一例CDK4/6i经治的病例分享

治疗概览

患者女性，52岁

发现左侧乳腺肿块半年余

     患者因无意间自己扪及左乳外上象限肿块至我院就诊，体检提示：左乳外上象限可触及4×3cm肿物，质硬，界欠清，左侧腋窝可触及肿大淋巴结，约3×2cm，质硬，右乳、右侧腋窝及双侧锁骨上未触及明显肿物。2019年5月B超提示：左乳低回声结节 4.2 × 2.8cm（MT？)，左腋窝肿大淋巴结，大小约3.3 × 2.0cm。（BI-RADS IVc类）。乳腺钼靶：左乳占位性病变，考虑MT，（BI-RADS V类）。肺部CT、腹部彩超、骨ECT 、头颅CT：未见明显异常。CEA、CA125 、CA153等肿瘤标志物均正常。2019年6月行左乳肿物空芯针穿刺活检：左乳浸润性导管癌，ER(85%)、PR(65%)、HER2(1+)、Ki67(40%)。左侧腋窝淋巴结穿刺活检：镜下见转移性癌, 符合乳腺来源。2019.07.15-2019.11开始行EC*4-T*2方案新辅助化疗，具体为：表柔比星90mg/m²+ 环磷酰胺600mg/m²，q21d ，多西他赛 100mg/m²， q21d。最佳疗效PR。2019.11出现不明原因腰背部疼痛，2019.11全身骨骼显像：第2-3腰椎放射性异常浓聚，考虑肿瘤骨转移（见图1-1和1-2）。

图1-1 2019年05 ECT（基线）

图1-2 2019年11 ECT（新辅助后）

      腰椎MR提示：L2-L3椎体多发低密度影，考虑转移瘤。L4-5椎体膨隆（见图2-1和2-2）。

         图2-1 2019年腰椎MR    图2-2 2019年腰椎MR

      胸部CT和头颅MR未见异常，CEA、CA125 、CA153等肿瘤标志物均正常。2019.11行腰椎行骨穿刺活检：可见少量异型细胞巢，考虑骨转移。2019.11予依西美坦 25mg qd +双磷酸盐 q4w，疗效评估：骨痛症状消失，骨病灶影像学呈成骨性改变，乳腺及腋窝淋巴结缩小，最佳疗效PR。患者有强烈手术意愿，2020.05.13行“姑息性左乳全切+腋窝淋巴结清扫术”，术后病理：（左侧乳腺+腋窝淋巴结）标本， 最大浸润灶1.8×1.1×0.7cm，II级，治疗反应呈MP3级，“腋窝淋巴结”2/17枚（15枚无转移癌且3枚伴有治疗后反应），免疫组化：ER（80%强）、PR（0）、CerbB2 (0)、Ki67 (25%)。2020.06继续依西美坦 25mg qd +双磷酸盐 q4w。2021.04胸部CT：双肺多发结节，考虑转移（见图3-1和3-2）。

   图3-1 2021.04胸部CT         图3-2 2021.04胸部CT

     2021.04行肺结节穿刺活检：穿刺活检组织见转移癌，符合乳腺来源。ER(70%)，PR(10%)，Her2(0)，Ki67(20%)。2021.04开始行阿贝西利+氟维司群治疗，疗效评估：肺结节较前缩小（见图4）。

图4-1 2021.07.03

 图4-2 2021.11.20   

图4-3 2022.02.06

2022.06疗效评估：双肺多发结节，部分较前明显增大，PD。2022.06开始氟维司群+西达本胺治疗，不良反应有2级腹泻，予洛哌汀胺等对症处理后好转。疗效评估PR（见图5）。

    图5-1 2022.06                              图5-2 2022.09

腰盘间盘突出病史十余年

否认恶性肿瘤家族史

左乳腺癌(cT2N1M0,IIB期)，肺、骨转移（rTxNxM1，IV期），Luminal B型， HER2阴性

      本例患者是一位中老年女性，初诊为左乳腺癌(cT2N1M0,IIB期)、LuminalB亚型乳腺癌患者，在进行新辅助化疗过程中发生疾病进展，出现骨转移，提示原发化疗耐药，在一线依西美坦内分泌和骨改良药物治疗后取得长期PR，最终给予原发灶手术，并继续给予内分泌治疗，控制时长长达1年5个月，二线内分泌选CDK4/6i+氟维司群，三线选择西达本胺+氟维司群，病程中疾病控制良好，患者生活质量高。

      关于寡转移的定义存在争议，目前更多学者倾向于将寡转移定义为：不论转移部位累计的器官数，只要转移数量为1-5即可定义为寡转移，但也有学者将这个转移数量限定≤3个，甚至要求转移部位需要局限在一个器官内。寡转移可以是初诊时就存在的，即初治IV期乳腺癌寡转移，或是在根治术和辅助治疗后出现复发转移的寡转移，又或者是IV期乳腺癌伴有多发转移灶经过全身治疗后大部分病灶消失仅存在一个或少数病灶的寡转移^[1]。除此之外，在临床上还会出现寡进展，即在全身治疗疗效评估时发现一个或少数病灶出现疾病进展，但其他转移病灶出现缩小或稳定的状态。与TNBC亚型相比，HR阳性HER2阴性或HER2阳性的分子亚型更容易出现寡转移。与广泛转移相比，寡转移患者的预后更好，有研究显示寡转移和广泛转移的5年生存率分别是59.6%和11.6%，OS的HR是2.30。本例患者在新辅助化疗期间出现了疾病进展，在排除基线评估假阴性情况下，表现为L2-3骨转移，属于寡进展范畴。因此，寡转移是否有机会接受局部治疗，如果是，那么选择哪些人群何时接受局部治疗，一直是临床专家讨论的热点。

       对于IV期乳腺癌原发灶进行手术的回顾性研究结果均提示局部治疗可降低患者死亡风险，使患者获益，但回顾性研究存在选择性偏倚。而前瞻性研究如MF07-01研究、TBCRC013研究、TATA研究、ABCSG-28 POSYTIVE研究以及ECOG2108研究均为阴性结果，甚至在生活质量评估方面局部治疗也没有优势^[2-4]。这些研究对于寡转移局部治疗证据的帮助非常有限，首先，这些研究入组寡转移的样本量有限，TATA研究入组寡转移（转移数目≤3）仅占25%，ECOG2108研究更低为16.3%，而MF07-01研究和ABCSG-28 POSYTIVE研究寡转移占比不详。其次，这些研究在随机前是否需要全身治疗并不统一。

      最后，这些研究均是数年前进行，其全身治疗方案并不能代表目前的临床实践标准。虽然缺乏证据，但在2023年st gallen大会中关于寡转移局部治疗的投票结果提示越来越多的临床医生对于高度选择的患者倾向手术或放疗等局部治疗。本例患者在内分泌治疗长期有效的情况下接受了原发灶的根治性手术，并继续给予内分泌治疗，控制时长长达1年余，取得了不错的治疗效果，也提示对于HR阳性/HER2阴性、对全身治疗反应良好仅骨转移的这部分患者，局部治疗或可成为一种选择。

      另外，该病例需要进一步讨论的问题是当CDK4/6抑制剂进展后应该如何选择后续的治疗方案。目前随着CDK4/6抑制剂广泛进入临床实践，并纳入中国医保，越来越多的晚期患者在一线/二线使用了CDK4/6抑制剂，甚至根据MonarchE研究^[5]和NATALEE研究^[6]，未来在早期高危患者中使用的CDK4/6抑制剂的比率也将越来越多。但目前2023年版CSCO指南中对于这个问题的I级推荐仍是空白。

      在临床实践中，后CDK4/6i大致可以归类为三种治疗方案选择。第一是CDK4/6抑制剂跨线治疗。TRINITI研究探索了既往palbociclib进展后再次使用ribociclib联合依西美坦和依维莫司的临床研究结果显示，24周的CBR为41.1%（95%CI 31.1-51.6%），总体人群的中位PFS达5.7个月^[6]。Seth A Wander等一项CDK4/6抑制剂进展后使用abemaciclib的多中心、回顾性队列研究结果提示在CDK4/6抑制剂治疗进展后继续接受阿贝西利，中位PFS5.3个月，中位总OS为17.2个月，与MONARCH-1研究的结果相似^[7]。2022年ASCO会议上公布的MAINTAIN研究提示在 CDK4/6 抑制剂治疗进展后选用 Ribociclib+内分泌治疗的 PFS（5.2 个月）相比安慰剂+内分泌治疗（2.76 个月）显著改善，虽然PFS有延长，但确实不尽如人意。第二是更换为其他靶向治疗联合内分泌。SOLAR-1 研究显示在具有 PI3K 突变的患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisib+氟维司群治疗组中位 PFS 显著改善（5.7 个月vs. 11.0 个月），但SOLAR-1中入组的 CDK4/6 抑制剂经治患者仅有 6%^[8]。BYLieve研究则是全部纳入CDK4/6抑制剂进展后的患者，alpelisib联合氟维司群组6个月OS率为50.4%，中位PFS达到8.0个月，显著优于氟维司群单药治疗的3.5个月^[9]，但该研究仅为II期研究，且主要研究终点并非PFS或OS。EMERALD研究结果在2022年SABCS报道CDK4/6i经治的ER+/HER2-转移性乳腺癌中，与标准内分泌治疗相比，Elacestrant显著延长了患者无进展生存期 (PFS)，且安全性可控。但不论是alpelisib还是Elacestrant目前在中国均不可及。西达本胺是HDAC抑制剂，真实世界研究显示西达本胺治疗经 CDK4/6 抑制剂治疗后进展的患者 PFS 仍可达到 5.1 个月^[10]，表明 HDAC 抑制剂在 CDK4/6 抑制剂后的治疗仍然可以发挥其作用，加上西达本胺在中国较好的可及性，或成为CDK4/6 抑制剂失败后更优选择。第三是新型ADC药物。TROPiCS-02研究入组患者既往均接受过CDK4/6i治疗，戈沙妥珠单抗组具有更高PFS（5.5m vs 4.0m），ESMO会议公布了第二次中期OS分期显示两组中位OS均在显著差异（14.4 vs 11.2m，p=0.020）^[11]。DESTINY-Breast04研究显示与化疗相比，DS8201a显著改善了HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的PFS（5.4个月vs. 10.1个月）^[12]。但以上两个研究均入组既往在转移阶段接收过化疗的患者，且DESTINY-Breast04要求HER-2为低表达，不符合该例患者的情况。目前仍在进行的DESTINY-Breast06研究则入组既往未使用过化疗的患者，并且入组部分HER2表达为extra low的患者，期待该研究结果数据为患者带来更多治疗选择。

参考文献

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