一药企法定代表人被判刑

近日,黎平县人民法院宣判一起医疗领域行贿案,被告人贵州某药业有限公司法定代表人吴某乾因犯行贿罪,一审被判有期徒刑。


天圣制药原董事长刘群犯行贿罪、对单位行贿罪、职务侵占罪、挪用资金罪、虚假诉讼罪,最终被法院决定执行有期徒刑十九年,并处罚金人民币200万元,没收个人财产人民币800万元。 

医药反腐远没结束,而是刚刚开始。未来的医疗反腐会有什么特点呢?

一药企法定代表人被判刑


近日,贵州省黎平县人民法院宣判一起医疗领域行贿案,被告人吴某乾因犯行贿罪,一审被判有期徒刑。


16年,行贿41.5万元  

2007年至2023年,被告人吴某乾在从事药品经销工作及担任贵州某药业有限公司股东、法定代表人期间,为维系关系和扩大药品销售业务量及在货款结算等方面得到竞争优势,吴某乾单独或通过吴某兰(另案处理)以拜年、送贺礼、探病等方式,向时任贵州某县医院院长陈某某等10位国家工作人员行贿共计41.5万元。


根据被告人吴某乾犯罪的事实、性质、情节、社会危害程度以及认罪悔罪态度等,根据《中华人民共和国刑法》及相关法律规定,被告人吴某乾被判处有期徒刑,并处罚金,退缴的资金依法予以没收,并上缴国库。  

董事长犯行贿罪、被判有期徒刑19年


2023年12月29日,天圣制药收到重庆市第一中级人民法院送达的《刑事判决书》,被告单位天圣制药集团股份有限公司无罪。

被告人,公司原董事长刘群犯行贿罪、对单位行贿罪、职务侵占罪、挪用资金罪、虚假诉讼罪,最终被法院决定执行有期徒刑十九年,并处罚金人民币200万元,没收个人财产人民币800万元。  

重庆市人民检察院的起诉书显示,2003年至2018年初,时任天圣制药法人及实际控制人的刘群为天圣制药及其关联公司谋取不正当利益,给予多名国家工作人员财物共计折合人民币1474.8万元。据此,2020年,天圣制药和刘群被判处单位行贿罪。  


药剂科主任受贿,闪现五家药企 


据(2022)浙0424刑初3号判决书显示,浙江嘉兴市海盐县百步镇卫生院药剂科负责人、药剂科主任、药事管理领导小组组员及副组长等的汤某群5年时间受贿11万,涉案名单中竟有五家上市药企,为药品采购等方面谋利。   

据汤某群交代,向其行贿的医药销售代表分别来自国药集团致君(深圳)制药有限公司、浙江昂利康制药股份有限公司、浙江康恩贝制药股份有限公司、宜昌东阳光长江药业股份有限公司。  

国药致君的销售助理宋某,一人就向汤某群输送钱款94732元。  

浙江昂利康制药股份有限公司代理销售员姚某输送钱款计人民币3000元;

宜昌东阳光长江药业股份有限公司代理销售员董某输送的钱款计人民币2400元;

浙江康恩贝制药股份有限公司代理销售员徐凌输送的钱款计人民币4000元。


医药反腐,远没有结束


自2024年3月1日起实施的《中华人民共和国刑法修正案(十二)》。本次修正案共计七处修改,其中药品、医疗领域的行贿纳入从重点处罚之列。

医药反腐远没结束,而是刚刚开始。未来的医疗反腐会有以下几个特点:


  • 最高可判无期徒刑;


  • 企业法人、营销负责人、财务负责人可能成为高风险岗位;


  • 刑事处罚之后还有信用评价(最重禁止参与集采)、还可能有多部门联合惩戒(纳入失信人名单)。
来源:蒲公英Ouryao
者:蒿山君

2024年,医药产业前瞻

本文将可能影响2024年医药产业发展的部分政策和事件作一分析。


DRG/QDIP

为建立管用高效的医保支付机制,国家医保局于2019~2021年,先后启动30个城市的DRG(按疾病诊断相关分组付费)和71个城市的DIP(按病种分值付费)试点,所有试点城市已经全部进入实际付费。

一、进度


在前期三年试点基础上,国家医保局于2021年11月19日印发的《DRG/DIP支付方式改革三年行动计划》,制定了2022~2024年三年进度安排,要求到2024年底,DRG/DIP付费医保基金支出占统筹区内住院医保基金支出原则上要达到70%,DRG/DIP付费医疗机构病种入组率原则上要达到90%,统筹地区以及开展住院服务的医疗机构覆盖率达到100%。2024年是DRG/DIP支付方式落地的决胜之年。(详见图一)

2024年,医药产业前瞻


二、影响    

DRG/DIP支付引导医疗服务和用药下沉,降低了住院天数和药占比。


以广州、北京两市为例,实施DRG/DIP后,其药占比分别由2017年的35.7%、26.2%下降到了2020年的29.5%、22.6%,三年分别下降了6.2个百分点和3.6个百分点。(详见图二)

2024年,医药产业前瞻

带量采购

2021年9月29日出台的《国务院办公厅关于印发“十四五”全民医疗保障规划的通知》指出,“到2025年各省(自治区、直辖市)国家和省级药品集中带量采购品种达500个以上”,2023年3月1日发布的《国家医疗保障局办公室关于做好2023年医药集中采购和价格管理工作的通知》要求“坚定不移的推进药品耗材集中带量采购”。

因此,2024年继续进行药品和耗材带量采购应是确定性事件。


一、第十批国采:时间


前九批(十轮)国采间隔时间最长的是4+7试点(2018.12.6)和4+7扩围(2019.9.25),二者间隔10.6个月。间隔时间最短的是4+7扩围(2019.9.25)和第二批国采(2020.1.17),仅相隔3.7个月。除试点之初的2019年和疫情最严重的2022年外,每年都至少进行两批国采。如2021年进行了三批,即2021年2月3日的第四批、6月23日的第五批、11月26日的第六批国采。刚刚过去的2023年进行了第八批(3月29日)、第九批(11月6日)两批国采,两批相隔7.3个月。   

前九批(十轮)国采平均时间间隔6.7个月,照此推算,2024年可进行两批国采,将分别于5月26日、12月16日进行第十、第十一批国采。当然,这仅是纸面上推算,具体要以实际发生为准。(详见图三)

2024年,医药产业前瞻

二、第十批国采:品种


据米内网统计,如按第八、第九两批国采5+0的竞争格局,截止到2023年12月8日,符合条件企业数≥5家且尚未集采的品种已达82个,其中注射剂28个(占1/3+),口服液体剂10个(多为近年新批)。这82个品种2022年在中国公立医疗机构的销售额合计超过570亿元。


现将符合条件企业数≥8家的22个品种情况列于如下图四,其中,竞争最激烈的是西格列汀口服常释剂型,已有22家企业符合条件,其次是舒更葡糖注射剂和地氯雷他定口服液体剂,都有15家企业符合条件。(详见图四)


2024年,医药产业前瞻


三、生物类似物集采


化药过评的由国家采、未过评的由地方采,中成药已由湖北牵头29省联盟集采,中药饮片和中药配方颗粒也已由山东省分别牵头14省和15省集采,作为生物药的胰岛素也已由国家第六批专项集采、干扰素已由江西牵头28省集采。到目前为止,除生物类似物外,几乎大类药品均已被国采或小国采(覆盖省份数≥50%)。


生物类似物因不能做一致性评价,结构、生产工艺和流通存储等都较复杂,以及替代性弱、与原研药差价不太大等特点和难点,除偶由地方集采外,生物类似物一直未被大范围集采。

但早在2021年1月28日发布的《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》就提出“重点将基本医保药品目录内用量大、采购金额高的药品纳入采购范围,逐步覆盖国内上市的临床必需、质量可靠的各类药品,做到应采尽采”,在次日(1月29日)国新办举行的新闻发布会上,医保局领导表示“生物类似药纳入集采“毫无疑义”,包括中药大品种纳入集采是制度性的要求”,说明生物类似物不会被集采例外,生物类似物承载着浓厚的创新元素,在“全链条支持”医药创新的背景下,生物类似物会否被大范围集采仍是悬念。   


作为生物类似物之一的利妥昔单抗已被广东、安徽集采。其中,2022年3月10日,广东省药品交易中心发布的《广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购(第一批)拟中选/备选结果的通知》显示,罗氏、复宏汉霖和信达的利妥昔单抗中选,最大降幅59.4%(信达),最小降幅15.8%(罗氏)。(详见图五)

2024年,医药产业前瞻

一致性评价

化学药一致性评价工作正式启动于2016年3月国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(简称“8号文”)。


一致性评价既是化学药参加国采的资格证,也是对老药的补课,此前,也曾有过时间进度规定,但并未严格执行。


2023年9月25日,CDE发布的《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(征求意见稿)》提出,“自第一家品种通过一致性评价后,三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”,又给企业提了个醒,一致性评价终究是有时间限制的。   


截止到2023年12月20日,已有1310家企业的8152个化药产品通过了一致性评价,涉及1214个通用名。(详见图六)

2024年,医药产业前瞻


县域医疗卫生共同体

通过分级诊疗优化医疗资源配置,一直被寄予解决“看病难”的希望,县域医疗卫生共同体是分级诊疗的重要节点和主要抓手,2023年12月30日,国家卫健委联合10部门发布的《关于全面推进紧密型县域医疗卫生共同体建设的指导意见》提出,“通过系统重塑医疗卫生体系和整合优化医疗卫生资源,推进以城带乡、以乡带村和县乡一体、乡村一体”、“引导资源向乡村下沉”。并规定了时间进度,即“到2024年6月底前,以省为单位全面推开紧密型县域医共体建设;到2025年底,90%以上的县(市)基本建成紧密型县域医共体;到2027年,紧密型县域医共体基本实现全覆盖”,作为县域医疗卫生共同体的全面推开之年,2024年的重要性不言而喻。


我国县域医疗资源并不匮乏,但并未完成“大病不出县”的重任,且区域差异大。


以2021年为例,全国共有县及县级市医院17294家,其中,县及县级市医院数量最多的省份是河北。   


>1000家的有4省,即河北(1452家)、河南(1370家)、四川(1231家)、山东(1128家),上述4省合计5181家,占了全国的30%;

>800家的有4省,湖南(970家)、云南(964家)、贵州(929家)、江苏(857家);

县及县级市医院数量最少的是宁夏。


<100家的有1省,即宁夏(79家);


<200家的有4省,即重庆(198家)、青海(149家)、海南(136家)、西藏(110家)。


县及县级市医院中位数是湖北(541家)和黑龙江(527家)。(详见图七)

2024年,医药产业前瞻


“三医”协同

党的二十大报告提出“促进医保、医疗、医药协同发展和治理”。由“联动”向“协同”转变,从“碎片化”改革向“系统性”改革转变,实现各司其职又彼此支撑。


如在医保战略购买中,既要尽力提高老百姓就医可及性和满足临床需求,又要不打击医药创新的积极性,努力在医药服务优质高效供给和医保可持续发展之间取得平衡。由“九龙治水”、到“三医”联动、再到“三医”协同,新医改正向高阶迈进。

2023年11月21日,国务院副总理刘国中在福建三明调研医改时强调,要加强“三医”改革统筹,改革医保支付方式,完善药品招标采购。要健全分级诊疗体系,完善国家医学中心和区域医疗中心管理运行机制,扎实推进医联体和信息化建设,加强基层服务能力建设,有序开展家庭医生签约服务,多措并举均衡布局优质医疗资源。   


2024年,DRG/DIP广覆盖,腾笼换鸟(国采vs国谈)继续,县域医疗卫生共同体全面推开,引导医疗服务和用药下沉,门诊统筹提速,促进处方外流,全链条支持创新,中医药振兴,“三医”协同促进医药行业更加健康、平衡发展。


来源:赛柏蓝
者:张自然博士

三个III期临床连连受挫,这家biotech要绝地求生

开拓药业现在想靠“死磕”皮肤科爬起来。

几乎没什么投资者谈论开拓药业了,就连最近的大裁员都无甚关注。
岁末年初,一批开拓药业的员工悄然离开了这家公司,涉及研发、运营、行政各类岗位,有人已任职超过十年。
2024年1月,开拓药业向财经·大健康证实,“我们对人员进行了一定比例的瘦身计划,最近基本上完成了。”虽然具体的裁员人数要等待后续公开披露,但这次裁员是“整体上的”,涉及全公司各个部门。
其实,在2023年11月底开拓药业重要药物福瑞他恩(KX-826)在中国的一项重要III期临床宣告失败后,不少人就已做好离开的准备。毕竟,此药之后,该公司进展最快的药物,只剩两款进入II期临床阶段,其中一款2022年7月以后就未见进展公布。
开拓药业决定“死磕”KX-826。该公司主要负责人透露,已向国家药监局药品评审中心(CDE)递交临床试验申请,将KX-826用于雄性激素性脱发(下称“雄秃”)的剂量由0.5%提升至1%,重做临床试验,“KX-826本身的成药性是比较肯定的”。
为能坚持“试”下去,开拓药业大幅精简人员。2023年12月一位公司前员工称已收到“裁员大礼包”,有团队被全员裁撤。财经·大健康发现,其部分业务改由公司层级更高的管理人员对接。
如果新的临床试验成功,能够让投资者对公司重拾信心。不过,这家两换研发重点的公司,选择坚守自己的第三个选择,会是一次绝地求生的机会吗?
III期临床三连挫,投资者提前“离场”
2023年11月27日,开拓药业公告宣布,KX-826外用治疗男性雄激素性脱发的中国III期临床试验结果,“差异在统计学上未达到显著性”。这意味着,它的核心产品第三次在重要适应症的III期临床遭遇挫折。
此前两次挫折分别发生在2021年12月和2023年3月,主角都是开拓药业曾经“出圈”的明星药普克鲁胺。2020年—2021年,这家公司的IPO和股价,可以说是由这两款药撑起来的。
开拓药业曾是中国创新生物药企中的明星,股价一度在2021年冲到89元、市值350亿元,却在治疗新冠、前列腺癌、雄秃的三次重要III期临床上遭遇失败。
2023年底创下1.52元股价新低的开拓药业,普克鲁胺曾是其招股书中的“主要在研药物”和“潜在同类最佳药物”。这是一款非甾体雄激素受体(AR)拮抗剂,可用于治疗前列腺癌和乳腺癌。KX-826排名仅次于它,招股书称,相信KX-826有可能重新定义雄激素性脱发药物的市场格局。
前列腺癌市场同样被描述得非常具有吸引力。开拓药业招股书引述沙利文报告称,前列腺癌是中国主要癌症类型中增长第二快的癌症,而乳腺癌是2018年全球女性最常见的癌症类型。
元禾控股、联想之星等知名投资机构都曾被开拓药业吸引,弘晖基金更是从2015年开拓药业的B轮融资一路扶持,先后参与其C轮和IPO前的D轮融资。原本和医药圈不搭界的格力金控,则在其IPO之际认购9800万美元的等值股份,成为这家公司的基石投资者和第三大股东。2020年5月,开拓药业以20.15港元/股价格上市。
三年后,一切都变了。弘晖基金和元生创投在2021年基本售出了所持开拓药业股份,格力金控也从2021年开始减持。开拓药业财务负责人表示,格力金控第一次减持时,就已收回投资成本,此后又陆续减持。
开拓药业主要负责人承认,“高位进入的二级市场投资者确实对我们很失望,这不仅是KX-826失败的问题,包括前期的失败。”
2021年12月,开拓药业遭遇了第一个重大挫折,普克鲁胺用于治疗新冠病毒的III期临床试验中期分析结果显示“没有达到统计学显著性”,这让它的股价在半个月内跌去四分之三。股价大跌前,通过一级市场投资该公司的机构,已提前“撤退”。
2023年,开拓药业又两次掉进了III期临床试验的“坑”。先是3月普克鲁胺用于治疗前列腺癌的一项III期临床试验,宣告失败;到12月,KX-826治疗雄秃的III期临床,又失败了。
这一次,失望的不仅是投资者,还有公司员工。
四个月前还有员工满怀期待地向财经·大健康分享参与公司相关产品治疗雄秃相关试验的经历。四个月后,不少员工操心的事变成,自己的下一份工作在哪?
三次向投资者分说失败
很少有公司经历开拓药业这样剧烈的股价起伏,从高峰到低谷,跌去98%。
开拓药业股价“起飞”于2021年3月。2021年2月底,其还处于破发状态,为16.88元;4月涨了近四倍,冲到82元;9月,攀至最高点89元;12月,却在一个月内跌了78.17%。
一切都是因为站上了新冠疫情“风口”。2021年3月,是开拓药业宣布开展普克鲁胺治疗新冠的全球III期临床试验的时间;12月,则是其用于新冠治疗的III期临床试验中期分析结果公布的时间。
2020年7月,开拓药业上市不到两个月,突然宣布与美国一家生技公司启动普克鲁胺治疗新冠的临床试验合作。因为后者专营治疗雄激素及毛发疾病突破性药物及器械研发,最新研究“为雄激素受体拮抗剂作为早期药物干预COVID-19提供了科学依据”。
站在2024年回想,找一家专营皮肤科的机构一起用性激素相关药物治疗病毒感染,多少有些出人意表。但开拓药业说干就干了,2020年12月,在巴西开展的临床试验就读出了中期结果,“可以显著抑制感染COVID-19的男性患者的病情从轻度到重度转变。”
原本专注癌症治疗的开拓药业,就这样跟上了疫情期间最大的新药研发热点。2021年7月,复星医药还与其就治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议。
不少人只记得普克鲁胺用于新冠治疗的III期临床试验中期分析结果不佳,并未关注开拓药业2022年4月公开的关键数据结果——该药用于轻中症可显著持续降低病毒载量、改善症状,可降低住院/死亡率并显著降低伴有高风险因素受试者的住院/死亡率。
2022年12月,开拓药业仍对普克鲁胺用于新冠治疗怀抱希望。其通过配售募资5.091亿港元,计划将70%用于治疗COVID-19的临床开发及准备商业化。只是,直到终局,普克鲁胺都没能在中国上市用于新冠治疗,只在2021年获得了巴拉圭紧急使用授权,年报亦未录得销售收入。
仅看表面,开拓药业围绕新冠治疗的起伏,简直是个“蹭热点”的坏故事。不过,开拓药业主要负责人坚信,“新冠真的是跟雄激素有一定的关联性,这是通过靶点走到的科学的路”。
从上市前重点研发针对前列腺癌到药物,到上市后核心适应症转换为新冠,再到2023年转为皮肤科用药。开拓药业难免给人一种变来变去的感觉,也被外界打上一个问号。
对此,开拓药业表示,上述药物和适应症研究,都是基于雄激素受体拮抗相关路径展开,也是该公司之初就选定的技术路线。只是,公司主要负责人也承认,当初选择转向新冠,也有受外界影响的因素。
对于开拓药业的“老药新用”,一位券商医药投资相关人员倒不觉意外。相反,用同一个靶点尝试治疗各种不同的病,是部分生物药企创始人共有的“坚持”,“很多公司就是这样,一个分子做了十几年,死死活活,每次都在解释自己为什么不行”。
开拓药业也是。无论治前列腺癌、新冠还是脱发,这家公司都相信,AR拮抗剂能成。同样,它不得不第三次试图给投资者说出一个合理的失败原因。
走老路,开拓药业有几成胜算
开拓药业,还想接着试AR拮抗剂和相关衍生药物,既不放弃KX-826,另一款仍在重点推进的药物GT20029,也是类似技术路线。
除了已向CDE递交KX-826针对雄秃的更高剂量用药临床试验申请,GT20029也在2023年8月完成了针对雄秃适应症的II期临床试验病人入组,该药针对雄秃的II期临床试验结果将在一季度出来。
“脱发如果数据好,争取今年上III期。痤疮希望明年上III期,两个都希望明年开始III期临床,甚至结束。”开拓药业主要负责人告诉财经·大健康。
对于这样的坚持 ,前述券商投资相关人员表示佩服,“搞研发的人擅长坚持。”但,他并不看好,甚至怀疑这是因为开拓药业已经没有退路。毕竟,两款皮肤科用药之外,该公司只剩一款在研产品进入临床II期,且2022年7月以后就未公布进展。
“开拓账上没什么钱了。”前述券商投资相关人员点明要害。就算这家公司想继续推进另一款已进入二期临床的血管生成抑制剂用于癌肝治疗,现存的现金及现金等价物以及定期存款7.019亿元,未必能撑起相关癌症临床试验的庞大开支。
开拓药业已经接受了短期内无法继续癌症药物研发的事实。“要做一个癌症药物III期,可能要1.5个亿到2个亿,但脱发III期四、五千万就可以了,因为它只需要6个月观察期,痤疮更短,3个月。”公司主要负责人说。
开拓药业2023年上半年亏损2.121亿元,若照原这个速度花钱,公司还能撑上一年半。不过,考虑到人力是这家公司最主要的成本,本轮裁员砍掉临床医学、临床运营、临床统计等各方面人员后,其财务负责人向财经·大健康称,“公司现金和贷款情况可以支持今年、明年II期、III期临床。”
解决了钱银不凑手的问题,现在,开拓药业需要证明,自己真的能够做成一款新药。毕竟,三次III期临床试验受挫,倒在同一个地方,总有点原因吧?
目前,开拓药业还在对KX-826三期临床试验的失败进行分析。但,对临床试验质量监控不佳被视为原因之一。因为该试验病人入组时正值新冠大流行,对一些中心无法进行很好监控。比如,一些中心是首次使用毛发镜从事临床研究,相关培训和跟进未能很好开展可能影响了结果。
此外,开拓药业方也承认,由于KX-826用于雄秃治疗的II期临床试验结果非常理想,III期又选择了对药物更敏感的年轻患者群,对结果“确实有点过于乐观”。
开拓药业创始人童友之用增持表明了信心。2023年12月19日,他宣布通过公开市场以自有资金合计共773750港元(平均成交价格为每股1.5475港元)增持公司500000股,用以“表明童博士对公司发展前景,尤其是对公司主要产品管线 (包括KX-826及GT20029)用于外用治疗雄激素性脱发及痤疮的充分信心”。
这种信心部分源于美国Cassiopea Spa公司研发的同类药物,于2020年8月获美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市用于12岁以上的寻常性痤疮患者,它使用的剂量是1%。
开拓药业方将KX-826治疗雄秃失败的原因之一归于,采用0.5%的剂量过低,目前其正谋求重开的雄秃适应症临床,也已将剂量提升为1%。
“我个人认为KX-826成药把握性比较大。这个肯定性在于我们前期做的临床和临床前研究,且同类药已经获批。同时,这个药也是传统药物,制备成本较低,未来能够成药的话,药物定价和使用都有优势。”开拓药业主要负责人说。
至于另一款GT20029,虽是同一靶点,但是不同原理。这是一款蛋白降解剂,据开拓药业介绍,其用于临床外用的研发进展全球领先,且此前没有成药。这款药的潜在优势是,或可克服小分子药物的耐药缺陷,用于二线治疗或高端人群。
“公司注重未来市场价值。”上述开拓药业主要负责人说。
来源:财经大健康
作者:凌馨

【文献速递】瓣膜型号是否会影响免缝合主动脉瓣的血流动力学、左心室质量回归和人工瓣膜衰败?

关键词:瓣膜型号

【文献速递】瓣膜型号是否会影响免缝合主动脉瓣的血流动力学、左心室质量回归和人工瓣膜衰败?

J Thorac Cardiovasc Surg. 2023 Jan 23;S0022-5223(23)00085-5.

PMID: 36858846

DOI: 10.1016/j.jtcvs.2023.01.017

作者: Gabriel S Aldea , Christopher R Burke , Theodor Fischlein , David A Heimansohn , Axel Haverich , Rakesh M Suri , Niv Ad

【文献速递】瓣膜型号是否会影响免缝合主动脉瓣的血流动力学、左心室质量回归和人工瓣膜衰败?


1|目 的

评估不同瓣膜型号的Perceval主动脉免缝合瓣膜植入患者的中期临床结果、血流动力学、左心室(LV)质量回归和结构性瓣膜衰败(SVD)。


2|方 法

数据来自一项多中心欧洲试验和一项美国商业器械豁免试验。超声心动图数据由超声心动图核心实验室分析。使用混合效应回归模型评估血流动力学结果、手术时间和瓣膜型号。人工瓣膜衰败的定义为瓣膜学术研究联盟(VARC)对瓣膜衰败定义-3。


3|结 果

970例患者植入了Perceval免缝合瓣膜。患者年龄中位数为77.8岁,57.2%为女性,胸外科学会评分预测的死亡率中位数为3.3%(范围为2.1%至6.2%),33.4%的患者为合并其他心脏手术进。中位临床随访为45. 7个月。中小型号瓣膜更常见且女性比男性高(16.9%对1.9%,中小型号为55.1%对19.5%;P<.001) 。植入后平均主动脉瓣压差显著降低并且在整个随访期间在所有瓣膜型号上保持稳定。所有患者均无严重的假体错配(EOA>0.8)。无论瓣膜型号如何,均记录了显著的左心室质量回归,5年时稳定在-9.1%。5年时免于SVD和再干预的比率分别为95.2%和96.3%,且与植入瓣膜型号无关(P=0.22)。VARC-3 ,生物瓣膜3级衰败率较低。


4|结 论

Perceval瓣膜显示出低且稳定的平均跨瓣压差,显著的左心室质量回归,所有瓣膜型号的SVD和再干预率均较低。



表一:患者基线资料

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表二:患者手术信息

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表三:瓣膜植入信息

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表四:早期和晚期临床结果

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图一:瓣膜免于衰败及按型号分类免于衰败

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图二:跨瓣压差和平均跨瓣压差变化

【文献速递】瓣膜型号是否会影响免缝合主动脉瓣的血流动力学、左心室质量回归和人工瓣膜衰败?


图三:左心室质量回归变化

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【文献速递】植入Perceval免缝合瓣膜患者的1年随访结果:日本上市后监测研究

关键词:长期随访

【文献速递】植入Perceval免缝合瓣膜患者的1年随访结果:日本上市后监测研究

【文献速递】植入Perceval免缝合瓣膜患者的1年随访结果:日本上市后监测研究

发表期刊Original Article

文章来源

https://link.springer.com/article/10.1007/s00380-023-02240-1#Fig1

2023.2.11


1|引言

近日,Springerlink上发布了一篇题为,“1-year outcomes of patients implanted with the Perceval sutureless valve: the Japanese post-marketing surveillance study”的研究成果,是来自日本东京女子医院Niinami教授作为主要研究者的Perceval在日本人群中1年临床研究报告,旨在评估Perceval免缝合瓣膜在日本患者中的有效性和安全性。


2|介 绍

对2019年3月至12月期间在日本19个地点接受Perceval SAVR的204例患者进行了前瞻性观察研究。


3|研究终点

主要终点是 30 天死亡率和术后并发症,次要终点是1年随访期间的全因死亡率。


4|结果

该研究对比了纽约心脏协会心功能(NYHA)分级、压力梯度、有效瓣口面积(EOA)、有效瓣口面积指数(EOAi)和主动脉瓣反流严重程度的变化。平均年龄77.7岁,女性62.7%。手术成功率为99.0%。中位主动脉阻断时间和体外循环时间分别为68.0和108分钟。95例(46.6%)和76例(37.3%)患者植入了S型和M型免缝合生物瓣膜。30天和晚期死亡率分别为0.5%和4.4%,而新的永久性起搏器植入率为4.4%。出院时平均压力梯度为13.0 mmHg, 1年后达到11.0 mmHg; EOA是1.5cm2 出院到术后随访一年仍然保持稳定。出院时或1年时无中度或重度瓣周漏。出院时,55.1%的患者NYHA分级改善≥1级,一年时,69.4%的患者NYHA分级改善≥1级。



5|讨论

尽管在泰国、台湾和韩国等其他国家/地区,关于 Perceval 瓣膜植入在亚洲人群中的报道很少,而且没有日本的数据。与西方国家的患者相比,日本老年患者往往体型较小,主动脉瓣环直径较小。事实上,本研究中的平均 BSA 为 1.52 ± 0.20 m2,小于任何其他研究。84% 的植入瓣膜为 S 或 M 尺寸,因此,解决了直径 < 23 毫米的瓣环。


6|结论

日本患者使用 Perceval 瓣进行 SAVR 的1年结果良好,即使在解剖结构较小的患者中也是如此。可作为传统瓣膜的替代方案。

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【文献速递】植入Perceval免缝合瓣膜患者的1年随访结果:日本上市后监测研究
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【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果


关键词:血流动力学

【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果


【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果

期刊

Frontiers in Cardiovascular Medicine

文章作者

Elena Aikawa

文章来源

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.844876/full

2022.2.18

研究背景:免缝合主动脉瓣是主动脉瓣置换术(AVR)的有效选择,在1年内的主要心、脑血管事件中免缝合主动脉瓣膜并不劣于标准支架主动脉瓣。我们报告了核心实验室经专用超声心动图评估的免缝合人工瓣膜与标准主动脉瓣置换术后1年血流动力学。


研究方法

比较Perceval免缝合植入物与标准主动脉瓣置换术(PERSIST-AVR)是一项前瞻性、随机、适应性、开放性研究。作为单独或联合手术,接受主动脉瓣置换术的患者随机接受免缝合[无缝合主动脉瓣置换(Su-AVR)](n=407)或支架缝合[外科主动脉瓣置换手术(SAVR)](n=412)生物瓣膜。1年后收集超声心动图检查。此外,研究人群的一个亚组(Su-AVR n=71,SAVR=82)接受了由核心实验室(美国华盛顿特区MedStar健康研究所)独立评估的完整超声心动图检查,以评估血流动力学表现。


研究结果

支架瓣膜和免缝合瓣膜的血流动力学数据在随访期间稳定且可比(TABLE 1 ,2,3),结果显示一年随访期间平均和峰值压力梯度稳定降低(平均值:12.1±6.2 vs.11.5±4.6 mmHg;峰值:21.3±11.4 vs.22.0±8.9 mmHg)(TABLE 4)。通过核心实验室评估的超声心动图证实了该亚组1年后的这些结果,Su AVR的平均值和峰值梯度分别为12.8±5.7和21.5±9.1 mmHg,SAVR的平均和峰值梯度为13.4±7.7和23.0±13.0 mmHg。Su-AVR和SAVR的瓣膜有效瓣口面积在1年内分别为1.3±0.4和1.4±0.4 c。在所有瓣膜在尺寸上都观察到这些改善。在1年评估时,Su-AVR组91.3%(n=42)和SAVR组82.3%(n=51)的患者无瓣周漏(PVL)。Su-AVR组轻度PVL发生率为4.3%(n=2),SAVR组为12.9%(n=8)(TABLE 5)。在两组核心实验室评估的超声中观察到中心漏发生的类似趋势。

【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果
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【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果
【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果
【文献解读】主动脉瓣置换后免缝合生物瓣膜与传统生物瓣膜的血流动力学性能: PERSIST-AVR研究的1年核心实验室结果



研究结论

在对PERSIST-AVR患者亚组进行1年随访时,研究显示免缝合瓣膜组和支架瓣膜组的血流动力学表现相当,这一点得到了独立核心实验室超声检查的证实。与缝合瓣膜相比,免缝合瓣膜在瓣环处提供了最佳的密封,PVL和中心反流率相当。因此,在现代治疗主动脉瓣疾病的可方案中,免缝合瓣膜是一种可靠和必要的技术。


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全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法


关键词:与TAVI对比


全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法

Totally endoscopic aortic valve replacement, TAVI and the art of war

文章作者:

Antonios Pitsis a,*, Husam H. Balkhyand Patrick Perierc

发表期刊:

European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2022


文章来源:

https://doi.org/10.1093/ejcts/ezac520

2022.11.04

不战而屈人之兵,善之善者也。——孙子兵法

全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法

尽管在早些时期,心脏外科是技术最先进的外科专业之一,但保守和缺乏引领一直是制约心脏外科的核心问题。与其他外科专业(如普外科、泌尿外科和妇科)热衷于向微创手术(包括腹腔镜和机器人手术)的发展相反,心脏外科医生坚决拒绝参与寻找治疗心脏病的微创方法。


即便令人失望,但心脏外科医生在接受创新和采用新技术方面已经出了名的缓慢,因此逐渐脱离了专注于经导管技术的领域。除非业内的广泛认可外,介入性心脏病学已成为患者的首选。在十年的时间里,经导管主动脉瓣植入术(TAVI)成为最具颠覆性技术的心脏介入手术,迅速改变了主动脉瓣疾病的治疗格局。

全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法


21世纪的患者倾向放弃胸骨切开术进行常规冠状动脉或结构性干预,并倾向于选择替代方案,即使他们意识到基于胸骨切开术的治疗的中长期效果明显更好。


患者的偏好和满意度决定了这场战争的新“战场”。如果手术的中期和长期结果更好,对于是否同意接受基于胸骨切除术的主动脉瓣置换术(SAVR)的患者,可以考虑采用微创手术作为TAVI的替代方法。


我们已经知道,与SAVR相比,TAVI在40个月后的全因死亡率更高,因此不应适合预期寿命较长的患者。如果我们认为,通过使用新技术和业内协作,通过2厘米手指宽度大小的切口(完全内窥镜主动脉瓣置换—TEAVR)植入瓣膜,可以产生相同甚至更好的结果,那么情况将进一步改变。

全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法


今天,我们的心脏手术室中安装了一套顶级技术设备,可在TEAVR手术中广泛使用,包括3D及4K内窥镜和显示器、机器人语音控制内窥镜摄像机固定臂、机器人手术平台、自动缝合装置、自动缝合固定装置,快速部署及免缝合瓣膜以及支持微创植入传统生物瓣膜和机械瓣膜。


争论这些技术的学习曲线缓慢是愚蠢的。然而,值得庆幸的是,它们已经在全球主要中心广泛使用和复制。除了Yilmaz 和他在耶拿的团队在本期EJCTS中介绍了他们在200多个案例中的经验外,全球还有更多的团队有超过几百个案例,如Vola和他在里昂的团队、伊藤和他在东京的团队、Pitsis和他在塞萨洛尼基团队。


此外,我们很荣幸有一个来自大西洋彼岸的(Balkhy和他在芝加哥团的队)有重要意义的机器人TEAVR经验。在最近的2022年EACTS年会(米兰)上,有一个现场TEAVR手术(由Pitsis等人演示)和一个现场机器人TEAVR手术(由Balkhy等人演示)。这两种手术都是标准化的,并且已经证明是可重复的,因为全球许多团队都在其部门中重复了特定的方法。

全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法


尽管我们对主动脉置换的“战争”中,在80岁以上的年龄组和高危患者中似乎已经失败,但外科手术仍有一个战场,那就是年轻患者、二叶瓣畸形和心内膜炎患者。这些患者将受益于更好的中长期生存、更少的起搏器植入、对生物或机械瓣膜以及进行联合手术的耐受力。我们不应忘记,欧洲心胸外科协会指南建议60岁以下患者使用机械瓣膜,60–65岁患者使用机械或生物瓣膜。TEAVR被认为是机械AVR的微创方法。

我们需要数据来支持我们的TEAVR方法,无论是否使用机器人,都具有与胸骨切开术SAVR相同的中长期效果,但患者满意度显著提高,我们需要推广这些方法并与建立行业长期合作伙伴关系。我们必须选择我们的战场,这是患者的观念。

全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法

“不战而屈人之兵”


如果孙武将军今天还健在,他会建议我们“不战而屈人之兵”通过:

 外交(与心脏介入治疗专家联合,积极参与心脏团队);

 严格筛选患者

 参并发展业内长期合作伙伴关系;

 开发导师平台,以缓解学习曲线;

 标准化操作,无论是机器人还是非机器人手术;将机器人或非机器人TEAVR方法标准化,以便外科医生可以轻松“复制/粘贴”;

 在选定的患者群体中推广;

 开发大型注册研究,以提供确凿证据和基准研究;

 积极参与对TEAVR特别感兴趣的社团和协会,如内窥镜心脏外科医生俱乐部(ecsclub.org)和国际微创心胸外科学会(ismics.org)

正如2500年前的孙子所言:“凡先处战地而待敌者佚”——我们不应该错过这个机会!

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全内窥镜主动脉瓣置换术、TAVI与孙子兵法

【文献速递】TAVR 时代免缝合主动脉瓣置换术的非劣效性

关键词:与TAVI对比

【文献速递】TAVR 时代免缝合主动脉瓣置换术的非劣效性


背景:经导管治疗方法的快速发展使得经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 成为传统外科主动脉瓣置换术 (SAVR) 的可行替代方案。近期,TAVR的适应证已扩大至中、低危患者,但仍有一部分不符合条件的患者。我们试图评估和比较我们在不适合经股动脉入路的患者“灰色区域”中使用免缝合SAVR和经心尖TAVR的经验。


方  法

2018年4月至2021年6月期间,连续248名患者在我们机构接受了免缝合 SAVR (SU-SAVR) 或 TA-TAVR。我们进行了配对分析,并根据 EuroSCORE II 评分确定了56对患者。所有经导管手术组均使用 SAPIEN XT/3™ 假体,而所有外科手术组均使用 Perceval™ 免缝合主动脉瓣。


结  果

所有患者的EuroSCORE-II评分的中位数为3.1% (IQR 1.9-5.3),正如评分所反映的情况,患者均存在多种合并症。外科手术组的34名患者 (60.7%) 同时接受了心肌血运重建。随访期间主要不良事件、起搏器植入或术后死亡率无显着差异。两种干预措施都证明了技术上的成功,随访时平均术后跨瓣压差相似,并且没有发生瓣周漏病例。


结  论

对于不适合经股动脉入路和/或需要同时进行冠状动脉血运重建的主动脉瓣疾病患者,免缝合主动脉瓣置换术是一种可行的治疗选择。凭借其出色的血流动力学性能、与TA-TAVR相似的生存率以及高成本效益且不影响术后结果和住院时间,SU-AVR可能被考虑用于TAVR和SAVR之间“灰色区域”的患者。


【文献速递】TAVR 时代免缝合主动脉瓣置换术的非劣效性

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【文献解读】免缝合主动脉瓣膜置换术应用于单纯主动脉瓣返流的患者:扩大适应症

关键词:适应症

【文献解读】免缝合主动脉瓣膜置换术应用于单纯主动脉瓣返流的患者:扩大适应症


【文献解读】免缝合主动脉瓣膜置换术应用于单纯主动脉瓣返流的患者:扩大适应症


背  景

单纯主动脉返流的患者一般不适用于经导管瓣膜植入,因此需要探寻一种微创外科解决方案。我们在本文中回顾了在有症状的单纯主动脉瓣返流患者中应用免缝合瓣膜置换技(SU-AVR)的经验。该技术在单纯主动脉瓣返流的应用迄今为止在欧洲地区仍然属于禁忌症。


方  法

在2018年4月至2021年6月期间,连续80例患者在我们医院施行了免缝合主动脉瓣膜置换术(SU-AVR),我们分析了其中12例应用Perceval(Corcym恪心医疗)患者的临床结果和术后并发症,这些患者均有单纯或严重的主动脉瓣返流症状。


结  果

患者的平均年龄为67±9.1岁。所有的患者均表现为有症状的单纯主动脉瓣返流,EuroSCORE II平均评分为3.6±2.6%,反映了患者存在多种合并症。6例患者(50%)施行了联合冠脉搭桥手术。平均手术时间及主动脉阻断时间分别为127.25±45.9分钟和40.33±17.3分钟。所有单纯主动脉瓣置换均采用J型胸骨切口入路或右前侧肋间切口入路。没有发生人工瓣膜移位,没有发生瓣周漏,术后平均跨瓣压差为5.7±1.5mmHg。


总  结

我们医院的经验证实免缝合主动脉瓣置换技术(SU-AVR)在单纯主动脉瓣返流的患者中使用是切实可行的。免缝合瓣膜不仅已证实了技术成功及卓越的血流动力学性能,还能通过微创术式减少手术创伤,通过缩短住院时间及降低并发症发生率从而节省综合医疗成本。



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【文献解读】免缝合主动脉瓣膜置换术应用于单纯主动脉瓣返流的患者:扩大适应症

2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%

1月4日,Intellia宣布将进行“组织精简”,计划将资源重点集中在优先药物项目上,而伴随调整的是约15%的裁员 。这一消息的宣布,Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一。

2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%
Intellia是首批将基因编辑技术转化为药物的公司之一,三个多月前该公司一款先进的候选药物NTLA-2001获得FDA的批准,进行后期临床试验阶段。NTLA-2001是首款进入临床试验的全身性给药CRISPR基因编辑疗法,用于治疗转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性伴心肌病。

NTLA-2001

NTLA-2001是一种开创性、基于体内CRISPR/Cas9的基因组编辑治疗方法,目前正在作为转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性的单次给药疗法进行研究。

这种基于CRISPR的疗法是Intellia与再生元公司合作开发,NTLA-2001的设计是通过CRISPR/Cas9 基因编辑技术将ATTRv和ATTRwt基因全部敲除,通过LNP递送技术将gRNA和Cas9 mRNA递送到病人的肝脏,相比之前的疗法需要终身服药,此疗法有望一次“治愈”病人。

NTLA-2001 在 临床1期试验最新中期研究结果。更新的结果包括超过60例受试者的数据,分析显示NTLA-2001单次给药后血清转甲状腺素(TTR)蛋白水平一致、显著和持续降低。预计这些持续的低TTR水平将减少进一步的淀粉样蛋白蓄积,并可能促进淀粉样蛋白消退,从而逆转疾病表现。NTLA-20013期试验已开始招募患者。

截至 2023 年,财务状况强劲,Intellia在2023年底拥有现金和现金等价物约10 亿美元,现金跑道可延长至2026年年中。

然而,Intellia还是遇到了挫折,包括中断与Novartis在镰状细胞病(SCD)项目的合作以及在去年11月进行战略转变放弃了NTLA-2003 用于 AATD 相关肝病项目。
在此次“组织精简”后,Intellia将集中精力推进其两个优先药物项目,即NTLA-2001和NTLA-2002。NTLA-2001的关键性3期试验已经启动,预计首例患者将于2024年第一季度给药。该公司还计划今年启动第二项3期试验,评估NTLA-2001在ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的疗效。

CRISPR公司人员走上“减速带”
这一消息的宣布,Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一,加入了去年同样缩小规模的其他基因编辑生物技术公司的行列。包括Beam Therapeutics,Editas Medicine和CRISPR Therapeutics等。

无独有偶,Intellia的这些竞争对手的人员也纷纷“走上减速带”。

CRISPR Therapeutics也是股价市场表现最好的基因编辑公司,但目前仍在降本。在2023年12月获得了美国首个基于CRISPR的药物批准,用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β地中海贫血(TDT)的Casgevy有条件上市,成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。尽管如此,该公司近期仍裁员约10%并调整管线,首席医疗官也宣告离职。
2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%
另一家早期的CRISPR公司Editas Medicine在经历了一系列挫折和高管离职后,于一年前裁员。
当裁员频繁发生在看似获得不小突破的CGT领域,不得不让人担忧此赛道前景。CRISPR公司们的主动收缩是一个值得关注的信号。

CRISPR在研公司进展

据Allied Market Research以及Global Market Research机构统计,2021年至2022年,全球基因编辑行业市场规模由48.11亿美元增长至54.12亿美元,2022年同比增速为12.49%。行业增速较快,市场规模仍有较大的增长空间。

据Statista统计,2023年至2030年,全球基因编辑行业市场规模将以22.3%的复合增速进行增长,2023年市场规模约为66.19亿美元,到2030年,预计达到360.61亿美元。

2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%


同时,全球还有多款CRISPR基因编辑疗法正处于活跃研发状态。国内进展较快的企业有博雅辑因、瑞风生物、本导基因等公司,部分候选产品已迈入临床研究阶段。领先企业的核心管线的最新动态如下:

2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%

资料来源:医麦客,统计截至2023年11月

博雅辑因研究在稳步推进,目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01和针对癌症的异体CAR-T ET-02。
2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%
博雅辑因产品管线

2023年12月7日,瑞风生物公布地贫基因编辑药物RM-001临床一期进展,计划在2024年开展临床二期试验,该疗法的成功应用为β-地贫患者提供了新的治疗选择。
2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%
瑞风生物CRISPR管线
就在前天,1月3日国家药品监督管理局官网显示本导基因的BD211注射液临床试验申请已获得默示许可,标志本导在基因编辑与基因补偿两大基因治疗路线上均有管线进入注册临床试验阶段。
2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%
展望未来10年
2023年1月,CRISPR技术先驱,诺贝尔化学奖得主Jennifer A. Doudna教授团队在《科学》杂志上发表综述文章,在总结过去10年进展的同时,展望了未来10年CRISPR技术需要克服的挑战及未来发展方向。

2024年首批裁员!这家公司宣布将裁员约15%

图源:science

未来10年,随着CRISPR技术的不断发展,更多临床试验将为设计新一代细胞和基因疗法体提供数据,在确立治疗疾病的安全性和效力前提下,为患者带来一次性长久的治愈希望。 通过CRISPR改造产生的产品,将不断开拓新的适用领域,不管是用于人类移植的猪器官、耐旱高产的农作物、还是利用CRISPR编辑改善人类健康的微生物组,都将变得更为常见。基因编辑领域将可能在机器学习、活细胞成像、更快速的DNA测序等多样化技术的推动下,在企业间合作中,探索更广阔的蓝海。

来源:药研网