrin将与第三方签订合同，对CRO执行的试验进行独立审计。此后，Acelyrin不会将新的临床试验交给这家CRO公司。根据审计结果，Acelyrin将决定要不要中途更换新的CRO。
第三方审计机构完成评估尚且需要一定时间，在此之前，Acelyrin计划于明年第一季度公布PsA试验的临床数据。
在投资者眼中，这则“谴责”CRO、并释放了Izokibep又一项试验数据或不容乐观信号的公告，只会加深对Acelyrin这家Biotech的失望和不信任。Acelyrin原本有着很高的起点，其创始人Shao-Lee Lin曾是Horizon公司的首席科学官，也曾在艾伯维、吉利德、安进有过任职经历。2020年创立的Acelyrin，在上市前颇受投资人青睐，2022年，Acelyrin是全球融资最多的Biotech之一。今年5月上市后，Acelyrin成为自2021年以来最大的生物技术上市公司之一，在首次公开募股中筹集了5.4 亿美元。上市之初，共布局有3款候选药物，其中Izokibep有3项临床试验已进入到III期，1项进入到II期。
然而，从其现在的资本表现来看，投资人愈发对Acelyrin感到灰心，此次与CRO的对垒更是为其蒙上了一层不确定性因素。
另值得注意的是，就在本月，Acelyrin因一桩证券欺诈案，被投资者集体诉讼至法院，投资者指控该公司及部分高管在本案诉讼期间虚假陈述，违反证券法令投资者受损。被集体诉讼的原因，即Acelyrin向市场作出虚假和误导性陈述，其核心产品Izokibep的实际疗效远不如该公司向投资者声称的那么有效，夸大了其商业潜力。
临床CRO与Biotech的爱恨情仇
虽然临床CRO公司承担医药行业“卖水人”的角色，并不参与创新药的核心研发环节，但对于“一将功成万骨枯”的新药研发来说，临床CRO公司所扮演的角色也是关键一环，甚至在走向商业化的临门一脚，若是临床CRO公司掉链子，仍然会以遗憾收场。
例如在今年7月，一家纳斯达克上市的biotech公司FSD Pharma就与全球CRO巨头Syneos对簿公堂。
虽然在2022年Syneos先向FSD提起仲裁诉讼，声称该公司因FSD-201的临床II期试验失败而欠下390万美元的损害赔偿金和利息，同时Syneos还要求后者支付其法律费用。
但FSD否认自己欠Syneos任何款项，更不用说欠了近400万美元，并以违反合同为由反诉。FSD还在“反击”中明确表示“不会受到大型CRO的欺凌。”
FSD提供的材料显示，试验进行七个月后，Syneos Health 尚未招募任何患者；试验开启了9个多月后，Syneos所招募患者人数仍不到 50名；由于迟迟未完成患者招募，最终导致FSD不得不在2021年8月终止了试验。但Syneos辩称已采取‘必要的努力来推进该项目，无奈受到新冠疫情的影响。最终的结果是FSD仅支付了Syneos所要求的部分赔偿。
不过戏剧性的是，在FSD本来在7月发布的新闻稿中谴责Syneos，但8月2日不仅撤回了该新闻稿，还发布新的公告称Syneos公司进行了合理的努力，同时感谢Syneos公司为FSD-201研究所做的非凡努力。
无独有偶，2021年康弘药业停止康柏西普全球多中心临床试验项目的原因也被质疑与其合作的CRO公司INC Research（2017年与inVentiv Health合并后更名为Syneos Health）有关。有观点推测，康柏西普海外临床试验未达预期的原因之一可能是负责海外临床的CRO公司未能与申办人（康弘药业）积极配合。
这两家公司的例子其实就能明显说明选择和管理CRO公司的重要性，不仅是创新药公司选择CRO，中国的创新药出海进行海外临床时更是如此。
当然也有成功的例子，和黄医药呋喹替尼的FRESCO-2国际多中心临床试验就在疫情时完成的，虽然也面临美国的医院停滞、临床中心人手不足等问题，但仅用时一年半就完成了入组超过700名患者并按照序时推进临床试验，最终获批。在这一过程中与海外CRO公司的配合不可或缺。
一位业内人士调侃，“有些时候，CRO目标并非与药企一致，因为拖得越久，赚钱越多。”
因此，创新药公司并不能想着把项目交给CRO就完全不管了。首先对于CRO的选择是第一大考验，CRO的团队、管理体系、硬件设施、项目经验都是需要考察的指标。
选择CRO后，在临床试验执行过程中，创新药公司也不能当起“甩手掌柜”，从数据收集、整理，到临床设计的执行，到GCP核查，甚至包括入组患者是否符合条件，不仅需要创新药公司频繁的与CRO公司进行沟通，还需要进行严格把控。同时有业内人士还建议，创新药企与CRO公司在合同中就建立业绩评价、监督和解决争端、应急方案等条款。
不过，归根结底，CRO公司与创新药研发公司实际上是“荣辱与共”的关系，CRO服务的项目进展顺利，不仅后期合作关系会进一步加固，行业口碑也会因此增加；创新药公司在CRO选择和管理上稳扎稳打，也能保障研发项目的有序推进。
