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商业化之困

CAR-T疗法，一直是以“抗癌神药”著称。的确，在治疗效果方面，CAR-T疗法因为机制的特殊性，在血液瘤领域展现了较强的竞争力。

纳基奥仑赛也是如此。r/r B-ALL作为临床缺乏有效治疗手段，患者预后较差，生存期仅2-6个月。从单臂临床结果来看，纳基奥仑赛展示出持久的高缓解率的潜力。

不过，对于一款药物来说，商业化成功取决于诸多因素，其中价格尤为关键。因为受限于制造工艺的特殊性，CAR-T疗法定价较高，国内此前上市的三款疗法均超过100万元。

目前，定价最低的，是驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液，价格为116.6万元。这仅仅只是药物的价格，加上治疗成本，患者的负担会进一步上升。

价格过高，难以进入医保，并且商业保险的覆盖力度也有限，这导致了在国内上市的CAR-T疗法，面临销售业绩难以令人满意的局面。

上半年，先驱药明巨诺的销售收入依然只有8774万元，亏损额接近4亿元。在这一背景下，药明巨诺的股价持续下跌，寒气难以避免传递给其它后来者。

曙光或在眼前

当然，问题固然存在，但产业也在持续进步。就定价过高这一问题来说，国产CAR-T疗法未来必然也会迎来解决之道。

定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是CAR-T疗法价格居高不下的核心原因，自然这也是改进的方向。

目前，包括药明巨诺、恒润达生、科济药业等药企在病毒载体等方面尝试攻坚，希望能够带来更低的生产成本，惠及更多患者。

与此同时，也有部分药企在技术层面尝试突围，在探索异体CAR-T、CAR-NK等通用型细胞治疗产品方式，以降低最终的生产成本。

着眼未来，CAR-T疗法仍然非常年轻。随着更多国内药企的持续探索，其在国内的可及性必然会持续提升。而率先突围的药企，也必然会收获相应的回报。

痛风疾病就存在巨大的未被满足的临床需求，不仅全球患者人数持续增加并趋向年轻化，而且现有治疗药物尚存不足，使得抗痛风药市场呈现出高景气度。

例如，恒瑞医药、一品红、益方生物和三生国健等国内药企，都希望从这一赛道中挖到下一个“金矿”。

赛道虽小，但前景广阔

用一句话来形容抗痛风药市场的前景，就是“赛道虽小，但前景广阔”。

根据Frost&Sullivan数据显示，2020年全球的痛风药物市场规模为26亿美元，换算成人民币也仅为百亿赛道，而中国的痛风药物市场规模也仅有28亿元。相较于肿瘤、自身免疫这些“超级大赛道”，可谓“小巫见大巫”。

不过，庞大的患者人数、快速上升的患病率，以及现有治疗药物普遍存在安全性问题，导致患者对新型药物的需求强烈，也让抗痛风药赛道展现出了广阔的市场前景。

痛风和高尿酸血症是两种不同的疾病，却都是多系统受累的全身性疾病，而且高尿酸血症是痛风的重要发病基础，痛风的发生往往伴随着高尿酸血症。另外，高尿酸和痛风还极易引起高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等并发症。

由于生活方式和饮食习惯的变化，全球高尿酸血症及痛风患病人数持续增加。根据Frost&Sullivan数据显示，2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数达9.3亿人，其中中国患病人数达到1.7亿人，患者人数相当庞大，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。

不仅如此，我国高尿酸血症已经呈现出年轻化、患病率提升的趋势。根据《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，基于医鹿康福慢病管理平台的的线上用户调研显示，18-35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，但患者的依从性、知晓率较低，有70%的患者在出现不适后才前往医院就诊。

这意味着，未来随着新型安全有效的药物获批上市，将会充分打开市场空间。根据Frost&Sullivan数据显示，预计2030年全球和中国的痛风药物市场规模将分别达到77亿美元、108亿元。

患者需求强烈，市场空间却被压制

现有药物存在较大局限性，是压制抗痛风药市场空间的主因。

目前全球已上市的三种高尿酸血症/痛风治疗药物，多数存在副作用或疗效不佳的问题。

第一类是黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，药物包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，但该类药物疗效欠佳（约 20%-30%患者治疗后无响应），且存在安全性问题。

第二类是促进尿酸排泄的药物——尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，主要通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平，比如默克的丙磺舒、赛诺菲的苯溴马隆、阿斯利康的雷西纳德、多替诺雷。

但URAT1抑制剂的副作用较大，丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎的风险，不仅没能获得FDA批准上市，在欧洲上市后还因肝脏毒性被撤市；雷西纳德虽然于2015年获得FDA批准上市，之后却因肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。

可见，除了富士的多替诺雷于2020年获批以外，其他XOI抑制剂、URAT1抑制剂获批时间都在2015年以前，甚至是上世纪六七十年代的产品。可即便是新获批的多替诺雷，目前也只在日本上市，用药剂量低。

此外，还有一种治疗高尿酸血症/痛风的药物——尿酸氧化酶类，主要是催化尿酸氧化为分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平，包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组尿酸氧化酶的拉布立酶。但由于尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险，导致疗效降低。

在国内市场，非布司他、别嘌醇和苯溴马隆是痛风患者降尿酸的一线用药。其中，由于非布司他有着更强的降血尿酸活性和更好的耐受性，于2013年在国内上市后便迅速放量。

即便之后经过国家集采后降价大降、销售额下滑，非布司他在医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，2021年销售量同比增长49.95%（40mg），牢牢占据国内抗痛风药“一哥”宝座。

可话又说回来，现有药物在有效性和安全性上都有可以改进的空间，加上治疗痛风需要长期用药，患者对安全有效的创新药物自然有着强烈的需求。

这意味着，那些能够开发出疗效更好、安全性更高的新产品的药企，必将成为市场追捧的“香饽饽”。

新型URAT1抑制剂竞争激烈：恒瑞、一品红……

尽管以往的URAT1抑制剂存在明显不足，但由于大约90%的尿酸重吸收是由URAT1介导，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。

因此，URAT1仍是最有价值的靶点，而开发的重点就在于降低毒副作用、提高安全性。

目前，国内已有10多家药企在研发新型URAT1抑制剂，包括恒瑞医药、一品红、益方生物和海创药业等，竞争可谓相当激烈。

恒瑞医药自研的SHR4640，是国内首个高选择性的强效URAT抑制剂，单药治疗原发性痛风伴高尿酸血症已处于Ⅲ期临床，而且联合非布司治疗痛风患者高尿酸血症已处于Ⅱ期临床，疗效更佳。

益方生物自研的D-0120已完成国内IIa期临床试验，不仅剂量大大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%，显示出了优良的降尿酸效果。

此外，D-0120与非布司他联用的效果比单药效果明显增强，也没有增加毒性和副作用，而且今年4月还在美国启动了D-0120与别嘌醇联用的II期临床，寻求多点突破。

一品红自研的AR882是新一代尿酸排泄促进剂，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药，此前已获得美国FDA支持推进全球Ⅲ期临床试验。

根据全球Ⅱb期临床结果显示，痛风患者入组sUA（血尿酸浓度）平均基线为8.6mg/dL，12周治疗完成后，75mg剂量组中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg剂量组中位sUA降低至5.0mg/dL，展现出良好的有效性和安全性，并且克服了雷西纳德和苯溴马隆肝肾毒性高的缺点，对于治疗痛风伴随慢性肾病患者具有明显的安全优势，有望实现差异化竞争。

海创药业自研的HP501采用全新分子结构，临床结果显示具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前正在中国推进Ⅲ期临床试验。

胰岛素龙头通化东宝布局了2款抗痛风/高尿酸血症创新药，其中THDBH130/THDBH130片是以URAT1为靶点的排尿酸药物，临床结果显示具有良好的安全性及耐受性，单次服药后即可剂量依赖性降低血尿酸水平，连续服药后，降尿酸效应较单次服药更显著，目前临床IIa期试验已完成数据库锁定和揭盲。

THDBH150/THDBH151片是痛风双靶点抑制剂，作用机制独特，既能抑制黄嘌呤氧化酶（XO），从源头上减少尿酸的产生，也可抑制肾小管URAT1转运体对尿酸重吸收，加快尿酸排除，目前已处于Ⅰ期临床。

先声药业则是引进了JWP公司的SIM0295，目前后者正在韩国开展IIb期临床试验，也显示出良好的临床疗效和安全性。

抗痛风生物药竞争格局缓和：长春高新、三生国健

除小分子化药URAT1抑制剂外，还有一些国内药企布局了治疗高尿酸血症/痛风的生物药（IL-1β抗体和尿酸酶类药物），包括金赛药业（长春高新控股子公司）、天境生物和三生国健等，竞争格局相对缓和。

在IL-1β单抗领域，已经有诺华研发的Ilaris(canakinumab，卡那单抗）获批上市，2020-2022年销售额分别为8.7亿美元、10.6亿美元、11.3亿美元。

laris是美国第一个也是唯一一个被批准用于治疗痛风发作的生物制剂。2023年9月，美国FDA批准了laris用于非甾体抗炎药（NSAID）和秋水仙碱禁忌症、不能耐受或不能提供足够的应答以及不适合重复使用皮质类固醇的成年痛风发作患者的对症治疗。

国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市，考虑到我国人口基数大及在肿瘤、心血管等中的潜在应用，此类药物需求量巨大。

目前，金赛药业研发的IL-1β单抗金纳单抗，正在推进多项适应症，其中进度最快的是治疗急性痛风性关节炎，已经处于Ⅲ期临床试验。

三生国健研发的SSGJ-613是一个全新的抗IL-1β抗体，具有全新的可变区序列，与目前已上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏单抗）具有完全不同的结合表位，目前治疗急性痛风性关节炎的II期临床试验已达到主要终点。

除了URAT1抑制剂和IL-1β单抗以外，信达生物还于2022年底斥资6.6亿元向LG化学引进了潜在BIC产品Tigulixostat（IBI-128），是一款治疗痛风患者高尿酸血症的全新非嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），用于治疗痛风患者高尿酸血症的慢性管理。LG化学已于2022年第四季度启动Tigulixostat国际多中心3期临床试验。

结语：从国内药企布局的丰富管线不难看出，一道属于抗痛风药领域的“宝藏之门”正在被打开。而且，其中已经有不少新药处于临床后期阶段，就看谁能率先找到“宝藏”了。

多地医院召开约谈

涉490余家药企医药代表

近日，吉林辽源市中医院召开2023年度供应商廉洁警示集体约谈会，除院内分管采购、基建等部门的主管领导及相关科室负责人外，与该院有业务往来的百余家供货商也参加了会议。

会上，该院副院长传达了《关于进一步推进受贿行贿一起查的意见》文件精神，重点通报近期中纪委通报的涉及卫生系统的几起典型案例，提出共同维护良好购销环境。

重庆丰都县人民医院也在近期召开了合作供应商集体廉政约谈会，与医院合作的210余家合作供应商法人和委托代表，以及医院党政领导班子，院纪委委员，各党支部书记，药学部、医学装备部、采购办等各行政职能科室负责人参加会议。

该院在会议上也重点强调了纪委在调查处置公职人员违纪违法案件时将坚持受贿行贿一起查，建立行贿人“黑名单制度”。

据不完全统计，近两个月内，多家医院对药械供应商展开了廉洁约谈会，仅从公布数据的医院来看，就有超过490家企业的医药代表参与约谈。

分地域来看，西南地区的多家医院近期密集对医药代表展开约谈，尤其集中在广西、重庆等省市，公开发布约谈公告的16家医院中，有10家位于广西。

自今年7月，国家卫健委、公安部等9部门启动为期1年的全国医药反腐行动后，各地反腐工作进一步加强，从各地约谈内容来看，今年的整治更强调关键少数、关键岗位，以及全链条、回头看。

以甘肃合水为例，该地提出“靶向约谈”后，在约谈前系统分析医疗机构存在的问题，对工作中可能出现的薄弱环节、廉政风险等进行系统梳理，制定约谈方案；约谈时，主要围绕“拿红包”“吃回扣”等问题进行提醒；约谈后，对照约谈内容建议制定整改措施，建立整改台账，形成全链条闭环。

违规被罚不仅仅是医药代表

药企同样需要担责

新版《中华人民共和国职业分类大典》指出，医药代表的工作任务主要包括四个方面：一是制定医药产品推广计划和方案；二是向医务人员传递医药产品相关信息；三是协助医务人员合理用药；四是收集、反馈药品临床使用情况。

从上述多家医院发布的通知来看，主要旨在对医药代表可能存在的行贿受贿行为打好“预防针”。虽然医药代表的职责中明确表示其不承担销售任务，但从既往的实际操作过程中看，仍存在一些药企将医药代表的销售业绩与收入直接挂钩，不少医药代表的工作性质被扭曲为医药销售。

综合来看，医药代表开展学术推广可以通过这些方式：在医疗机构当面与医务人员和药事人员沟通；举办学术会议、讲座；提供学术资料；通过互联网或者电话会议沟通；医疗机构同意的其他形式。

长期以来，医药代表、医院、药企之间联系密切，医药腐败也更容易滋生。所以，对医药代表行为规范的同时，也有不少省份对药企的行为进行约束。

安徽省药监局发布的关于加强医药代表的通知中，就对企业提出了要求，需要开展自查自纠工作。通过企业微信群对集中整治进行广泛动员部署和政策宣传，并就开展自查自纠工作做了具体的要求，要求及时掌握备案医药代表信息，对医药代表学术推广行为进行约束、纠正和规范，严禁违规开展业务。

广西崇左市人民医院提出，如代表被发现被核实有违反制度规定的行为，再次违反的将该医药代表和企业列入医院黑名单，禁止其五年内在医院的业务活动。

由此可见，如果医药代表违规活动，被罚的不仅仅是医药代表个体，药企同样需承担相应的责任。而在《医药价格和招采信用评价制度》中也指出，一旦发现药企具有行贿失信行为，会遭受品种撤网、取消企业中选资格等处罚。

中央纪委国家监委网站发布的《精准惩治单位行贿》一文中，更是重新界定了“单位行贿”。区分个人行贿和单位行贿，实践过程中一般从行贿意志形成的过程、行贿款出处、利益归属三方面进行判断。

医药代表作为医药行业重要的桥梁和纽带，其学术推广能力对于新药进入市场不可缺失，而在各地越来越规范、严格的规定下，医药代表及其相关药企将更规范。

来源：赛柏蓝

作者：颜色 陈芋